趙 強(qiáng)，劉喜綱

(河北省中藥研究與開(kāi)發(fā)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，承德醫(yī)學(xué)院中藥研究所，承德 067000)

齊墩果酸(oleanolic acid，OA)是一種五環(huán)三萜類(lèi)化合物，以游離酸或與糖基結(jié)合的形式存在，廣泛分布于約60個(gè)科190種植物中[1]。齊墩果酸無(wú)毒，具有抗菌[2]、抗氧化[3]、抗糖尿病[4]、抗動(dòng)脈粥樣硬化[5]和抗腫瘤[6]等多種藥理作用，近年研究發(fā)現(xiàn)，齊墩果酸還有對(duì)抗人類(lèi)免疫缺陷病毒(HIV)病毒[7]的作用。根據(jù)生物藥劑分類(lèi)系統(tǒng)(BCS, biopharmaceutics clas-sification system)，OA屬于Ⅳ類(lèi)[8]，具有較低的滲透性和溶解性[9]，傳統(tǒng)劑型開(kāi)發(fā)有一定困難，因此，市場(chǎng)上常見(jiàn)的除齊墩果酸片外，其余劑型應(yīng)用較少。然而，許多中藥材如枇杷葉、山楂、連翹、木瓜、女貞子及復(fù)方制劑如咽炎顆粒、六味地黃膠囊、枇杷膏中多選擇齊墩果酸作為其指標(biāo)性成分進(jìn)行相關(guān)研究。合適的提取、分離純化及含量測(cè)定方法不僅為相關(guān)成分研究提供重要參考，同時(shí)也對(duì)新劑型設(shè)計(jì)具有重要參考價(jià)值[10]。本文擬對(duì)近幾年文獻(xiàn)中相關(guān)藥材及其新劑型中齊墩果酸的提取分離純化、含量測(cè)定方法等加以概述，為齊墩果酸的進(jìn)一步研究提供更多的科學(xué)依據(jù)。

1 提取分離純化方法研究

1.1提取方法 齊墩果酸的提取方法主要有超聲波輔助提取法、醇/酯溶劑回流提取法、滲漉法、索氏提取法、冷浸提取法和微波輔助提取法等[11]。其中，超聲波輔助提取法較為常用，具有效率高、時(shí)間短、適應(yīng)性強(qiáng)、成本低廉、操作方便等優(yōu)點(diǎn)。王歡等[12]采用L9(34)正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案，以提取液中齊墩果酸含量的綜合評(píng)分作為評(píng)判指標(biāo)，考查乙醇濃度、溶劑用量及提取時(shí)間三個(gè)因素對(duì)齊墩果酸成分提取效率的影響，并優(yōu)化了白花蛇舌草的最佳超聲提取方法。結(jié)果顯示，采用濃度為100 %的乙醇40 ml超聲提取30 min，提取效率最佳。張海全等[13]在研究絲瓜藤藥材中齊墩果酸的提取工藝時(shí)也采用超聲波輔助提取法,通過(guò)對(duì)料液比、乙醇體積分?jǐn)?shù)、提取溫度、提取次數(shù)、提取時(shí)間等因素進(jìn)行考查，并采用正交試驗(yàn)優(yōu)化提取工藝，結(jié)果表明提取溫度是主要的影響因素，其次為料液比和提取時(shí)間，而乙醇體積分?jǐn)?shù)對(duì)提取效率影響最小，達(dá)到了良好的提取效果。孫協(xié)軍等[14]對(duì)山楂齊墩果酸和熊果酸提取工藝優(yōu)化中亦選用此法，以齊墩果酸和熊果酸總含量為響應(yīng)值，考查了液固比、超聲波功率和提取時(shí)間三個(gè)因素對(duì)山楂中總齊墩果酸和熊果酸含量的影響，試驗(yàn)結(jié)果表明在乙醇濃度為90%，液固比35∶1 ml/g，超聲波功率352W，提取時(shí)間為4.6 min的條件下進(jìn)行超聲輔助提取，其含量可高達(dá)2.87 mg/g。卞京軍等[15]在皺皮木瓜藥材提取工藝研究中，收集其皮渣粉碎后，分別考查了浸漬、滲漉、回流、超聲波輔助等提取方法的提取效率，最終選擇超聲波輔助提取法，并對(duì)不同的提取溶劑、提取溫度、提取時(shí)間、料液比等因素進(jìn)行多水平考查，最終選擇濃度為95%乙醇在溫度30 ℃，料液比1∶20 g/ml的情況下，提取40 min時(shí)，齊墩果酸和熊果酸總得率最高，為1.677%。

1.2分離純化方法 目前，齊墩果酸分離純化方法主要有酸堿沉降法、氯仿萃取法、樹(shù)脂法等，采用大孔吸附樹(shù)脂分離純化是近年來(lái)常用的方法之一。含齊墩果酸成分的提取物經(jīng)大孔吸附樹(shù)脂富集后，再經(jīng)過(guò)重結(jié)晶技術(shù)，齊墩果酸純度可達(dá)到98%以上[16]。黃新蘋(píng)等[17]采用大孔樹(shù)脂對(duì)女貞子中齊墩果酸進(jìn)行分離純化，在pH為12的條件下處理女貞子粗提取液，再調(diào)節(jié)pH為2時(shí)進(jìn)行提取，并篩選AB-8、HPD-100、D-101等3種大孔樹(shù)脂。結(jié)果表明，AB-8與D-101型大孔吸附樹(shù)脂的吸附效果相近，適合分離純化齊墩果酸。但有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，大孔樹(shù)脂吸附法制備的齊墩果酸含量雖然很高，但其價(jià)格較昂貴、吸附穩(wěn)定性不佳。楊裕啟等[18]采用凝膠型陰離子交換樹(shù)脂從女貞子果皮中提取齊墩果酸，通過(guò)比較樹(shù)脂粒度、吸附和洗脫溫度、洗脫液乙醇體積分?jǐn)?shù)等因素對(duì)齊墩果酸回收率和含量的影響，在樹(shù)脂粒度100目、吸附和洗脫溫度30 ℃、洗脫液乙醇體積分?jǐn)?shù)80%的條件下，凝膠型強(qiáng)堿性陰離子交換樹(shù)脂純化齊墩果酸的純度達(dá)98%以上，且質(zhì)量穩(wěn)定，回收率可達(dá)96%以上。

2 含量測(cè)定方法研究

關(guān)于齊墩果酸含量測(cè)定方法早期有報(bào)道應(yīng)用旋光法測(cè)定齊墩果酸片含量[19]，此法操作簡(jiǎn)便、快速、重現(xiàn)性較好，適用于藥廠(chǎng)、醫(yī)院等對(duì)產(chǎn)品的快速分析，但測(cè)定液易受溫度影響而不穩(wěn)定。也有研究者應(yīng)用紫外光譜法[20]測(cè)定其含量，此方法易操作，但易受末端吸收峰和溶劑峰的影響，專(zhuān)屬性差。目前常采用的測(cè)定方法為：高效液相色譜(HPLC)法、液質(zhì)聯(lián)用(LC-MS-MS)法、薄層掃描法、近紅外光譜法、毛細(xì)管電泳法等。

2.1高效液相色譜法 郝宇薇等[21]采用高效液相色譜法測(cè)定硬尖神香草藥材中齊墩果酸的含量，甲醇超聲提取藥材，制備供試品溶液，采用 XB C18色譜柱(250 mm×4.6 mm，5 μm)，以甲醇-0.05 mol/L乙酸銨(83∶17)為流動(dòng)相，流速為1.0 ml/min，210 nm為檢測(cè)波長(zhǎng)，進(jìn)樣體積為10 μl，柱溫45 ℃，齊墩果酸平均回收率為101.2%，RSD為2.18%。劉慧妍[22]等建立了一種同時(shí)測(cè)定馬鞭草、女貞子、夏枯草、白花蛇舌草、敗醬草、枇杷葉、山楂、木瓜等8種藥材中齊墩果酸和熊果酸的量的快速分析方法，使用快速溶劑萃取法，把需要提取的固體或半固體樣品置于有機(jī)溶劑中，在密閉容器內(nèi)于高溫(50～200℃)和高壓(3448～20685 kPa)條件下，選擇甲醇為萃取液，萃取6 min后，制備成供試品。色譜柱采用篩選后優(yōu)化的Acclaim C30色譜柱，在乙腈-0.2%醋酸(85∶15)為流動(dòng)相，流速為0.3 ml/min，檢測(cè)波長(zhǎng)為205 nm的條件下注入高效液相色譜儀進(jìn)行分析。結(jié)果表明，待測(cè)樣品齊墩果酸和熊果酸成分達(dá)到較好的分離效果，且無(wú)樣品干擾，平均回收率為95.8%～102.7%。

羅肖等[23]在測(cè)定齊墩果酸脂質(zhì)體包封率研究中，建立了測(cè)定齊墩果酸脂質(zhì)體的HPLC含量測(cè)定方法。實(shí)驗(yàn)中選用COSMOSIL 5 C18-AR-Ⅱ柱，與普通的ODS柱相比，該柱在抗酸性上有了較大的改善，即便分離弱酸性化合物，接觸酸性較強(qiáng)的流動(dòng)相，柱效也很穩(wěn)定。張敏敏[24]等改用Agilent ZORBAX SB-C18色譜柱，流動(dòng)相為0.6%甲酸水-乙腈，梯度洗脫，較好的測(cè)定了牛膝中齊墩果酸的含量。郭宇姝等[25]在齊墩果酸含量測(cè)定方法上進(jìn)行相關(guān)改進(jìn)，為避免末端吸收的干擾，選用 HPLC-ELSD法，確立了咽炎顆粒中齊墩果酸與常春藤皂苷元的含量測(cè)定方法。色譜柱Cosmosil PAQ-C18(250 mm×4. 6 mm，5 μm)，流動(dòng)相應(yīng)用甲醇(A)-水(B)進(jìn)行梯度洗脫，流速為0.9 ml/min。齊墩果酸含量在1.321～5.285 μg內(nèi)線(xiàn)性良好，平均加樣回收率為98.5%。石偉等[26]在測(cè)定六味地黃膠囊中熊果酸和齊墩果酸的含量也選用了ELSD檢測(cè)器，通過(guò)比較甲醇-甲酸水溶液，乙腈-醋酸水溶液，甲醇-醋酸水溶液3種流動(dòng)相體系，證明甲醇-0. 5% 醋酸的水溶液(84∶16)的效果更佳，齊墩果酸進(jìn)樣濃度在0.079～0.709 mg/ml范圍內(nèi)，平均加樣回收率為98.1%，RSD為1.2%。

鄔浩杰等[27]采用反相高效液相色譜法，測(cè)定鹿蹄草中齊墩果酸和熊果酸含量。應(yīng)用二極管陣列檢測(cè)器，Kromasil C18色譜柱，選用甲醇-水-磷酸(88∶12∶0.15)為流動(dòng)相，平均加樣回收率為 98.6%，RSD為2.1%。周文杰等[28]在五指那藤藥材中齊墩果酸含量測(cè)定研究中，選用甲醇為提取溶劑，加熱回流提2 h后，處理樣品，采用LiChrospher C18柱(250 mm×4.6 mm，5 μm)，選用乙腈-甲醇-水-冰乙酸-三乙胺(65∶12∶23∶0.04∶0.02)溶劑系統(tǒng)為流動(dòng)相，該流動(dòng)相可明顯抑制齊墩果酸的解離，能較好的改善峰形，得到了較好的實(shí)驗(yàn)效果。

唐策等[29]通過(guò)前期實(shí)驗(yàn)考查了 Acquity UPLC BEH C8(100 mm×2.1 mm，1.7 μm)、Acquity UPLC BEH C18(50 mm×2.1 mm，1.7 μm)和 Acquity UPLC HSS T3(150 mm × 2.1 mm，1.8 μm)等色譜柱對(duì)齊墩果酸和熊果酸的分離效果，表明Acquity UPLC HSS T(150 mm×2.1 mm，1.8 μm)色譜柱分離效果最佳。利用 UPLC測(cè)定翼首草不同藥用部位中齊墩果酸和熊果酸的含量，選用優(yōu)選色譜柱，二極管陣列檢測(cè)器，以甲醇-0.1 mol/L乙酸銨溶液(88∶12)為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為210 nm，柱溫為30 ℃；進(jìn)樣量為5 μl。齊墩果酸濃度線(xiàn)性范圍為10.65～1 065 μg/ml，平均加樣回收率為96.95%，RSD為1.24%。該方法快速、準(zhǔn)確可靠、重現(xiàn)性好，較好的應(yīng)用于翼首草藥材中齊墩果酸成分的含量測(cè)定。

2.2液-質(zhì)聯(lián)用法 李能等[30]應(yīng)用LC-MS-MS法建立了大鼠血漿中齊墩果酸的測(cè)定方法，并用于白花蛇舌草中齊墩果酸在大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)研究。選用 Phenomenex Gemini 110A C18色譜柱(50 mm×2.0 mm，5 μm)；以乙腈-0.01 %甲酸水為流動(dòng)相梯度洗脫；柱溫為 40 ℃，流速為 0.3 ml/min。在API4000負(fù)離子 MRM 模式下，齊墩果酸檢測(cè)離子質(zhì)荷為 m/z 455.3→455.3。采用大鼠眼眶靜脈取血，樣品處理中選用乙酸乙酯進(jìn)行液-液萃取提取血漿中的齊墩果酸，處理后測(cè)定其含量，很好的達(dá)到了預(yù)期效果。駱丹等[31]建立了一種新型的LC-MS-MS法測(cè)定齊墩果酸和熊果酸含量。利用衍生化試劑N,N-二甲基乙二胺和d4-N,N二甲基乙二胺分別衍生化樣品和標(biāo)準(zhǔn)溶液中的目標(biāo)物，并將標(biāo)準(zhǔn)液的衍生化產(chǎn)物作為穩(wěn)定同位素內(nèi)標(biāo)物，應(yīng)用目前行業(yè)內(nèi)較流行的同位素質(zhì)譜探針標(biāo)記技術(shù)，聯(lián)合應(yīng)用化學(xué)衍生輔助高效液相色譜-三重四極桿質(zhì)譜，快速準(zhǔn)確的測(cè)定了枇杷膏中齊墩果酸和熊果酸含量。譚金桃等[32]在研究中應(yīng)用較新穎的UPLC-ESIQ-TOF-MS法，對(duì)燈臺(tái)葉顆粒中的包括齊墩果酸類(lèi)等27個(gè)成分進(jìn)行定性分析。研究發(fā)現(xiàn)，燈臺(tái)葉的成分在質(zhì)譜分析中，在正離子模式下，選用Sep-Pack C18小柱預(yù)處理，以乙腈-0.1%甲酸胺水作為流動(dòng)相梯度洗脫分離效果最好，對(duì)燈臺(tái)葉顆?；钚猿煞诌M(jìn)行了系統(tǒng)的分析，并準(zhǔn)確的、快速的鑒定出燈臺(tái)葉顆粒中的成分。

2.3薄層掃描法 彭金年等[33]應(yīng)用回流提取、索氏提取、微波提取和超聲波提取枇杷葉中齊墩果酸后，選用薄層掃描法測(cè)定其含量。選用硅膠G板，展開(kāi)劑選擇正己烷-乙酸乙酯(7∶3)，上行展開(kāi)，展距70 mm，顯色劑選用10%硫酸-乙醇溶液。掃描條件：選擇鎢燈為光源，在532 nm處進(jìn)行單波長(zhǎng)掃描，狹縫寬度為6 mm×0.3 mm。該條件下，斑點(diǎn)展開(kāi)效果好，Rf值適中，展開(kāi)時(shí)間適宜，操作簡(jiǎn)單。

2.4近紅外光譜法 李蕾蕾等[34]采用近紅外光譜法聯(lián)合偏最小二乘法建立了枇杷葉藥材中齊墩果酸含量的定量模型，選擇TQ 8.0定量分析軟件中 PLS 法建立校正模型，近紅外光譜經(jīng)SNV+First Derivative 處理后，經(jīng)過(guò)一階導(dǎo)數(shù)處理，以R2、RMSEC、RMSEP等為綜合指標(biāo)，考查不同建模波段對(duì)模型的影響，最終確定7 589～5 950 cm-1波長(zhǎng)為最佳建模區(qū)，選擇前8個(gè)主成分建立了最優(yōu)校正模型，以HPLC 測(cè)量值為對(duì)照值，通過(guò)優(yōu)化光譜預(yù)處理方法和建模區(qū)間,測(cè)得樣品的平均預(yù)測(cè)回收率為 98.89%。該方法具有操作簡(jiǎn)單、測(cè)得速度快、對(duì)藥材無(wú)損害等優(yōu)點(diǎn)。

2.5毛細(xì)管電泳法 張穎等[35]應(yīng)用響應(yīng)面法優(yōu)化南蛇藤中齊墩果酸的超聲提取工藝，建立毛細(xì)管電泳技術(shù)測(cè)定南蛇藤不同部位齊墩果酸分布的方法。試驗(yàn)考查溶劑濃度、物料比、提取時(shí)間三個(gè)因素，結(jié)合Box-Behnken design方法，得出優(yōu)化后的提取工藝為：采用80%甲醇，料液比20 ml，超聲提取時(shí)間為50 min。石英毛細(xì)管尺寸75 μm×50.2 cm，有效長(zhǎng)度40 cm。以80 mmol/L的硼酸鹽溶液(pH 9.80)為電解液，分離電壓為20 kV，在紫外檢測(cè)波長(zhǎng)210 nm，溫度 25 ℃，分離時(shí)間為22 min以?xún)?nèi)時(shí)，齊墩果酸分離效果及線(xiàn)性關(guān)系良好。毛細(xì)管電泳技術(shù)表現(xiàn)出分辨率高、試劑用量少、耗能低等特點(diǎn)，結(jié)合響應(yīng)面法更好的應(yīng)用于南蛇藤中齊墩果酸含量的測(cè)定。

3 結(jié)語(yǔ)

由于含有齊墩果酸的中藥及其制劑較多，其提取分離純化及含量測(cè)定方法種類(lèi)也不少，現(xiàn)階段，應(yīng)用樹(shù)脂提取分離純化由于價(jià)格較低廉、殘留溶劑少及分離純度高而受到追捧。另一方面，隨著液相色譜的普及使用，HPLC法因操作簡(jiǎn)單，成本低廉、分析速度快、受干擾因素少等優(yōu)點(diǎn)廣受科研人員歡迎。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，一些新的齊墩果酸提取分離純化及含量測(cè)定方法將逐漸涌現(xiàn)，會(huì)為完善齊墩果酸研究提供重要參考價(jià)值。

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