何蕾，彭劍，鄭璇，劉成偉，蘇晞

血清可溶性致癌抑制因子2水平與急性ST段抬高型心肌梗死患者近期臨床預(yù)后的相關(guān)性研究

何蕾，彭劍，鄭璇，劉成偉，蘇晞

目的：本研究初步探討基線可溶性致癌抑制因子2（sST2） 水平與急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者30 d主要不良心血管事件（MACE）發(fā)生的關(guān)系。

心肌梗死；致癌抑制因子；預(yù)后

(Chinese Circulation Journal, 2017,32:41.)

急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）發(fā)病率高，并且呈現(xiàn)年輕化趨勢，影響其近期及遠(yuǎn)期預(yù)后重要因素之一為心室重構(gòu)。致癌抑制因子2（ST2）是白細(xì)胞介素（IL）-1受體家族成員之一[1]。ST2 基因編碼的蛋白有兩種亞型：一種為膜結(jié)合受體形式的 ST2 即 ST2L，與 IL-33 配體結(jié)合可促進(jìn)Th2 型免疫反應(yīng)，對心臟有保護(hù)作用[2]；另一種為可溶性形式的 ST2 即 sST2，它可以與IL-33結(jié)合， 阻斷IL-33與ST2L結(jié)合，從而削弱IL-33 /ST2L 信號通路的心血管保護(hù)作用[3]。在心肌受到過度牽拉造成損傷的過程中，大量sST2生成使心肌缺乏足夠的IL-33的保護(hù)，從而加速心肌重構(gòu)和心室功能障礙，最終導(dǎo)致死亡風(fēng)險增高[4，5]。Weinberg等[6]首次發(fā)現(xiàn)在急性心肌梗死患者中sST2水平的升高與肌酸激酶的峰值、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）的下降相關(guān)。Weir等[7]以及國內(nèi)尚茹茹等[8]研究一致證實：基線sST2水平升高與心肌梗死范圍、心肌重構(gòu)程度呈正相關(guān)。因此，我們推測基線sST2水平可以預(yù)測STEMI患者預(yù)后。本研究初步探討基線sST2水平與STEMI患者30 d主要不良心血管事件（MACE）發(fā)生的關(guān)系。

1 資料與方法

研究對象：連續(xù)入組2015-05-01至2015-07-30期間就診我院心臟重癥監(jiān)護(hù)室并明確診斷STEMI患者150例，納入符合入選標(biāo)準(zhǔn)者121例。依據(jù)基線sST2中位數(shù)水平分為sST2低值組（sST2≤56.68 ng/ml，n=61）、sST2高值組（sST2＞56.68 ng/ml，n=60）。STEMI的診斷依據(jù)2013年美國心臟病學(xué)會（ACC）/美國心臟協(xié)會（AHA）STEMI診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～75歲；起病7 d以內(nèi)；明確診斷STEMI的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：哮喘、慢性阻塞性肺氣腫等變態(tài)反應(yīng)性疾病；高熱；膿毒癥或菌血癥；妊娠；惡性腫瘤；嚴(yán)重肝腎功能不全；免疫及血液系統(tǒng)疾病及纖維增生性疾病者。本研究獲我院倫理委員會批準(zhǔn)[批文號：2015-P-002]，入選患者均簽署知情同意書。

標(biāo)本的采集：收集入選患者年齡、性別、既往史等基本資料，入科后即刻抽肘靜脈血約2 ml注入肝素抗凝管內(nèi)，于2 h內(nèi)4000 r/min離心8 min，分離出血漿，置-80℃冰箱中保存。采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測sST2，采用Presage?ST2檢測試劑盒，可在3.1～200 ng/ml范圍內(nèi)精確檢測血漿中sST2水平，當(dāng)待測標(biāo)本sST2水平超過試劑盒檢測上限時，樣本被酌情稀釋，從而得到具體值。

超聲心動圖檢查：由我院超聲科完成，儀器是彩色多普勒超聲儀（Philips IE33 ，美國）。測量升主動脈內(nèi)徑，心室舒張晚期二維測量室間隔厚度、左心室前后徑、左心室后壁厚度，左心房舒張期測量左心房前后徑。M型于測量二尖瓣鍵索水平，同時保證取樣線與室間隔及左心室后壁垂直，測量M型LVEF。

隨訪：所有入組患者隨訪30 d，比較兩組30 d的MACE發(fā)生率（MACE定義為死亡、新發(fā)慢性心力衰竭）。

統(tǒng)計學(xué)方法：采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計量資料以表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗；sST2等數(shù)據(jù)呈偏態(tài)分布者以中位數(shù)和四分位數(shù)表示。相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)分析。定義STEMI患者入院至出現(xiàn)MACE時間為生存時間，采用Kaplan-Meier法比較兩組生存率的差異；并采用Cox單因素及多因素回歸分析方法分析STEMI患者30 d出現(xiàn)MACE的相關(guān)因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料比較（表1）

兩組患者在年齡、性別、高血壓、2型糖尿病、高脂血癥、吸煙、舒張壓、心率、血清總膽固醇、肌酐、尿酸、前壁心肌梗死比率、冠狀動脈病變情況、接受直接經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）比率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）。兩組在收縮壓、Killip 心功能分級≥Ⅱ級比率、血清肌鈣蛋白I峰值、N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、LVEF方面差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）。

2.2 基線sST2水平與各變量的相關(guān)性分析（表2）

基線sST2水平與心率（r=0.271，P=0.003）、hs-CRP（r=0.359，P=0.000）、肌鈣蛋白I（r=0.324，P=0.000）及NT-proBNP（r=0.425，P=0.000）均呈正相關(guān)；與收縮壓（r=-0.226，P=0.013）及LVEF（r=-0.406，P=0.000）均呈負(fù)相關(guān)。

表1 兩組一般臨床資料比較

表1 兩組一般臨床資料比較

注：sST2：可溶性致癌抑制因子2；NT-proBNP: N末端B型利鈉肽原；hs-CRP:超敏C反應(yīng)蛋白；LVEF：左心室射血分?jǐn)?shù)；PCI:經(jīng)皮冠狀動脈介入治療。*：以中位數(shù)和四分位數(shù)表示。1 mmHg=0.133 kPa

?

表2 基線sST2水平與各變量的相關(guān)性

2.3 兩組30 d的MACE發(fā)生率比較

兩組患者隨訪30 d，sST2低值組發(fā)生MACE 5例（8.2%），全部為新發(fā)心力衰竭；sST2高值組發(fā)生MACE 18例（30%），其中新發(fā)心力衰竭15例，死亡3例（其中1例急性ST段抬高型下壁右室心肌梗死患者，發(fā)病2 d入院，基線sST2 135.5 ng/ml，院內(nèi)第3 d發(fā)生心臟破裂死亡。1例急性ST段抬高型廣泛前壁心肌梗死患者，發(fā)病16 h合并心原性休克入院，基線sST2 157.9 ng/ml，IABP輔助下行急診PCI，術(shù)后5 d因休克、多臟器衰竭死亡。1例急性ST段抬高型前間壁心肌梗死，發(fā)病11 h入院，入科killip心功能分級Ⅱ級，基線sST2 105.7 ng/ml，急診造影示三支病變，術(shù)中僅處理罪犯血管前降支，建議1個月后處理右冠脈及回旋支病變，患者出院后堅持服藥，第10 d清晨在家猝死）。兩組MACE發(fā)生率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.002）。定義STEMI患者入院至出現(xiàn)MACE時間為生存時間，采用Kaplan-Meier法比較兩組生存率，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.002），見圖1。

2.4 Cox回歸分析（表3）

納入變量：年齡、性別、入院時收縮壓、入院killip心功能分級、肌酐、肌鈣蛋白I、hs-CRP、LVEF、NT-proBNP、sST2（連續(xù)變量）、是否行急診PCI等因素，調(diào)用Cox回歸。sST2以二分類變量形式納入Cox多元回歸分析后提示：sST2＞56.68 ng/ml是STEMI患者30 d出現(xiàn)MACE的危險因素（危險比=1.152，95%可信區(qū)間：1.078～1.231，P=0.000）。

圖1 兩組患者30 d生存曲線圖

表3 STEMI患者出現(xiàn)MACE的Cox回歸分析

3 討論

本研究初步證實了STEMI患者中基線sST2升高與死亡及新發(fā)心力衰竭等不良預(yù)后有關(guān)。在急性心肌梗死患者中sST2的產(chǎn)生機(jī)制與心肌細(xì)胞受機(jī)械應(yīng)力刺激直接相關(guān)，心肌梗死面積及左心室功能減低是急性心肌梗死患者的預(yù)后指標(biāo)，因此可以合理的推測在急性心肌梗死期間誘導(dǎo)心肌細(xì)胞受損的程度是sST2與預(yù)后關(guān)聯(lián)的重要因素[9]。

Weir等[7]證實了sST2水平與心肌梗死嚴(yán)重程度有強(qiáng)相關(guān)性：他們選取了入組前1～14 d發(fā)作急性心肌梗死并且LVEF＜40% 的患者，在基線、12周及24周后行對比增強(qiáng)心臟磁共振檢查并檢測sST2。結(jié)果顯示，基線sST2水平與24周時LVEF明顯相關(guān)，sST2水平與梗死部位無明顯關(guān)系，但與內(nèi)膜梗死范圍有關(guān)（sST2與透壁分?jǐn)?shù)呈正相關(guān)） 。本研究發(fā)現(xiàn)基線sST2水平與肌鈣蛋白I峰值呈正相關(guān)。Shimpo等[10]同樣觀察到810例急性心肌梗死患者中30 d后出現(xiàn)新發(fā)慢性心力衰竭（0.287 vs 0.233 ng/ml，P=0.009）或死亡（0.379 vs 0.233 ng/ml，P=0.0001）者基線sST2水平顯著高于對照組，并且進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)基線sST2水平與胸痛持續(xù)時間、心率、肌酸激酶同功酶峰值、肌鈣蛋白I水平、B型利鈉肽（BNP）呈正相關(guān)，與LVEF呈負(fù)相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)基線sST2水平與LVEF呈負(fù)相關(guān)，同時與hs-CRP、NT-proBNP等反應(yīng)預(yù)后的因子呈正相關(guān)，與上述研究結(jié)果一致。

Dhillon等[11]連續(xù)入組677例STEMI患者，平均隨訪587 d（134～2818 d），死亡組基線sST2水平高于存活組，行多因素Cox回歸分析顯示sST2升高與30 d、1年死亡風(fēng)險增加相關(guān)，并且這種相關(guān)性在進(jìn)一步調(diào)整GRACE評分及NT-proBNP等因子后仍持續(xù)存在。本研究結(jié)果同樣顯示sST2水平較高組30 d死亡及新發(fā)慢性心力衰竭發(fā)生率高于sST2水平較低組，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義。進(jìn)一步行Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)，sST2＞56.68 ng/ml是STEMI患者近期發(fā)生MACE的危險因素。

sST2與NT-proBNP的關(guān)系在STEMI患者中目前尚不明確，但其產(chǎn)生機(jī)制不同可能代表不同的臨床意義。一項研究對1 200例STEMI患者接受溶栓并服用氯吡格雷治療的患者分析顯示：sST2與受損冠狀動脈血流量、心原性死亡及心力衰竭發(fā)生有關(guān)；在控制年齡、心率、血壓、心肌梗死范圍、killip心功能分級及發(fā)病到治療時間等危險因素后，基線sST2升高可獨立預(yù)測30 d內(nèi)發(fā)生的心原性死亡及心力衰竭，并且其對心肌梗死患者左心室功能恢復(fù)情況的評估作用優(yōu)于NT-proBNP[12]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)在心力衰竭患者中sST2與NT-proBNP可提供互為補充的信息[13]：NT-proBNP目前被廣泛運用于心力衰竭的診斷及預(yù)后判斷，sST2對心力衰竭的診斷價值低于NT-proBNP，但聯(lián)合sST2與NT-proBNP可提高心力衰竭患者的死亡預(yù)測價值。國內(nèi)張榮成等[14]同樣發(fā)現(xiàn)在晚期心力衰竭患者中sST2水平較NT-proBNP、BNP更有效評估心血管事件風(fēng)險。兩者的關(guān)系尚需更多的基礎(chǔ)與臨床研究證實。

本研究入組患者中MACE總發(fā)生率19%，考慮與基本國情有關(guān)。ChinaPEACE研究顯示我國STEMI患者中超過一半院前延誤在12 h以上[15]。本中心作為華中地區(qū)唯一國家認(rèn)證的胸痛中心，入組患者中直接PCI治療率達(dá)69.4%，遠(yuǎn)高于國內(nèi)三級醫(yī)院平均水平28.1%，院內(nèi)死亡率1.7%，遠(yuǎn)低于報道中顯示的平均院內(nèi)死亡率10%～11%。但接診患者中仍存在院前延誤時間長的問題。院前延誤時間長是造成較多患者新發(fā)心力衰竭發(fā)生率較高的主要原因，本研究入組患者中基線合并killip心功能分級≥Ⅱ級者30例（24.8%），也證實了這一現(xiàn)實問題。院前延誤意味著發(fā)病患者錯過了再灌注的最佳治療時間窗，反映的是醫(yī)療救治體系和患者治療意識，因此，在努力推廣直接PCI治療優(yōu)勢的同時需投入更多、更大的精力將“胸痛早期就診”這一意識廣泛的普及。

然而，本研究為單中心觀察性研究，病例數(shù)較少，上述結(jié)果仍需要更深入和大樣本的研究來進(jìn)一步證實。同時sST2水平與NT-proBNP等其他反應(yīng)預(yù)后的因子關(guān)系，以及不同類型冠心病患者中sST2水平升高的意義都需要后續(xù)持續(xù)的研究和探討。

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Correlation Study Between Serum Soluble ST2 Level and the Early Clinical Prognosis in Patients With Acute ST-elevation Myocardial Infarction

HE Lei, PENG Jian, ZHENG Xuan, LIU Cheng-wei, SU Xi.
Department of Cardiology, Wuhan Asia Heart Hospital, Wuhan (430022), Hubei, China Corresponding Author: SU Xi, Email: suxi_yaxi@yahoo.com

Objective: To preliminarily investigate the relationship between the baseline level of serum soluble ST2 (sST2) and 30-day MACE occurrence rate in patients with ST-elevation myocardial infarction (STEMI).Methods: A total of 121 patients with confirmed diagnosis of STEMI in our hospital from 2015-05-01 to 2015-07-30 were consecutively enrolled. According to baseline sST2 level, the patients were divided into 2 groups: Low sST2 group, the patients with sST2≤56.68 ng/ml, n=61 and High sST2 group, the patients with sST2＞56.68 ng/ml, n=60. Clinical condition and 30-day MACE (defined as death and new onset of congestive heart failure) occurrence rate were compared between 2 groups.Results:①The systolic blood pressure (SBP), Killip class≥II grade, blood levels of cTNI, NT-proBNP, hs-CRP and LVEF were different between 2 groups, all P＜0.05.②Baseline sST2 level was positively related to heart rate (r=0.271, P=0.003), Hs-CRP (r=0.359, P=0.000), cTNI (r=0.324, P=0.000) and NT-proBNP (r=0.425, P=0.000); negatively related to SBP (r=-0.226, P=0.013) and LVEF (r=-0.406, P=0.000).③30-day MACE occurrence rate was different between 2 groups(8.2% vs 30%, P=0.002).④Multivariate Cox regression analysis presented that sST2＞56.68 ng/ml was the risk factor for 30-day MACE occurrence (HR=1.152, 95% CI 1.078-1.231, P=0.000).Conclusion: Increased baseline level of sST2 implied the higher incidence of death and new onset of congestive heart failure in STEMI patients.

Myocardial infarction; sST2; Prognosis

2016-04-21）

（編輯：王寶茹）

北京力生心血管健康基金會2014中國心血管疾病藥物治療研究基金項目優(yōu)秀課題（LSG2014-2015）

430022 湖北省武漢市，武漢亞洲心臟病醫(yī)院 心內(nèi)科

何蕾 主治醫(yī)師 碩士 主要從事冠心病研究Email: helei0528@126.com 通訊作者：蘇晞 Email: suxi_yaxi@yahoo.com中圖分類號：R54 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1000-3614（2017）01-0041-05 doi:10.3969/j.issn.1000-3614.2017.01.010

方法：連續(xù)入組2015-05-01至2015-07-30期間就診我院并明確診斷STEMI患者121例。依據(jù)基線sST2中位數(shù)水平分為sST2低值組（sST2≤56.68 ng/ml，n=61）、sST2高值組（sST2＞56.68 ng/ml，n=60）。比較兩組患者的臨床資料及30 d的MACE（定義為死亡、新發(fā)慢性心力衰竭）發(fā)生率。

結(jié)果：（1）兩組在收縮壓、Killip 心功能分級≥Ⅱ級、血清肌鈣蛋白I峰值、N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）等方面差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）。（2）基線sST2水平與心率（r=0.271，P=0.003）、hs-CRP（r=0.359，P=0.000）、肌鈣蛋白I（r=0.324，P=0.000）及NT-proBNP（r=0.425，P=0.000）均呈正相關(guān)；與收縮壓（r=-0.226，P=0.013）及LVEF（r=-0.406，P=0.000）均呈負(fù)相關(guān)。（3）sST2低值組MACE發(fā)生率（8.2%）低于sST2高值組（30%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.002）。（4）多因素Cox回歸分析顯示sST2＞56.68 ng/ml是STEMI患者30 d出現(xiàn)MACE的危險因素（危險比=1.152，95%可信區(qū)間：1.078～1.231，P=0.000）。

結(jié)論：STEMI患者基線sST2水平升高提示近期死亡及新發(fā)心力衰竭風(fēng)險增加。