張配配，王良，閔祥德，馮朝燕，康振，李拔森，可贊，游慧娟

前列腺癌占美國(guó)男性癌癥死亡的第二位，近年來，我國(guó)前列腺癌的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)[1-4]。Gleason分級(jí)是決定前列腺癌生物學(xué)活性和侵襲性的重要因素，大量文獻(xiàn)支持Gleason分級(jí)作為預(yù)測(cè)前列腺癌結(jié)局的主要病理因素，并可指導(dǎo)疾病管理和治療策略的選擇[5-9]。然而，目前尚無準(zhǔn)確可靠的非侵襲性方法評(píng)估前列腺癌的侵襲性。

磁共振成像是前列腺癌探查和定位的最佳檢查方式[1-2]，尤其擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)有多種彌散模型用于前列腺癌侵襲性的研究[10-12]。多項(xiàng)研究表明表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)與Gleason評(píng)分(Gleason score，GS)之間呈統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)[8-9]。近年來，隨著磁共振設(shè)備和序列的不斷改進(jìn)，體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)擴(kuò)散加權(quán)成像(intravoxel incoherent motion，IVIM-DWI)逐漸應(yīng)用于臨床[10，13]。通過采集足夠的低b值(≤200 s/mm2)圖像，使用雙指數(shù)模型進(jìn)行擬合，即可將單純水?dāng)U散(D)與灌注相關(guān)擴(kuò)散(D*)區(qū)分開來，并得到灌注分?jǐn)?shù)f[1,8]。以往研究多集中于IVIM參數(shù)在前列腺癌與正常組織之間的差異[1,14]，而關(guān)于其對(duì)不同病理分級(jí)前列腺癌的鑒別鮮有報(bào)道[7]。IVIM-DWI在無需注射對(duì)比劑的情況下可以無創(chuàng)、定量反映組織的擴(kuò)散和灌注特性，為疾病的診斷提供更加豐富的信息[10]。但與臨床上廣泛應(yīng)用的傳統(tǒng)單指數(shù)模型定量參數(shù)ADC相比，IVIM模型能否改善對(duì)不同病理級(jí)別前列腺癌的鑒別尚有爭(zhēng)議。以往多采用從單層面感興趣區(qū)(region of interest，ROI)獲取ADC值，只能反映前列腺癌的局部信息，且易因ROI選取不同而導(dǎo)致讀者間差異[8-10]；Gleason評(píng)分大多經(jīng)直腸或會(huì)陰超聲引導(dǎo)下穿刺獲得，可能低估前列腺癌的侵襲性[6-7]。因此，本研究采用包含多個(gè)低b值的IVIM序列，以前列腺癌根治病理Gleason評(píng)分為金標(biāo)準(zhǔn)，基于全腫瘤直方圖分析，以期較全面地分析單指數(shù)模型和IVIM模型定量參數(shù)ADC、D、D*和f對(duì)前列腺癌的鑒別效能。

1 材料與方法

1.1 患者資料

回顧性搜集2015年10月至2017年1月的前列腺癌根治病例，納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)根治術(shù)前行MRI檢查，包括完整的DWI序列(共14個(gè)b值)，且掃描參數(shù)統(tǒng)一；(2)檢查前未行任何治療，如手術(shù)、放療、內(nèi)分泌治療等。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)穿刺陽(yáng)性但MRI圖像上癌灶不明顯者即T1c期前列腺癌；(2)圖像偽影重而影響診斷者。最終納入57例患者，年齡53～79歲，中位年齡66歲；前列腺特異性抗原(prostate specific antigen，PSA)為3.389～＞1000 ng/ml，中位PSA為30.188 ng/ml。

1.2 MRI檢查方法

患者均采用德國(guó)西門子3.0 T MR掃描儀，以體線圈為射頻發(fā)射線圈，以腹部相控陣線圈為接收線圈。掃描前適度充盈膀胱，取仰臥位，中心定位于恥骨聯(lián)合上方2.0 cm。(1)前列腺常規(guī)MRI序列：行矢狀面、冠狀面和軸面位快速自旋回波T2WI，TR 6500 ms，TE 104 ms，層厚3 mm，無間距掃描，F(xiàn)OV 180 mm×180 mm，激勵(lì)次數(shù)(NEX) 2，矩陣320×288，回波鏈長(zhǎng)度為1。(2) IVIM-DWI序列：軸面單次激發(fā)平面回波成像(single-shot spin-echo echo-planar imaging，ss-EPI)序列，TR 3900 ms，TE 70 ms，層厚3 mm，無間距掃描，F(xiàn)OV 215 mm×172 mm，矩陣90×90，回波鏈長(zhǎng)度1。包含14個(gè)b值，分別為b=0、10、20、30、40、50、75、100、150、200、400、800、1000、1500 s/mm2。b≤200 s/mm2時(shí)，NEX為1；b=400 s/mm2時(shí)，NEX為2；b=800 s/mm2時(shí)，NEX為3；b=1000、1500 s/mm2時(shí)，NEX為4。

1.3 圖像分析

將所有DWI圖像傳至西門子機(jī)器專用后處理軟件。由1名醫(yī)師(2年前列腺磁共振診斷經(jīng)驗(yàn))統(tǒng)計(jì)陽(yáng)性穿刺部位，另外2名影像科醫(yī)師(從事前列腺研究時(shí)間分別為3年、4年)在不知曉Gleason評(píng)分的情況下，參照陽(yáng)性穿刺部位和T2WI、ADC圖低信號(hào)區(qū)，在b值為1000或1500 s/mm2的原始DWI圖像上，圍繞全腫瘤病灶逐層手動(dòng)繪制ROI (圖1)，避開壞死、鈣化和尿道，從而生成單指數(shù)和IVIM模型定量參數(shù)ADC、D、D*、f的直方圖數(shù)據(jù)10th、25th、50th、75th、90th、mean、min、kurtosis、skewness (圖2)，并可獲取癌灶體素?cái)?shù)目，再乘以體素大小可得到癌灶體積size。將所有患者分為低級(jí)別組(GS≤3+4)和高級(jí)別組(GS≥4+3)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。單指數(shù)和雙指數(shù)模型定量參數(shù)先行正態(tài)性和方差齊性檢驗(yàn)，與Gleason評(píng)分的相關(guān)性采用Spearman相關(guān)分析。低級(jí)別與高級(jí)別前列腺癌組間參數(shù)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。采用ROC曲線分析評(píng)價(jià)各參數(shù)對(duì)低高級(jí)別前列腺癌的鑒別能力。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

共納入57例患者，其中GS≤3+4者23例(占40.35%)，GS≥4+3者34例(占59.65%；表1)。T2期占23例，T3a占17例，T3b及T4期占17例。中位年齡66歲，范圍53～79歲；中位PSA值為30.188 ng/ml，范圍3.389～＞1000 ng/ml；MRI檢查與前列腺根治術(shù)中位時(shí)間間隔為12 d，范圍0～180 d。

2.1 相關(guān)性分析與差異性評(píng)價(jià)

ADC、D各直方圖參數(shù)10th、25th、50th、75th、90th、mean、min中，除D的10th、25th外，均與Gleason評(píng)分呈負(fù)相關(guān)(P均＜0.05；表2，圖3，4)，其中90th ADC的相關(guān)系數(shù)最大。低級(jí)別組的ADC、D值均大于高級(jí)別組(圖5，6)。ADC、D的kurtosis與Gleason評(píng)分呈中等正相關(guān)(P＜0.05)，兩組間kurtosis值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。skewness在兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表3)。對(duì)于所有患者，ADC值均大于相應(yīng)D值，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。D*、f各直方圖參數(shù)與Gleason評(píng)分均無相關(guān)性(P均＞0.05；表2)兩組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。腫瘤體積與Gleason評(píng)分呈中等正相關(guān)(ρ=0.419，P=0.001) (表2)，大于90th ADC與Gleason評(píng)分的相關(guān)性。

圖1 A～C為同一患者，男，64歲，PSA為15.93 ng/ml，GS=3+4；圖D～F為另一患者，男，69歲，PSA為24.813 ng/ml，GS=4+3。前列腺癌灶呈T2低信號(hào)，DWI (b=1000 s/mm2)高信號(hào)，ADC圖示相應(yīng)低信號(hào)區(qū)；且相比GS=3+4的病灶，GS=4+3病灶的ADC圖信號(hào)更低Fig. 1 A—C for a patient of 64-year-old, PSA is 15.93 ng/ml, GS=3+4. D-F for another patient of 69-year-old,PSA is 24.813 ng/ml, GS=4+3. The prostate cancer lesions were encircled with freehand ROI (as shown in line). It shows a relatively low signal intensity (SI) on T2-weighted images and a high SI on corresponding DW images and ADC maps (b=1000 s/mm2) in both lesions. The ADCs of both low- and high-GS tumor foci have decreased, but high-GS tumor shows relatively lower ADCs compared to low-GS tumor.

圖2 A～D依次為患者的ADC、D、D*和f參數(shù)直方圖，64歲，GS=3+4，總像素?cái)?shù)為2112，均值A(chǔ)DC為1011.80×10-6 mm2/s，均值D為856.24×10-6 mm2/s。E～H為另一患者ADC、D、D*和f參數(shù)直方圖，69歲，GS=4+3，總像素?cái)?shù)為1197，均值A(chǔ)DC為868.57×10-6 mm2/s，均值D為766.24×10-6 mm2/s。與GS 3+3癌灶相比，GS 4+3癌灶的ADC、D直方圖參數(shù)值整體較低，即高低級(jí)別前列腺癌的ADC和D直方圖參數(shù)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。而D*和f直方圖參數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義Fig. 2 Histogram of whole-lesion A-D for a patient of 64-year-old, GS=3+4, the total number of pixels is 2112, mean ADC is 1011.80×10-6 mm2/s, mean D is 856.24×10-6 mm2/s . while E-H for another patient of 69-year-old, GS=4+3,the total number of pixels is 1197, mean ADC is 868.57×10-6 mm2/s, mean D is 766.24×10-6 mm2/s. The tumor with GS 4+3 moved left as a whole compared with GS 3+3 tumor foci, showing more pixels at the low ADCs and D histogram parameters, resulting in significant difference between LG- and HG-PCa. But there is no substantial divergence for D* or f histogram parameters between LG-and HG-PCa.

2.2 各參數(shù)ROC曲線分析

表1 57例納入患者的Gleason評(píng)分情況Tab. 1 Gleason scores of 57 patients

90th ADC鑒別低高級(jí)別前列腺癌的曲線下面積(area under the curve，AUC)大于均值A(chǔ)DC (0.735、0.719，P＞0.05)；75th D、90th D的AUC大于均值D (P＞0.05) (表4)。腫瘤體積(size)鑒別兩組的AUC (0.783)最高。但各直方圖參數(shù)的AUC兩兩比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖7～9)。

3 討論

近年來，隨著定量影像學(xué)的發(fā)展，IVIM-DWI逐漸應(yīng)用于臨床研究。其計(jì)算公式為：S(b)/S0=f·exp(-b·D*)+(1-f)·exp(-b·＜D＞)，其中D代表單純水分子擴(kuò)散，D*代表灌注相關(guān)擴(kuò)散，f為灌注分?jǐn)?shù)。通過采集一系列低b值(≤200 s/mm2)，利用IVIM曲線擬合可將單純水分子擴(kuò)散和灌注相關(guān)擴(kuò)散區(qū)分開來[14-15]。有研究稱增加低b值數(shù)量，可以提高灌注參數(shù)的可信度[15]。

3.1 ADC、D、腫瘤體積與Gleason分級(jí)的相關(guān)性分析

本研究首次綜合分析ADC、D各直方圖參數(shù)10th、25th、50th、75th、90th、mean、min與Gleason評(píng)分的相關(guān)性及對(duì)前列腺癌侵襲性的鑒別能力。以上參數(shù)與Gleason分級(jí)呈負(fù)相關(guān)，相關(guān)系數(shù)(-0.282～-0.411)在以往研究范圍內(nèi)。Gleason評(píng)分越高，ADC、D值越低，這可能與惡性腫瘤分化程度不同導(dǎo)致的組織結(jié)構(gòu)和細(xì)胞密度差異有關(guān)[16]。ADC、D的kurtosis與GS呈正相關(guān)(P＜0.05)，與Zhang等[8]研究結(jié)果一致。腫瘤體積與Gleason分級(jí)呈正相關(guān)，原因可能是腫瘤細(xì)胞侵襲性越強(qiáng)，生長(zhǎng)速度越快，體積相對(duì)越大。skewness是一個(gè)三階統(tǒng)計(jì)量，可量化ADC、D直方圖相對(duì)于均值的對(duì)稱性[17]。本研究中所有腫瘤的skewness值均大于0，與GS無相關(guān)性，這與Donati等[5]觀點(diǎn)符合。skewness與Gleason評(píng)分的相關(guān)性分析受多種因素影響，如b值的選取和分布等[4,11]，另外，由于Gleason評(píng)分不包含腫瘤細(xì)胞的密度、數(shù)量或體積信息，欲評(píng)價(jià)直方圖偏度與腫瘤異質(zhì)性的關(guān)系，須選擇合適的病理指標(biāo)為參照，如腫瘤細(xì)胞密度，而非GS[5]。

圖3 示參數(shù)ADC各直方圖指標(biāo)mean、10th、25th、50th、75th、90th均隨著GS的增加而減小，整體呈負(fù)相關(guān) 圖4 示參數(shù)D各直方圖指標(biāo)mean、10th、25th、50th、75th、90th均隨著GS的增加而減小，整體呈負(fù)相關(guān) 圖5 示參數(shù)D各直方圖指標(biāo)mean、10th、25th、50th、75th、90th在GS≤3+4與GS≥4+3之間的差異，P均＜0.05 圖6 示參數(shù)D各直方圖指標(biāo)mean、10th、25th、50th、75th、90th在GS≤3+4與GS≥4+3之間的差異，P均＜0.05圖7 ADC各參數(shù)ROC曲線對(duì)比 圖8 D各參數(shù)ROC曲線對(duì)比 圖9 90th ADC、90th D、mean ADC、mean D、size的ROC曲線對(duì)比Fig. 3 Shows that the 10th, 25th, 50th, 75th , 90th of ADC show a negative correlation with GS(P＜0.05). Fig. 4 Shows that the 10th, 25th, 50th, 75th , 90th of D show a negative correlation with GS (P＜0.05). Fig. 5 Shows that the 10th, 25th, 50th, 75th, 90th of ADC were significantly different between GS≤3+4 and GS≥4+3 (P＜0.05). Fig. 6 Shows that the 10th, 25th, 50th,75th , 90th of D were significantly different between GS≤3+4 and GS≥4+3 (P＜0.05). Fig. 7 Comparisons of ROC curves of ADC histogram parameters in differentiating tumors with GS≤3+4 from those with GS≥4+3. Fig. 8 Comparisons of ROC curves of D histogram parameters in differentiating tumors with GS≤3+4 from those with GS≥4+3. Fig. 9 Comparisons of ROC curves of 90th ADC、90th D、mean ADC、mean D、size in differentiating tumors with GS≤3+4 from those with GS≥4+3.

表2 ADC、D、D*、f各直方圖參數(shù)與GS的Spearman相關(guān)性分析Tab. 2 Spearman correlation coefficients for correlation of ADC, D, D* and f histogram parameters with Gleason Score

表3 低級(jí)別與高級(jí)別前列腺癌組間ADC、D各直方圖參數(shù)對(duì)比(x±s)Tab. 3 Comparison of ADC, D parameters between low grade and high grade prostate cancers

表3 低級(jí)別與高級(jí)別前列腺癌組間ADC、D各直方圖參數(shù)對(duì)比(x±s)Tab. 3 Comparison of ADC, D parameters between low grade and high grade prostate cancers

注：ADC、D值的單位是×10-6 mm2/s；size指腫瘤體積大小，單位為mm3；*表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即P≤0.05

參數(shù) GS≤3+4 GS≥4+3 t值 P值10th ADC 751.26±145.64 658.88±116.45 2.654* 0.010 25th ADC 846.19±150.77 738.46±126.03 2.924* 0.005 50th ADC 968.08±157.29 843.35±144.61 3.084* 0.003 75th ADC 1110.38±172.51 968.77±162.82 3.145* 0.003 90th ADC 1250.52±179.17 1096.74±178.14 3.190* 0.002 min ADC 567.07±182.91 416.89±187.65 2.994* 0.004 mean ADC 986.53±155.88 864.50±139.54 3.090* 0.003 Kurtosis ADC 3447.30±951.27 4523.59±2249.37 -2.163* 0.035 Skewness ADC 502.74±455.06 745.26±553.20 -1.740 0.087 10th D 618.11±172.87 559.72±106.69 1.578 0.120 25th D 706.88±143.09 630.78±110.70 2.261* 0.028 50th D 822.29±131.85 719.18±116.25 3.112* 0.003 75th D 947.86±145.60 825.24±128.40 3.351* 0.001 90th D 1065.33±152.56 932.94±142.93 3.339* 0.002 min D 462.33±201.58 333.64±163.85 2.650* 0.010 mean D 834.80±133.91 735.92±116.27 2.962* 0.005 Kurtosis D 3265.05±968.13 4223.40±1768.34 -2.631* 0.011 Skewness D 431.71±443.13 651.23±523.79 -1.649 0.105 Size 4925.36±10430.06 16206.86±18847.71 -2.896* 0.005

表4 ADC各直方圖參數(shù)鑒別GS≤3+4與GS≥4+3組的ROC曲線對(duì)比結(jié)果Tab. 4 Comparison of AUC values of ADC, D parameters for differentiating tumor with GS≤3+4 from those with GS≥4+3

3.2 低高級(jí)別前列腺癌組間參數(shù)差異

本研究癌灶均值A(chǔ)DC為0.91×10-3mm2/s，略低于以往報(bào)道(0.93×10-3mm2/s～1.58×10-3mm2/s)，可能與場(chǎng)強(qiáng)、b值及所用的數(shù)學(xué)模型有關(guān)[12]。低級(jí)別與高級(jí)別前列腺癌組間ADC、D值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，研究結(jié)果與Peng等[2]和Hambrock等[7]的一致。ADC參數(shù)值均顯著大于D值，驗(yàn)證了兩種不同擴(kuò)散的存在[1]，證明IVIM模型較單指數(shù)模型能夠更好地?cái)M合信號(hào)衰減，更準(zhǔn)確描述癌灶的擴(kuò)散受限情況。

3.3 ADC、D各參數(shù)鑒別低級(jí)別與高級(jí)別組的ROC曲線分析

ADC、D的10th、25th、50th、75th、90th、mean、min的AUC任意兩兩比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，本研究結(jié)果與Peng等[2]的一致。因此，筆者認(rèn)為單指數(shù)和IVIM模型DWI直方圖數(shù)據(jù)并未提高對(duì)前列腺癌的診斷效能，臨床工作中可沿用原來的均值A(chǔ)DC。一些研究認(rèn)為10th ADC的診斷效能最高[5,9]；Pesapane等[1]研究發(fā)現(xiàn)只有ADC有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而IVIM各參數(shù)不能鑒別不同病理分級(jí)PCa。另一些研究認(rèn)為D的mean、中位數(shù)和10th的鑒別效能優(yōu)于ADC[8,13]。以上研究結(jié)果不同的原因可能是：(1) ROI選取方法不同，這可能導(dǎo)致讀者間差異，且單層面ROI獲取的ADC值不能充分反映腫瘤的空間變異，而全腫瘤直方圖分析，充分考慮前列腺癌多灶性和異質(zhì)性的特點(diǎn)，研究表明ADC直方圖分析的診斷效能優(yōu)于單層面ROI[2,8-10]。(2) b值的選取不同，以往IVIM研究中使用的低b值數(shù)量較少，如Zhang等[8]使用b值為0、50、150、300、600和900 s/mm2；Wu等[9]使用b值為0、700、1400 s/mm2；本研究所有患者的IVIM掃描參數(shù)和設(shè)置保持高度一致，共采用14個(gè)b值，其中9個(gè)b值≤200 s/mm2，希望提高D、D*、f的準(zhǔn)確性。(3)前列腺癌異質(zhì)性明顯。癌灶散布于正常組織時(shí)會(huì)使均值A(chǔ)DC值偏高，而對(duì)10th ADC和25th ADC值影響較小，因此后兩者更能反映癌灶特征。當(dāng)癌細(xì)胞排列緊密時(shí)，ADC直方圖很少偏斜和分散，各參數(shù)之間的差異較小[5]。(4)以往研究中Gleason評(píng)分多為經(jīng)超聲引導(dǎo)下穿刺所得，與本研究根治病理Gleason評(píng)分存在差異。

3.4 D*、f對(duì)前列腺癌侵襲性的診斷價(jià)值

本研究表明D*、f不能預(yù)測(cè)前列腺癌的侵襲性，這與以往研究結(jié)果一致[8,13-15]。本研究中f、D*的10th、25th、50th、90th、mean、min與GS無相關(guān)性，其在高低級(jí)別前列腺癌之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。大量文獻(xiàn)表明IVIM灌注參數(shù)(f和D*)的測(cè)量誤差較大，可重復(fù)性較差[4,11]，且對(duì)噪聲更敏感，在腫瘤區(qū)域的變異較大，因而標(biāo)準(zhǔn)差較大；且不同解剖區(qū)帶前列腺癌的參數(shù)值有差異。有研究稱雙指數(shù)模型中低b值的信號(hào)衰減不僅來自組織灌注，還包括其他因素如腺體分泌、液體流動(dòng)[15]。

3.5 本研究的局限性

首先，本研究為單中心回顧性研究，樣本較小；其次，僅選取根治病例納入研究，本研究結(jié)果可能不適于更廣泛的患者群體，因侵襲性較大的腫瘤往往失去根治時(shí)機(jī)，如本研究中≤T3a期腫瘤占70.2%，Gleason評(píng)分為10者僅有2例。另外，筆者未分別對(duì)外周帶癌和移行帶癌進(jìn)行評(píng)價(jià)，有研究表明正常外周帶和移行帶因組織成分不同，其本身的ADC值存在差異[6]。

總之，單指數(shù)和IVIM模型定量參數(shù)的分布直方圖能直觀分析腫瘤異質(zhì)性，ADC、D對(duì)低高級(jí)別前列腺癌的診斷效能相當(dāng)，能夠無創(chuàng)預(yù)測(cè)前列腺癌的侵襲性。D*、f不能鑒別前列腺癌Gleason分級(jí)。腫瘤體積有望成為前列腺癌侵襲性的良好預(yù)測(cè)因子。

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