謝立信，周慶軍，徐海峰，林萍

（山東省眼科研究所，山東青島 266071）

我國眼科學和視覺科學領域生物工程研究現(xiàn)狀和應對策略

謝立信，周慶軍，徐海峰，林萍

（山東省眼科研究所，山東青島 266071）

我國現(xiàn)有盲人1 200多萬，是世界上盲人數(shù)量最多的國家。尋找可用于恢復視功能的生物工程材料，尤其是使用干細胞技術和生物芯片技術重建視功能已成為生物工程領域最有前景的研究方向。本文介紹了我國眼科學和視覺科學領域生物工程研究的發(fā)展現(xiàn)狀，分析了角膜和視網(wǎng)膜領域生物工程研究存在的主要問題，并結合我國國情，針對研發(fā)方向、審批制度、成果轉化和研究平臺建設提出了應對策略和政策建議。

眼科學和視覺科學；生物工程；現(xiàn)狀；對策

一、前言

跟據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）報告，腫瘤、心血管疾病、眼病是影響人們生活質量的前三位疾病。研究資料表明，中國是世界上盲人最多的國家，約有1 200萬盲人，占全世界盲人的18 %。我國每年約有45萬人失明，幾乎每分鐘就會新增1例盲人，給個人、家庭和社會帶來嚴重的負擔[1]。引起致盲的主要疾病有白內障、角膜病、眼外傷、青光眼、年齡相關性黃斑病變、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜色素變性等。美國國立眼科研究所（NEI）資料表明，美國每年用于眼科疾病治療的費用約為600億美元；英國每年的治療費用也高達88億英鎊。中國沒有準確的統(tǒng)計數(shù)字，但中國人口約是美國人口的4倍，因眼病造成的傷害與損失無法估量。中國政府已在WHO發(fā)起的“視覺2020，全球行動消滅可避免盲，享有看見的權利”行動上簽字并做出莊嚴承諾，承諾2020年以前在我國消除可避免的盲癥。我國政府在白內障領域的防盲工作已取得了巨大進展，但角膜病及視網(wǎng)膜、視神經(jīng)疾病等領域的研究與歐美國家相比尚存在差距。

目前，世界各國致盲性疾病研究的重心都在根據(jù)國情或發(fā)病率的變化逐漸轉移，歐美國家主要針對神經(jīng)性致盲病，如糖尿病性視網(wǎng)膜病變、年齡相關性黃斑變性、視網(wǎng)膜色素變性。雖然目前有很多藥物或手術能延緩病程發(fā)展，但最后都會因為視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞的損傷，對視力造成不可逆性損害。在角膜病方面，我國面臨的實際問題與其他國家不同，角膜移植供體材料的來源受限是阻礙我國角膜盲患者復明的關鍵影響因素。因此，尋找可用于恢復視功能的生物工程材料，尤其是使用干細胞技術和生物芯片技術重建視功能已成為最有前景的研究方向。生物工程領域的研究和開發(fā)成為眼科領域研究的熱點、重點和難點。

二、我國眼科學和視覺科學領域生物工程的研究現(xiàn)狀

（一）角膜領域

角膜病是我國重要的致盲性眼病。由謝立信教授組織的我國10省市調查結果顯示，全國有單眼或雙眼角膜盲人301.5萬，其中80 %可通過角膜移植手術實現(xiàn)復明，但我國角膜捐獻率低，供體材料嚴重匱乏，每年角膜移植手術量不足10 000例，遠遠不能滿足患者的需求[2～3]。因此，開發(fā)組織工程角膜具有良好的臨床應用前景。人工角膜、組織工程角膜和生物活性羊膜是目前臨床常采用的角膜替代材料，組織工程角膜上皮和基質方面的研究近年來取得了顯著的進展[4]。

1. 人工角膜

人工角膜是用異質成形材料制成的一種特殊屈光裝置，植入患眼取代混濁的角膜組織，以達到取得一定視力的作用。1947年，Stone首次使用高分子材料聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）制作人工角膜，大大推動了人工角膜研究的發(fā)展。近年來的進展主要體現(xiàn)在材料選擇、處理和設計方式上的創(chuàng)新。目前，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）認證并應用于臨床的有AlphaCor和Dohlman-Doane （Boston）兩種人工角膜，其中Boston人工角膜在1992 年獲得美國 FDA 的批準可以臨床使用，AlphaCor 人工角膜在2003年被批準使用；Boston人工角膜是目前使用最廣泛、療效最可靠的人工角膜之一。我國還沒有自主研發(fā)的人工角膜產(chǎn)品應用于臨床治療。

2. 組織工程角膜

全層組織工程角膜應包含角膜上皮、基質和內皮三部分。早期，研究者利用病毒轉染永生化的人角膜上皮細胞、基質細胞和內皮細胞，結合戊二醛交聯(lián)過的膠原材料作為支架，構建了全層組織工程角膜替代物，透明性及對外界刺激的反應性接近正常角膜，但目前仍未有進入臨床研究的報道[5]?；谟郎毎陌踩院椭Ъ懿牧系拈L期效果尚未闡明，臨床深板層角膜移植和角膜內皮移植的技術尚待完善，全層組織工程角膜的開發(fā)和應用價值仍需探討。

構建組織工程角膜上皮必須包含合適的上皮干細胞和載體材料，形成重組上皮細胞膜片。目前，采用體外擴增形成的角膜緣上皮細胞膜片、口腔黏膜上皮細胞膜片移植治療角膜緣干細胞缺乏癥已被日本、意大利、韓國和中國臺灣等國家和地區(qū)批準應用于臨床，短期和長期的效果顯著[6～9]。對于其他干細胞分化為角膜上皮干細胞的研究也取得了較大進展，可能為組織工程角膜上皮的構建提供新的種子細胞來源[10]。

角膜基質占角膜整體厚度的90 %，是維持角膜透明性的主要結構基礎，尋找具有天然角膜基質透明性的替代物是組織工程角膜研究領域的重點之一。目前的研究重點是在保持角膜基質成分、結構和透明性的同時，盡可能地去除其細胞和抗原成分。國內已有多家單位對脫細胞豬角膜進行了研究，2015年4月，我國自主研發(fā)的脫細胞角膜基質產(chǎn)品“艾欣瞳”正式獲得國家食品藥品監(jiān)督管理總局頒發(fā)的醫(yī)療器械注冊證書，這也是世界上第一個完成臨床試驗的脫細胞角膜基質產(chǎn)品[11]，隨后也有類似的產(chǎn)品獲批或正在進行臨床試驗，但臨床應用長期的安全性和有效性還需要進一步觀察[12]。

人角膜內皮細胞體內再生和體外擴增能力差，獲得具有正常功能的角膜內皮種子細胞是組織工程角膜面臨的最大難題。近年來，研究者一方面優(yōu)化成人角膜內皮細胞的體外擴增方法，另一方面誘導胚胎干細胞或其他成體干細胞分化為角膜內皮細胞，但前者難以實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，后者的安全性和有效性有待闡明。同時，限于角膜內皮細胞沒有特異性的檢測方法，分化細胞的性質和功能鑒定還存在問題。

3. 生物活性羊膜

羊膜是目前角膜病治療中被廣泛使用的生物材料之一，美國已有專門的生物活性羊膜產(chǎn)品應用于臨床治療，我國目前還沒有生物活性羊膜的產(chǎn)品上市，只有一家公司開發(fā)了凍干型生物羊膜，其臨床應用效果明顯弱于生物活性羊膜。

（二）視網(wǎng)膜領域

在視覺產(chǎn)生過程中，視網(wǎng)膜是非常重要的部分，但由于視網(wǎng)膜色素變性、年齡相關性黃斑變性、眼外傷等原因造成的視網(wǎng)膜結構不可逆性破壞，藥物治療已無能為力，視功能永久性喪失。視覺假體是一種可取代視網(wǎng)膜，使失明患者恢復有用視力的人造器官[13]。根據(jù)植入部位的不同，視覺假體可分為視皮層視覺假體（cortical prosthesis）、視神經(jīng)視覺假體（optic nerve prosthesis）和視網(wǎng)膜視覺假體（retinal prosthesis）[14～16]。

1. 視皮層視覺假體

視皮層視覺假體研究歷史最長，迄今效果最好的是瑞士科學家報告一例因外傷失明的患者，植入視皮質假體后能夠看到1.5 m處10 cm寬的字母，植入的假體在患者體內存留已長達20年[13]。但視皮質假體研究進展緩慢，這一方法不被看好的原因是刺激強度難以控制，刺激過強會誘發(fā)癲癇；另外，電極的植入過程本身及進行刺激時均有可能損傷大腦組織，因此雖早有計劃進行人體試驗，但尚無結果報道。

2. 視神經(jīng)視覺假體

視神經(jīng)視覺假體是直接在視覺信息進入大腦的必經(jīng)之路——視神經(jīng)上安置微電極陣列，刺激視神經(jīng)形成視覺感受。國際上，除基礎研究外，比利時科學家先后報告了3例因視網(wǎng)膜色素變性完全失明的患者通過在視神經(jīng)周圍植入電極，刺激視神經(jīng)而產(chǎn)生視覺感受[17,18]，認為這一現(xiàn)象證明了視神經(jīng)假體的潛在可行性，除此之外尚無其他人體試驗的報道。我國“973”首席科學家任秋實教授及其團隊的研究成果在國際上處于先進水平，經(jīng)過前期研究，已經(jīng)在視覺信息處理、圖像獲取與處理、微電極陣列與視神經(jīng)相互作用機理、微電極陣列及其表面修飾、相關基礎醫(yī)學問題等方面取得重大進展并且進行了動物試驗，通過植入的電極刺激視神經(jīng)，在視皮層成功記錄到電位響應，證實其植入的視覺假體能引起視覺感受[19]。下一步的目標是在完善前期研究的基礎上，尋找視網(wǎng)膜和局部視神經(jīng)功能尚完好的盲人完成3～5例人體神經(jīng)假體植入試驗，期望視覺假體能讓盲人產(chǎn)生光感、動感、輪廓感，并能識別簡單的文字。

3. 視網(wǎng)膜視覺假體

視網(wǎng)膜視覺假體是所有視覺假體中研究最成熟、最廣泛的一種[20～22]。

（1）視網(wǎng)膜芯片領域

國際上，如德國、美國均有產(chǎn)品上市，美國第二視覺公司的產(chǎn)品——Argus II已在歐美上市，該產(chǎn)品是美國能源部的人工視網(wǎng)膜項目組，包括6個國家級實驗室、4所大學及1家私有公司，進行長達20余年研究和改進，又歷經(jīng)世界范圍內10個臨床中心、4 年多的臨床觀察最終推向市場的。Argus II為第二代產(chǎn)品，共有30位視網(wǎng)膜色素上皮變性患者參與了臨床觀察，這些患者治療前僅有光感視力，使用Argus II后絕大多數(shù)患者視功能有所改善[23]。德國的Alpha-IMS視覺假體也于2013年在歐洲上市。我國在這一領域的研究與國際先進水平差距較大，國內的研究僅僅是視網(wǎng)膜芯片技術最初始的研究。

（2）組織工程視網(wǎng)膜領域

組織工程視網(wǎng)膜是近年來隨著干細胞研究的發(fā)展而形成的一項新的治療方法，由種子細胞及支架材料組成。在干細胞研究方面，國內還處于基礎研究階段，陰正勤教授、葛堅教授以及徐國彤教授團隊都進行了大量研究，取得了一定的原始創(chuàng)新成果，證明了干細胞移植對視功能修復的可能性。在臨床試驗方面，目前國外正在開展多項臨床試驗，將干細胞用于治療萎縮型年齡相關性黃斑變性、Stargardt’s病、視網(wǎng)膜色素上皮變性及糖尿病性視網(wǎng)膜病變[24]。

4. 蛋白類生物藥

目前主要是針對視網(wǎng)膜疾病開發(fā)的抑制新生血管的抗體類藥物的研發(fā)和臨床應用。國際上已有Lucentis，Avastin等藥物獲批上市；國內四川康弘藥業(yè)集團資助開發(fā)的康柏西普眼用注射液已經(jīng)上市，臨床應用效果顯著，達到國際先進水平，這也是我國首個擁有自主知識產(chǎn)權的生物制品I類新藥。

（三）晶狀體再生領域

一些哺乳動物的晶狀體摘除后，在囊袋存在的情況下可以再生出新的晶狀體[25]。目前普遍認為囊袋內不能被完全清除而殘留的晶狀體上皮細胞是晶狀體再生的來源，我國中山大學眼科中心與美國加州大學合作研究，通過刺激內源性干細胞再生出功能性晶狀體，并對嬰幼兒先天性白內障進行了臨床試驗[26]。但是，哺乳動物的晶狀體再生并非晶狀體發(fā)育的簡單重復，特別是后發(fā)性白內障尚有很多問題亟待解決。

三、我國眼科學和視覺科學領域生物工程研究存在的問題

（一）角膜領域

脫細胞角膜基質產(chǎn)品已獲得國家食品藥品監(jiān)督管理總局頒發(fā)的醫(yī)療器械注冊證書，但對于含細胞的組織工程角膜產(chǎn)品，尤其是組織工程角膜上皮，以及難度更大的組織工程角膜內皮還需要企業(yè)與科研院所、臨床醫(yī)院的緊密合作，這也是解決我國角膜供體匱乏的關鍵難題。此外，人工角膜仍依賴于國外進口，我國尚無自主知識產(chǎn)權的產(chǎn)品實現(xiàn)臨床應用。

（二）視網(wǎng)膜領域

視神經(jīng)假體的研究已處于國際先進水平，但要實現(xiàn)臨床應用，還有許多問題亟待解決。在組織工程視網(wǎng)膜研究領域，我國基礎和應用基礎研究水平與國際差距不大，但臨床前的研究仍面臨許多問題，這也是最可能有突破、有原始創(chuàng)新的地方，臨床試驗方面與國際上還存在較大差距。

四、我國眼科學和視覺科學領域生物工程研究的應對策略

（一）結合國情開展研究開發(fā)

以組織工程角膜為例，目前歐美國家角膜捐獻率高，美國捐獻的角膜中約1/3用于臨床移植，1/3用于實驗室研究，1/3用于出口到其他國家。雖然我國角膜捐獻在逐漸增加，供體角膜的利用率也在提高，但目前大多數(shù)角膜盲患者還不能通過角膜移植復明。因此，組織工程角膜是目前解決我國角膜供體匱乏的主要途徑，尤其是組織工程角膜上皮和角膜基質是最有可能率先應用于臨床的生物工程材料，風險也明顯小于其他組織工程產(chǎn)品。建議國家科技部、國家自然科學基金委員會等部門在經(jīng)費支持、政策導向等方面給予重點支持，緩解我國角膜供體嚴重不足的局面。

（二）制定國家層面的審批制度

目前我國干細胞和組織工程方面的基礎研究與國外基本保持同步的水平，但在相關研究成果的轉化應用方面明顯處于落后狀態(tài)。嚴格的國家政策對于治理目前干細胞移植混亂的現(xiàn)狀有一定的積極意義，但隨之而來的是國家層面的相關法律或政策不明確，導致對我國干細胞和組織工程眼科產(chǎn)品方面的開發(fā)工作影響較為嚴重。值得注意的是，國家一直在嘗試制定政策引導干細胞臨床試驗，已相繼出臺了一系列管理辦法和規(guī)范?；诮M織工程角膜的基礎和臨床技術要求較高，探索通過建立干細胞臨床試驗研究基地，開展相應的臨床試驗研究十分必要。雖然通過第三類醫(yī)療技術途徑在一定程度上緩解了產(chǎn)品轉化方面的劣勢，但是其應用和將來轉化的規(guī)模仍無法與產(chǎn)品轉化的規(guī)模相提并論。因此，建議衛(wèi)生主管部門和食品藥品監(jiān)督管理總局能盡快制定并出臺規(guī)范化的審批政策和制度，不應單純跟蹤模仿國外的制度。

（三）制定積極的成果轉化政策

目前，我國眼科學和視覺科學領域的生物工程研究多依賴于國家的經(jīng)費，多數(shù)的研究成果也僅停留在實驗室和發(fā)表論文階段，進入產(chǎn)業(yè)化和臨床階段的成果偏少。其原因是多方面的，但是目前的成果評價制度在一定程度上限制了產(chǎn)業(yè)化和臨床應用的進程。如“973”課題多數(shù)強調發(fā)表論文的層次，并未對下游的過程進行評價，5年的研究周期對于成果轉化來講也過于倉促；另一方面，目前國家在成果轉化方面的政策還不夠積極，也阻礙了研究人員進行產(chǎn)業(yè)化和臨床推廣的積極性。日本在干細胞產(chǎn)業(yè)化方面的經(jīng)驗值得我國借鑒，在產(chǎn)品的研發(fā)階段就引導公司介入，隨后有風險投資的跟進，在一定程度上加快了相關成果的研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化進程。因此，建議科技主管部門盡快制定并出臺規(guī)范化的審批政策和制度。

（四）建立工程技術研究平臺

建議國家科技部組建一個國家級眼科學和視覺科學領域工程技術研發(fā)平臺，面向國內患者和醫(yī)療機構的實際需要，注重資源整合和轉化醫(yī)學，致力于研發(fā)具有我國獨立知識產(chǎn)權的組織工程眼用產(chǎn)品。通過新的工程技術產(chǎn)品、創(chuàng)新手術技術的開展和推廣，減少可避免盲的致盲率，使更多的患者復明，進一步提升我國在國際可避免盲研究領域的學術地位。

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The Current Situation of China’s Ophthalmology and Visual Science Bioengineering, and a Development Strategy

Xie Lixin, Zhou Qingjun, Xu Haifeng, Lin Ping
(Shandong Eye Institute, Qingdao 266071, Shandong, China)

With the largest number of blind patient in the world, China is home to more than 12 million people who are blind. The most promising research direction in the bioengineering field for the treatment of blindness involves searching for bioengineering materials to restore visual function, particularly using stem cell and biochip technology. This paper introduces the development situation of China’s bioengineering research in ophthalmology and visual science, and analyzes the main problems affecting current bioengineering research in corneal and retinal areas. We also present strategies and recommendations for research and development directions, the approval system, achievement translation, and the construction of a research platform, based on the current situation in China.

ophthalmology and visual science; bioengineering; current situation; strategy

R77

A

2017-01-08；

2017-03-01

謝立信，山東省眼科研究所，教授，中國工程院，院士，研究方向為眼科基礎研究和臨床診治；E-mail: lixin_xie@hotmail.com

中國工程院咨詢項目“我國眼科學和視覺科學領域生物工程研究現(xiàn)狀和應對策略”(2012-XY-20)

本刊網(wǎng)址：www.enginsci.cn

DOI 10.15302/J-SSCAE-2017.02.017