胡鴻雨, 王 飛, 趙勝賢, 方美娟*

(1. 浙江師范大學(xué) 行知學(xué)院，浙江 金華 321004; 2. 廈門大學(xué) 藥學(xué)院，福建 廈門 361102；3. 浙江普洛得邦制藥有限公司，浙江 東陽 322118)

·綜合評述·

吲哚-3-乙醛酰胺類化合物的合成及生物活性研究進(jìn)展

胡鴻雨1, 王 飛2, 趙勝賢3, 方美娟2*

(1. 浙江師范大學(xué) 行知學(xué)院，浙江 金華 321004; 2. 廈門大學(xué) 藥學(xué)院，福建 廈門 361102；3. 浙江普洛得邦制藥有限公司，浙江 東陽 322118)

綜述了吲哚-3-乙醛酰胺類化合物(ID)的合成及生物活性的研究進(jìn)展。ID具有抗腫瘤、抗病毒、抗菌、抗炎、腺苷受體功能調(diào)節(jié)、緩解疼痛和抗類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等多種生物活性，在藥物化學(xué)領(lǐng)域有廣泛應(yīng)用。ID的合成方法主要為：吲哚母核與乙酰氯在乙醚(或THF)中于室溫反應(yīng)1 h制得含草酰氯結(jié)構(gòu)的中間體；中間體與取代胺基化合物和二異丙基胺乙基胺反應(yīng)合成ID。并對ID未來的應(yīng)用作了簡要展望。參考文獻(xiàn)32篇

吲哚-3-乙醛酰胺; 生物活性; 合成; 研究進(jìn)展; 綜述

吲哚類化合物是一類重要的天然雜環(huán)化合物，具有良好的生物活性。吲哚類次生代謝產(chǎn)物廣泛存在于十字花科蔬菜和海洋生物中，大多具有生物活性，在農(nóng)藥、醫(yī)藥、染料、飼料、食品及添加劑中有較多應(yīng)用[1]。吲哚因其特有的化學(xué)結(jié)構(gòu)，在醫(yī)藥和農(nóng)藥等領(lǐng)域表現(xiàn)出獨(dú)特的生理活性[2-4]，如2-甲基吲哚、3-甲基吲哚等均為重要的醫(yī)藥和農(nóng)藥中間體。5-羥基吲哚衍生物是中成藥六神丸中蟾酥的重要成分。諸多生物堿中也含有吲哚環(huán)系，如常用降壓藥物利血平。此外，吲哚類化合物還具有較好的抗腫瘤活性。舒尼替尼、長春堿、長春新堿、長春地辛、長春瑞濱、靛玉紅等含吲哚結(jié)構(gòu)的新藥已上市投入使用。這些藥物具有毒副作用小和選擇性強(qiáng)等特點(diǎn)[5]。

隨著對吲哚研究的深入，吲哚-3-乙醛酰胺類化合物(ID)也逐漸引起了研究人員的關(guān)注。ID具有抗腫瘤、抗病毒、抗菌、抗炎、腺苷受體功能調(diào)節(jié)、緩解疼痛和抗類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等多種生物活性，在藥物化學(xué)領(lǐng)域有廣泛應(yīng)用。本文對ID的合成方法和生物活性進(jìn)行了綜述。并對ID未來的應(yīng)用作了簡要展望。

1 生物活性

1.1 抗腫瘤活性

高效低毒的抗癌藥物是近年來新藥研發(fā)的熱點(diǎn)。微管微絲抑制劑通過干擾微管微絲的形成和解聚使腫瘤細(xì)胞的增殖受到抑制，影響與凋亡有關(guān)的信號通路，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡[6]。自20世紀(jì)90年代末紫杉醇、長春堿類微管微絲抑制劑抗癌藥上市后，此類藥物引起了研究者的興趣。Knaack等[7-9]報道了一類新型的小分子微管蛋白抑制劑——吲哚-3-草酰胺類化合物的合成與應(yīng)用。此類微管蛋白抑制劑中最具代表性的化合物為吲地布林[D-24851(1), Chart 1]。 1在體內(nèi)和體外抗腫瘤實(shí)驗中均顯示出很強(qiáng)的抗腫瘤活性[10]。如對Hela, A549等細(xì)胞的IC50均為μmol·L-1級，與陽性藥紫杉醇和長春新堿的活性相近，現(xiàn)已作為抗腫瘤候選藥物進(jìn)入臨床研究階段。

Chart 1

Oostendorp等[11]通過一期臨床研究確定了治療晚期實(shí)體瘤的1的最大耐受量，劑量限制毒性(DLT)，藥代動力學(xué)，安全性和耐受性。共有28例患者參加研究，患者服用1后，一般耐受性良好，劑量超過1 200 mg·d-1也未達(dá)到最大耐受量。藥物給藥劑量超過250 mg·d-1，觀察到血漿濃度時間曲線不隨劑量增加成比例增加，在達(dá)到DLT之前，血藥濃度已達(dá)高峰平臺，持續(xù)增加1劑量，血藥濃度不再提高。

Chart 2

Hu[12]等發(fā)現(xiàn)1的類似物BPR0C261(2, Chart 2)也具有良好的抗腫瘤活性。2阻斷細(xì)胞周期轉(zhuǎn)化在G2/M階段，并具有誘導(dǎo)凋亡作用。秋水仙堿結(jié)合實(shí)驗表明，5 μmol·L-1和20 μmol·L-1的2都會競爭性地結(jié)合到微管蛋白，強(qiáng)烈影響秋水仙堿與微管蛋白結(jié)合。對于人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞，其IC50為1.6 nmol·L-1。 2在小鼠模型中顯示出抑制血管生成的作用。小鼠可口服吸收，對于狗也有較好的口服生物利用度(43%)。此外，2可與順鉑產(chǎn)生協(xié)同作用，延長患白血病小鼠的壽命。

Chart 3

2015年，Oostendorp等[13]發(fā)現(xiàn)吲哚-3-乙醛酰胺(3, Chart 3)作為微管蛋白抑制劑在小鼠模型中顯示出對頭頸部腫瘤的生長具有抑制作用。對于3，他們通過減少芳環(huán)數(shù)量和增大飽和度的策略，保留了有效的微管蛋白聚合活性。3對于人咽鱗癌細(xì)胞的LC50為55 nmol·L-1，微管聚合蛋白的IC50為6.6 μmol·L-1。在小鼠頭頸瘤的動物實(shí)驗中，3表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤活性。

1.2 抗病毒活性

(1) 抗脘病毒

傳染性海綿狀腦病是由脘病毒引起的一種亞急性、漸進(jìn)性、致死性中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，又稱脘病毒病，目前尚無有效治療方法。Tompson等[14]報道了ID具有抗脘病毒活性，化合物4～6(Chart 4)的EC50分別為0.009 μmol·L-1, 0.006 μmol·L-1和0.001 μmol·L-1，在朊病毒疾病的細(xì)胞模型中顯示出亞微摩爾級活性。

Chart 4

Thompson等[15]通過結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)，R1為五元雜環(huán)是最佳取代基，雜環(huán)部分含有兩個以上雜原子，活性更強(qiáng)。進(jìn)一步研究6的構(gòu)效關(guān)系發(fā)現(xiàn)，6的辛醇緩沖分配系數(shù)較低，對微粒體代謝有較強(qiáng)的阻礙作用，EC50較低。6單獨(dú)用藥還可治愈經(jīng)過多次傳代后朊病毒感染的細(xì)胞。Thompson[16]通過分析吲哚環(huán)取代的構(gòu)效關(guān)系還發(fā)現(xiàn)，6-位取代的ID(R3=6-Me, 6-CN或6-NO2)作抗脘病毒劑，具有增強(qiáng)細(xì)胞活性，提高微粒穩(wěn)定性和低毒等優(yōu)點(diǎn)。

(2) 抗HIV活性

高活性抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法可將HIV感染個體轉(zhuǎn)換為一種慢性病[17]。但長期的雞尾酒療法會導(dǎo)致的耐藥性成為該療法的主要問題。Tao等[18]發(fā)現(xiàn)，在實(shí)驗菌株的HIV-1篩選中，6-氮雜吲哚-3-乙醛酰胺化合物(7, Chart 5)的EC50為36.5 nmol·L-1，活性較好。BMS-488043(5)是一種新型口服抗HIV附著抑制劑，可與gp120選擇性和可逆性結(jié)合，防止gp120結(jié)合到CD4受體上。初步臨床表明，使用5單一治療8 d，每日服用劑量800 mg的患者中，58%的患者病毒量下降大于1.0 log10，說明5可顯著減少感染者病毒血癥。

Chart 5

1.3 抗菌活性

細(xì)菌和真菌耐藥性的增強(qiáng)導(dǎo)致許多抗生素和化療藥物效果減弱。開發(fā)新型抗菌藥物有助于克服耐藥性，改善抗微生物效力。Takhi等[19]報道了一系列含有吲哚-3-乙醛酰胺結(jié)構(gòu)的新型噁唑烷酮衍生物(8a～8f, Chart 6)的合成和生物活性。該類化合物中C5-位為乙酰氨基，與利奈唑胺相比，有效性提高了1～2倍。C5側(cè)鏈引入鹵代酰胺、硫代酰胺和1,2,3-三唑化合物，對提高生物活性作用明顯。8a, 8c, 8e和8f具有良好的抗革蘭氏陽性菌活性，并對耐利奈唑胺的金黃色葡萄球菌和腸球菌也有抗菌活性(MIC=2～4 g·mL-1)。

Chart 6

Chart 7

Chart 8

Chart 9

分選酶A(SrtA)普遍存在于革蘭氏陽性細(xì)菌(如金黃色葡萄球菌)中，是一類膜結(jié)合的轉(zhuǎn)肽酶，負(fù)責(zé)將表面蛋白共價結(jié)合到細(xì)胞壁的肽聚糖上。SrtA一直被認(rèn)為是一個潛在的高效抗菌劑靶點(diǎn)。Lee等[20]發(fā)現(xiàn)化合物9(IC50=17 mg·mL-1, 61 μmol·L-1)和10(IC50=13 mg·mL-1, 60 μmol·L-1)(Chart 7)對SrtA酶具有抑制活性，其抑制能力是陽性對照藥物p-HMB(IC50=42 mg·mL-1, 124 μmol·L-1)的兩倍。

1.4 抗炎活性

磷酸二酯酶(PDE)是負(fù)責(zé)水解環(huán)磷酸腺苷(cAMP)的主要蛋白質(zhì)，細(xì)胞內(nèi)cAMP水平升高可以激活 cAMP依賴的蛋白激酶，從而減輕炎癥反應(yīng)和免疫效應(yīng)。PDE4主要存在于炎癥細(xì)胞中，動物模型研究表明PDE4選擇性抑制劑能產(chǎn)生強(qiáng)抗炎作用，臨床可用于治療慢性阻塞性肺病和哮喘。

AWD12-281(11, Chart 8)為吸入型給藥的PDE-4抑制劑，用于治療慢性阻塞性肺炎、哮喘和過敏性鼻炎，現(xiàn)已經(jīng)進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗。Draheim等[21]發(fā)現(xiàn)，11對PDE4的IC50為9.7 nmol·L-1，對TNF-α的EC50為110 nmol·L-1。此外，11與HPDE-4(PDE4存在兩種同工酶，即HPDE-4與LPDE-4，抑制HPDE-4會導(dǎo)致胃腸道不良反應(yīng)，抑制LPDE-4才是所需的抗炎作用)的作用低于陽性對照組咯利普蘭，不良反應(yīng)較小。

1.5 腺苷受體功能調(diào)節(jié)

腺苷是一種內(nèi)源性嘌呤核苷，通過觸發(fā)腺苷受體(ARS)的特定細(xì)胞膜G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)來調(diào)節(jié)一系列生理過程。腺苷受體廣泛分布于哺乳動物組織,被分為四個亞類：A1, A2A, AA2B和A3。

2013年，Taliani等[22]發(fā)現(xiàn)了一系列對人體A2B腺苷受體有調(diào)節(jié)作用的1-芐基-3-酮基吲哚衍生物(12a, 12b, 13a～13c和14a, 14b)。該類化合物對A2A和A3的腺苷受體無活性，對A1腺苷受體親和力較弱(13a, 13b)或無親和力(12a, 12b, 13c, 14a, 14b, Chart 9)。在A2B腺苷受體轉(zhuǎn)染的中國倉鼠卵巢細(xì)胞模型實(shí)驗中，12a, 12b和13a表現(xiàn)正向調(diào)節(jié)，13b, 13c, 14a和14b表現(xiàn)出負(fù)向調(diào)節(jié)，分別對應(yīng)強(qiáng)化或者減弱腺苷受體激動劑(NECA)誘導(dǎo)的cAMP的增長水平。因此，12～14可以作為生物或藥理學(xué)工具來探索A2B腺苷受體的潛在調(diào)節(jié)，其3-酮基吲哚結(jié)構(gòu)可作為設(shè)計新類似物的參考。

1.6 緩解疼痛和抗類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

(1) P38激酶抑制劑

MAP激酶的P38亞家族包括四個亞型(p38α, p38β, p38γ和p38δ), P38α作為有絲分裂原激活蛋白家族絲氨酸/蘇氨酸激酶中的一員，廣泛表達(dá)于內(nèi)皮，免疫和炎癥細(xì)胞，在促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生，TNF-R， IL-1β和IL-6調(diào)節(jié)中發(fā)揮較重要作用。這些細(xì)胞因子與生物制劑的選擇性阻斷作用，已被證明對炎性疾病[類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)，牛皮癬和腸炎等]有效。

Cottrell等[23]報道了一種高效的ID型鎮(zhèn)痛劑SCIO-469(15, Chart 10)。骨折愈合實(shí)驗中,經(jīng)15處理的大鼠沒有出現(xiàn)不良反應(yīng)；免疫測試結(jié)果顯示，P38α激酶在骨折首天就被大量激活。因此，15作為P38α激酶抑制劑，可有效治療骨折導(dǎo)致的疼痛。

近年來，通過引入TNFa， IL-1和 IL-6細(xì)胞因子抑制劑，RA的治療效果已經(jīng)顯著提高。以蛋白激酶抑制劑作潛在靶點(diǎn)對。Cohen等[24]發(fā)現(xiàn)，p38α絲裂原活化蛋白激酶被認(rèn)為是有效抑制細(xì)胞因子產(chǎn)生的靶點(diǎn)。15, Pamapimod和VX-702以P38α同種型為靶點(diǎn)，具有抗類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的活性。但遺憾的是，上述化合物雖然在動物模型中作為p38激酶抑制劑用于RA治療有一定療效，但在人體二期臨床實(shí)驗中幾乎沒有效果，且發(fā)現(xiàn)了劑量相關(guān)毒性。

Chart 10

Chart 11

Chart 12

Scheme 1

(2) sPLA2抑制劑

PLA2是一種促使多種炎癥因子產(chǎn)生的關(guān)鍵性酶，包括涉及信號傳導(dǎo)的3種細(xì)胞亞型(cPLA2)和十種分泌亞型分泌型磷脂酶A2(sPLA2)。 sPLA2代表了一個脂蛋白磷脂水解酶家族，可激活驗證通路。體內(nèi)試驗顯示Ⅱ型sPLA2有促炎癥反應(yīng)，和RA的發(fā)病有關(guān)，關(guān)節(jié)滑液中sPLA2的水平與RA的嚴(yán)重程度相關(guān)。在早期的臨床研究中，Lilly公司生產(chǎn)的sPLA2抑制劑LY333013(16, Chart 11)在單藥注射3 d后，與安慰劑組相比，16能顯著減輕患者關(guān)節(jié)疼痛和腫脹。Bradley等[25]發(fā)現(xiàn)，16用于RA治療12 w，作為傳統(tǒng)緩解疾病的抗性藥物的輔助藥物，耐受性良好，但是療效欠佳。

sPLA2還具有促進(jìn)巨噬細(xì)胞通過非清道夫受體介導(dǎo)的途徑導(dǎo)致膽固醇增加的生理功能。在未來的研究中，高的sPLA2-IIA水平可能被用于預(yù)測急性冠脈綜合征和穩(wěn)定性冠心病患者中的主要不良心血管事件。

Rosenson等[26]發(fā)現(xiàn)，sPLA2抑制劑Varespladib[A-002(17), Chart 12]可用于急性冠脈綜合征(ACS)的治療，目前已經(jīng)通過了二期臨床實(shí)驗。Rosenson等[27]還發(fā)現(xiàn)，與ACS患者常規(guī)療法的藥物(阿托伐他汀,80 mg·d-1)相比，17可有效降低低密度脂蛋白膽固醇和炎癥標(biāo)志物。

此外，Hui等[28]發(fā)現(xiàn)，PLA2抑制劑methyl indoxam(18)可抑制小鼠飲食誘導(dǎo)肥胖和葡萄糖不耐癥。這表明18可作為一種潛在的治療肥胖和糖尿病的藥物。

2 ID的合成

ID的合成方法主要為[29-32]：吲哚母核與乙酰氯在乙醚(或THF)中，于室溫反應(yīng)1 h，制得含草酰氯結(jié)構(gòu)的中間體(M); M與取代胺基化合物和二異丙基胺乙基胺反應(yīng)3～18 h合成ID(Scheme 1)。

吲哚-3-乙醛酰胺類化合物(ID)在抗腫瘤、抗病毒、抗菌、抗炎、腺苷受體功能調(diào)節(jié)、緩解疼痛和抗類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等方面均具有較好的生物活性。ID作為微管蛋白抑制劑成為近年制藥技術(shù)領(lǐng)域的熱點(diǎn)。

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Research Progress on the Synthesis and Bioactivities of Indole-3-glyoxylamide Derivatives

HU Hong-yu1, WANG Fei2, ZHAO Sheng-xian3, FANG Mei-juan2*

(1. Xingzhi College, Zhejiang Normal University, Jinhua 321004, China;2. School of Pharmaceutical Sciences, Xiamen University, Xiamen 361102, China;3. Zhejiang Prododebond Pharmaceutical Co., Ltd., Dongyang 322118)

The synthesis and bioactivities of indole-3-glyoxylamide derivatives(ID) were reviewed with thirty two references. ID, which exhibited well bioactivities in antitumor, antivirus, antibacterial, anti-inflammatory, adenosine regulation, etc, were widely applied in pharmaceutical chemistry. The main method for synthesizing ID was as follows: the intermediate containing oxalyl chloride(M) was obtained by the reaction of indole nuclear parent with acetylchloride in diethyl ether(or THF) by reaction rt for 1h. ID were synthesized by the reaction of M with substituted amino compound andN,N-diisopropylethylamine. The forecast of the application of ID was briefly proposed.

indole-3-glyoxylamide; biological activity; synthesis; research progress; review

O626.13

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2017.02.16207

2016-08-12; 修訂時間： 2016-11-15

國家自然科學(xué)基金資助項目(81302652)

胡鴻雨(1984-)，男，漢族，浙江蘭溪人，博士研究生，主要從事藥物化學(xué)的研究。

方美娟，副教授, E-mail: fangmj@xmu.edu.cn