何浩強，高嘉良，陳光，劉超，王階

(1.中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院心血管科，北京 100053；2.北京中醫(yī)藥大學(xué))

·綜述·

腸道菌群與冠心病相關(guān)危險因素的研究進展

何浩強1,2，高嘉良1，陳光1,2，劉超1,2，王階1

(1.中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院心血管科，北京 100053；2.北京中醫(yī)藥大學(xué))

腸道菌群不僅與炎癥性消化道疾病、腫瘤、代謝性疾病等疾病相關(guān)，也與冠心病的發(fā)生、發(fā)展存在一定聯(lián)系。腸道菌群主要通過短鏈脂肪酸(SCFA)、膽汁酸參與的多種代謝途徑，內(nèi)毒素分泌與循環(huán)以及多巴胺、腸上皮禁食誘導(dǎo)脂肪細胞因子(Fiaf)、磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)等多種細胞因子與生物活性酶影響高血壓、肥胖、糖尿病、血脂異常等冠心病危險因素。通過糞便移植、益生菌、抗生素或飲食等方法調(diào)整菌群結(jié)構(gòu)與功能可為冠心病的預(yù)防提供思路。

冠心病；有益菌種；危險因素；綜述

人體腸道菌群是指腸道表面存在的大量細菌，其數(shù)量高達1014個，其中厚壁菌、擬桿菌、放線菌和變形桿菌為主要類型，約占細菌總數(shù)的99%[1]。腸道菌群與人體代謝和免疫功能有關(guān)，也與消化系統(tǒng)疾病、感染性疾病和代謝性疾病等多種疾病相關(guān)[2-3]。近幾年研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群與冠心病發(fā)生也存在一定聯(lián)系。研究[4]顯示冠心病患者腸道菌群的結(jié)構(gòu)與健康人群存在差異，患者腸道致病菌數(shù)量高于健康人群，益生菌數(shù)量低于健康人群。在新一代測序技術(shù)與生物信息學(xué)技術(shù)的幫助下，腸道菌群對冠心病可能作用途徑被進一步闡明。研究[5-8]顯示腸道菌群失調(diào)與高血壓、肥胖、糖尿病、血脂異常等冠心病危險因素相互關(guān)聯(lián)。動脈粥樣硬化的發(fā)生可能與腸道菌群參與調(diào)解膽汁酸、短鏈脂肪酸代謝，氧化應(yīng)激，炎性反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)等機制有關(guān)[9-12]。本文旨在通過闡述腸道菌群與冠心病相關(guān)危險因素的關(guān)系，為冠心病的預(yù)防提供思路。

1 腸道菌群結(jié)構(gòu)與功能

在人體腸道中，至少存在1000種不同類型的細菌，其總量達1014個，是人體細胞總數(shù)的10倍，其編碼基因數(shù)是人類基因組編碼基因數(shù)的100倍[1]。腸道菌群的組成，按類別不同，可分為厚壁菌門、擬桿菌門、放線菌門、變形菌門、梭桿菌門等，其中厚壁菌門、擬桿菌門、放線菌門、變形菌門是主要細菌種類，大約占總數(shù)的99%；按生理功能不同，可分為共生菌，如雙歧桿菌、乳酸菌等，條件致病菌，如腸球菌、腸桿菌等，病原菌，如沙門氏菌等[13]。在腸道不同部位，菌群的分布差異較大。近端小腸主要以需氧菌為主，細菌濃度較低，至遠端回腸厭氧菌比例逐漸增加，直至超過需氧菌。從回盲瓣至結(jié)腸，主要以厭氧菌為主，且細菌濃度顯著升高[14]。

腸道菌群與人體組成復(fù)雜的共生生態(tài)系統(tǒng)，并參與人體生命活動，豐富人體生理功能。正常情況下，腸道菌群的功能有①參與人體能量代謝，包括短鏈脂肪酸、膽汁酸代謝等；②促進營養(yǎng)吸收，將人類無法吸收的多糖分解為可吸收的單糖、短鏈脂肪酸等；③調(diào)節(jié)宿主免疫反應(yīng)；④保護腸上皮細胞屏障功能等多種作用[15]。當(dāng)菌群失調(diào)時，則可能引起炎癥性消化道疾病、腫瘤、代謝性疾病以及心腦血管疾病等多種疾病[15-16]。

2 腸道菌群與冠心病危險因素

冠心病常見危險因素包括高血壓、吸煙、糖尿病、肥胖、血脂異常等，多種因素共同影響冠心病的發(fā)展。控制危險因素可有效降低冠心病發(fā)生，延緩其進展。研究[16]顯示，腸道菌群與高血壓、肥胖、糖尿病、血脂異常等多種冠心病危險因素的發(fā)生有關(guān)。通過調(diào)整腸道菌群結(jié)構(gòu)與功能，可延緩多種危險因素的發(fā)展，從而起到一定的冠心病防治作用。

2.1 腸道菌群影響高血壓 高血壓是冠心病發(fā)病的關(guān)鍵危險因素。其發(fā)病機制復(fù)雜，其中交感神經(jīng)系統(tǒng)活性亢進、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活、水鈉潴留等原因?qū)е峦庵茏枇υ黾邮悄壳拜^為公認(rèn)的機制。也有學(xué)者提出高血壓發(fā)生與腸道菌群失調(diào)有關(guān)。腸道厚壁菌和擬桿菌比值增高和產(chǎn)短鏈脂肪酸的細菌數(shù)量減少與高血壓存在一定相關(guān)性。有研究[5]分析自發(fā)性高血壓與血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)高血壓模型大鼠以及少量高血壓患者的糞便樣本，結(jié)果顯示高血壓模型大鼠和患者腸道菌群豐度和多樣性降低，厚壁菌和擬桿菌比值升高，能夠產(chǎn)生乙酸、丁酸等短鏈脂肪酸(SCFA)的細菌數(shù)量減少。SCFA由部分腸道細菌分解膳食纖維產(chǎn)生，可通過與嗅覺感受器受體78(Olfr78)、G蛋白偶聯(lián)受體41(Gpr41)、G蛋白偶聯(lián)受體43(Gpr43)結(jié)合，調(diào)節(jié)血壓[17]。同時，SCFA對維持腸道上皮細胞屏障功能具有一定作用，可減少炎性反應(yīng)，并且能直接影響免疫細胞，降低交感神經(jīng)活性以改善高血壓[18]。此外，研究還報道腸道菌群能夠影響血清素、多巴胺和去甲腎上腺素等血管活性激素的生成，達到調(diào)節(jié)血壓的作用[19]。菌群失調(diào)導(dǎo)致SCFA和血管活性激素水平下降，血壓調(diào)節(jié)功能減弱，可能是高血壓發(fā)生的原因。通過干預(yù)腸道菌群，可以起到一定的降壓作用。研究[5]顯示米諾環(huán)素可降低血管緊張素II誘導(dǎo)高血壓模型大鼠厚壁菌和擬桿菌比值，平衡腸道菌群，降低血壓。一項病例報道[20]指出，抗生素治療可降低血壓，且停服抗生素后降壓效果仍可持續(xù)多月，其原因可能與抗生素改變了腸道菌群結(jié)構(gòu)有關(guān)。一項納入9個試驗的益生菌對血壓影響的Meta分析顯示，食用益生菌可起到降壓效果[21]。研究[22]證實益生菌水解酪蛋白和乳蛋白可產(chǎn)生血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制肽等具有降壓作用的物質(zhì)。

2.2 腸道菌群與肥胖發(fā)生 肥胖是受多種遺傳與環(huán)境因素影響的慢性代謝性疾病，也是冠心病等多種疾病的危險因素，其發(fā)病機制尚未完全闡明。有學(xué)者提出腸道菌群結(jié)構(gòu)和功能改變是肥胖發(fā)生的一個關(guān)鍵環(huán)節(jié)。動物研究[23]顯示，肥胖小鼠(瘦素基因異常純合子小鼠)與體瘦小鼠(瘦素基因純合子/雜合子小鼠)相比，其盲腸段菌群結(jié)構(gòu)存在差異，其中厚壁桿菌數(shù)量增加，擬桿菌數(shù)量下降。另外，將肥胖小鼠和正常小鼠的盲腸內(nèi)容物分別移植入無菌小鼠，結(jié)果顯示接受肥胖小鼠盲腸內(nèi)容物的無菌小鼠體質(zhì)量增加更加明顯，提示肥胖顯性可通過腸道菌群移植實現(xiàn)。一項對169例肥胖和123例非肥胖白種成人腸道菌群進行基因?qū)Ρ确治龅难芯縖24]顯示，兩類人群菌群結(jié)構(gòu)和部分細菌豐度存在差異，肥胖患者菌群豐度明顯降低。腸道菌群影響肥胖發(fā)生的機制可能如下：①腸道菌群基因通過編碼大量碳水化合物代謝相關(guān)的糖苷水解酶，將人體自身無法消化的多糖分解為單糖和SCFA，通過促進單糖吸收，誘導(dǎo)肝內(nèi)脂肪合成，造成全身脂質(zhì)堆積[25]；②SCFA促進腸上皮細胞能量吸收，并參與脂肪-胰島素信號通路的調(diào)控和炎癥形成[26]；③通過抑制腸上皮禁食誘導(dǎo)脂肪細胞因子(Fiaf)的表達，減慢脂肪酸氧化和肝糖原分解，增加脂肪細胞內(nèi)三酰甘油沉積[27]；④抑制磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)和下游脂肪氧化酶活血，減少脂肪代謝[27]；⑤腸道菌群代謝物——內(nèi)毒素脂多糖(LPS)，通過TLR4-MyD88-NFkb通路，影響免疫應(yīng)答，誘導(dǎo)白細胞介素-1、白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-α釋放，引發(fā)慢性低度炎癥，并導(dǎo)致肥胖和胰島素抵抗[28]。陰溝腸桿菌B29被證實是一種可產(chǎn)生內(nèi)毒素且會導(dǎo)致肥胖的腸道細菌[29]。通過調(diào)整腸道菌群，可起到減輕肥胖的作用。使用廣譜抗生素干預(yù)高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠的研究顯示[30]，小鼠菌群結(jié)構(gòu)改變并且體質(zhì)量減輕、胰島素抵抗改善。

2.3 腸道菌群與糖尿病 糖尿病是冠心病重要危險因素，數(shù)據(jù)[31]顯示，糖尿病患者冠心病發(fā)病率為55%，其較非糖尿病患者高出數(shù)倍。糖尿病的發(fā)生受多種遺傳和環(huán)境因素影響。腸道菌群是環(huán)境因素之一，其與糖尿病的發(fā)生存在一定聯(lián)系[32]。一些產(chǎn)丁酸細菌與糖尿病關(guān)系較為密切。研究[33]通過宏基因組關(guān)聯(lián)分析345例中國糖尿病患者腸道菌群DNA，結(jié)果顯示2型糖尿病患者存在中度菌群失調(diào)，一些產(chǎn)丁酸的共生菌數(shù)量減少，而多種條件致病菌數(shù)量增加。另一項對145例歐洲女性糖尿病患者腸道菌群研究[34]也顯示，能產(chǎn)生丁酸的羅氏菌數(shù)量減少，乳桿菌與鏈球菌豐度增加。胰島素抵抗和胰島素分泌障礙是糖尿病的主要發(fā)病機制。腸道菌群影響糖尿病的發(fā)生，可能與菌群失調(diào)引起胰島素抵抗和胰島素分泌障礙有關(guān)。其一，研究[35]顯示，普氏菌屬和擬桿菌屬細菌是支鏈氨基酸合成和胰島素抵抗相互聯(lián)系的驅(qū)動因素，普氏菌屬可導(dǎo)致胰島素抵抗，加劇糖耐量損傷以及提高循環(huán)支鏈氨基酸水平。研究[36]已證實，血清支鏈氨基酸水平與2型糖尿病發(fā)生相關(guān)；其二，腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致SCFA水平紊亂，影響抗炎和腦腸肽激素分泌功能，引起胰島素抵抗和胰島細胞功能損傷[37]；其三，LPS促進胰島B細胞凋亡以及降低胰島素分泌功能[38]。其四，菌群失調(diào)可導(dǎo)致胰島素樣生長因子(GLP-1)分泌障礙[39]，GLP-1的降低血糖、降低胰島細胞凋亡等功能受到抑制[40]。通過調(diào)控腸道菌群，或可起到防治糖尿病的作用。一項研究[41]觀察口服嗜酸乳桿菌對2型糖尿病患者胰島素敏感性的影響，結(jié)果顯示試驗組胰島素敏感性得以保持，而安慰劑組胰島素敏感性下降。另一項通過向代謝綜合征患者移植瘦人糞便從而調(diào)節(jié)菌群失調(diào)的研究[42]同樣顯示，菌群調(diào)整可以提高胰島素敏感性，減輕胰島素抵抗。

2.4 腸道菌群與血脂異常 血脂異常與冠心病發(fā)生密切相關(guān)，飲食、肥胖、激素、基因等多種因素均可導(dǎo)致血脂異常[43]。研究顯示，腸道菌群與血脂異常也存在一定聯(lián)系。通過比較無菌小鼠與正常喂養(yǎng)小鼠血清、肝臟和脂肪細胞脂質(zhì)的研究[44]顯示，腸道菌群具有調(diào)節(jié)宿主脂質(zhì)代謝的作用。其中，對三酰甘油水平影響較大。一項觀察腸道菌群與血脂變化相關(guān)性的隊列研究[45]顯示，腸道菌群對血清三酰甘油與高密度脂蛋白膽固醇水平影響較大，厚壁桿菌與擬桿菌是影響血脂變化的主要菌門。根據(jù)目前研究，腸道菌群造成血脂異常的途徑可能有以下3種：①腸道菌群產(chǎn)生膽鹽水解酶，將結(jié)合膽汁酸轉(zhuǎn)化為次級游離膽汁酸，次級游離膽汁酸可通過G-蛋白偶聯(lián)受體調(diào)節(jié)肝臟與全身脂質(zhì)代謝[46-47]，菌群失調(diào)導(dǎo)致膽汁酸分泌紊亂，從而造成血脂異常；②腸道菌群將宿主攝入的膽堿、肉堿轉(zhuǎn)化為三甲胺(TMA)，三甲胺在肝臟被轉(zhuǎn)化為氧化三甲基銨(TMAO)，TMAO可通過影響膽固醇的轉(zhuǎn)運與代謝和膽汁酸水平，造成血脂異常以及粥樣斑塊的形成[48-49];③SCFA具有抑制肝臟脂肪合成酶的活性，調(diào)節(jié)膽固醇在血液與肝臟分布，從而降低血清三酰甘油和膽固醇水平的作用，菌群失調(diào)導(dǎo)致SCFA分泌不足，亦可造成血脂異常[50]。通過服用益生菌等腸道菌群調(diào)節(jié)劑可起到改善血脂的效果。一項觀察連續(xù)1年服用屎腸球菌對老年高膽固醇血癥患者血脂影響的研究[51]顯示，患者血清膽固醇濃度明顯下降。另一研究[52]也顯示，大豆和益生菌/益生元混合食用可降低中度高膽固醇血癥患者的總膽固醇與低密度脂蛋白膽固醇的水平。

3 討論

腸道菌群主要通過短鏈脂肪酸、膽汁酸參與的多種代謝途徑，內(nèi)毒素分泌與循環(huán)以及多巴胺、Fiaf、AMPK等多種細胞因子與生物活性酶影響高血壓、肥胖、糖尿病、血脂異常等冠心病危險因素。厚壁菌、擬桿菌、產(chǎn)短鏈脂肪酸細菌和致病菌是目前研究顯示與以上危險因素關(guān)系較為密切的腸道菌群。另有研究[53]顯示，腸道菌群導(dǎo)致冠心病的具體作用機制可能與膽堿代謝、氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)等促進動脈粥樣硬化形成有關(guān)。但是，由于腸道菌群數(shù)量龐大，作用機制復(fù)雜，即使在新一代測序與生物信息學(xué)技術(shù)的幫助下，其研究仍存在諸多困難，其中包括：①研究雖然闡述了腸道菌群與冠心病危險因素的相互關(guān)系，但其如何通過危險因素影響冠心病的作用機制尚未闡明；②腸道菌群基因數(shù)據(jù)庫尚不完全，通過全基因測序得到的新片段無法與基因庫比對，新基因片段生物學(xué)作用難以闡明[54]；③90%以上腸道細菌無法在體外培養(yǎng)，增加了機制研究的難度[55]；④細菌種類繁多，研究模型復(fù)雜、多變，受遺傳、飲食等多種因素影響。針對于此，明確和建立腸道菌群-冠心病危險因素-冠心病關(guān)系網(wǎng)絡(luò)；完善腸道菌群基因組數(shù)據(jù)庫；創(chuàng)造適宜的體外培養(yǎng)環(huán)境；建立合適的“復(fù)雜動態(tài)”研究模型，創(chuàng)立多變量統(tǒng)計學(xué)方法[54]是今后研究的重點。

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Researchprogressofgutmicrobiotaandriskfactorsofcoronaryheartdisease

HeHaoqiang*，GaoJialiang，ChenGuang，LiuChao，WangJie

(*DepartmentofCardiology，Guang′anmenHospital,ChinaAcademyofTraditionalChineseMedicine,Beijing100053,China)Correspodingauthor:WangJie,Email：wangjie0103@126.com

Gut microbiota is not only related to inflammatory digestive tract diseases,tumors,metabolic diseases,but also related to the occurrence and development of coronary heart disease.Gut microbiota affect hypertension,obesity,diabetes,dyslipidemia and other risk factors of coronary heart disease mainly by the means of short chain fatty acids (SCFA),metabolic pathways involved in the bile acid,secretion and circulation of endotoxin,cytokines,such as dopamine,fasting induced adipose factors(Fiaf),bioactive enzymes,such as AMP-activated protein kinase (AMPK).The structure and function of gut microbiota can be adjusted by fecal transplantation,probiotics,antibiotics or dietary habits,which can provide ideas for the prevention of coronary heart disease.

Coronary disease；Probiotics；Risk factors;Review

R541.4

A

10.3969/J.issn.1672-6790.2017.05.035

2017-06-11)

國家自然科學(xué)基金(81473561)；國家中醫(yī)藥管理局公益性行業(yè)專項(201207009)

何浩強，碩士在讀，Email：MyStrong@bucm.edu.cn

王階，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，Email：wangjie0103@126.com