葛冰冰

（天津中醫(yī)藥大學，天津 300193）

·綜 述·

磁共振分子影像學在腦膠質(zhì)瘤診斷中的應用

葛冰冰

（天津中醫(yī)藥大學，天津 300193）

腦膠質(zhì)瘤是最常見的神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性惡性腫瘤，對其進行早期診斷并明確分級意義重大，而傳統(tǒng)的影像學在腦膠質(zhì)瘤診療中提供的價值往往有限。磁共振分子影像學的出現(xiàn)，從一個全新的角度為腦膠質(zhì)瘤的早期精準診斷提供了可能，本文就近年來磁共振分子影像學應用于腦膠質(zhì)瘤的診斷做一綜述。

磁共振分子成像；腦膠質(zhì)瘤；分子探針

腦膠質(zhì)瘤是最常見的顱內(nèi)惡性腫瘤，占顱內(nèi)腫瘤的40%～50%，WHO根據(jù)膠質(zhì)瘤的惡性程度其分為Ⅰ～Ⅱ級的低級別膠質(zhì)瘤和Ⅲ～Ⅳ級的高級別膠質(zhì)瘤[1]。2012年我國腦及中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤新發(fā)病例約8.8萬，死亡病例約5.4萬，較2011年都有明顯增長[2-3]。目前腦膠質(zhì)瘤的臨床精準診斷和分級還主要依靠組織病理學，部分患者難以接受且伴隨感染、水腫的風險。磁共振成像（Magnetic resonance imaging，MRI）擁有極高的空間分辨率和極好的組織分辨率，目前仍是顱內(nèi)占位病變的首選方法，但它對腦膠質(zhì)瘤的診斷尚缺乏特異性，尤其是在早期膠質(zhì)瘤病變的診斷中還需同脫髓鞘性疾病、炎性假瘤、感染等中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變相鑒別。因此，尋找安全無創(chuàng)、簡便精準的診斷新方法對于膠質(zhì)瘤的治療及預后評估意義重大。

1 磁共振分子影像學的定義和成像條件

磁共振分子影像學是分子影像學的重要分支，它是指借助高特異性的分子探針，無創(chuàng)地與體內(nèi)細胞特定表達的分子靶點結合，利用磁共振成像的方式反映分子水平的變異信息以便在細胞和分子水平上定性和定量地研究活體的生物過程。磁共振分子影像學的應用有兩個關鍵部分，一是高度特異性的分子探針，二是能靈敏地獲得高分辨力圖像并進行信號放大的的探測系統(tǒng)[4]。

2 磁共振分子探針

分子探針是進行磁共振分子成像的先決條件，設計合適的分子探針要滿足以下條件：①能借助靶向物質(zhì)與靶點高特異性結合；②通過磁共振對比劑能有良好的成像能力；③在體內(nèi)半衰期較長，能滿足成像的時間要求，避免被快速清除；④能夠穿過生理屏障到達需要觀察的組織部位，滿足成像的濃度要求[5]。

2.1 特異性的靶點和靶向物質(zhì)是磁共振成像的基礎：腦膠質(zhì)瘤上的特異性靶點是供研究者對腦膠質(zhì)瘤進行客觀測定和評價的一個生化或分子生物學指標，反映機體當前所處的生物學狀態(tài)及進程，檢測腦膠質(zhì)瘤中特異性的靶點對于腦膠質(zhì)瘤的鑒定、早期診斷、預防、預后及治療過程中的監(jiān)控均可起到關鍵作用。隨著研究的深入，越來越多的腦膠質(zhì)瘤標記物被發(fā)現(xiàn)，其中以基質(zhì)金屬蛋白酶和神經(jīng)纖毛蛋白-1的研究較為深入與成熟。

2.1.1 MMPs和CTX：作為降解細胞外基質(zhì)的蛋白水解酶類家族，基質(zhì)金屬蛋白酶家族（MMPs）被證實在膠質(zhì)瘤的發(fā)病過程中扮演著重要角色，正常情況下金屬基質(zhì)蛋白酶受調(diào)控作用無法大量合成，而在膠質(zhì)瘤組織中MMPs被大量合成分泌，它把正常的細胞外基質(zhì)及基底膜降解使周圍組織嚴重破壞，為膠質(zhì)瘤的浸潤生長提供條件[6]。MMPs還參與了腫瘤內(nèi)新生血管的形成，其機制可能是MMPs將促進血管生成的因子釋放到細胞外基質(zhì)及基底膜[7]。Hur[8]通過對MTS23和pv2的細胞研究及膠質(zhì)瘤小鼠實驗證實MT1E（Metallothinein 1E）因子能構通過激活基質(zhì)金屬蛋白酶-2（MMP-2）的分泌進而促進膠質(zhì)瘤組織的增生浸潤生長。國內(nèi)亦有學者通過對38例腦膠質(zhì)瘤患者及20例非腫瘤顱腦手術患者的腦組織進行MMP-1、MMP-2、MMP-9與TIMP-1、TIMP-2 表達檢測得出結論，MMP-1、MMP-2、MMP-9、TIMP-1、TIMP-2與腦膠質(zhì)瘤的生長具有相關性，并且能反映出惡性程度及其侵襲能力[9]。氯毒素（chlorotoxin，CTX）是有36個氨基酸構成的神經(jīng)毒素，對哺乳動物無害[10]。Soroceanu等[11]人用I125（放射性碘125）標記了氯毒素，發(fā)現(xiàn)它能特異性的與膠質(zhì)瘤細胞結合，進一步的研究發(fā)現(xiàn)氯毒素與腦膠質(zhì)瘤結合的位點之一正是膠質(zhì)瘤細胞分泌的MMP-2，而它與MMPs的其他亞型均不結合，此外氯毒素還被證實能以劑量依賴型的方式抑制MMP-2酶的活性，減少MMP-2的表達[12]。

2.1.2 NRP-1 和 tLyp1：神經(jīng)纖毛蛋白-1（NRP-1）是一種分子量為140kd的跨膜蛋白受體，屬神經(jīng)纖毛蛋白家族（NRPs）的一個亞型，最初由fusuj發(fā)現(xiàn)于形成中的神經(jīng)纖維軸突上[13]。膠質(zhì)瘤的生長和轉移依賴血管內(nèi)皮生長因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）調(diào)控下的血管生成，NRP-1正是通過其a1/a2和b1/b2結構域使VEGF2同其共受體VEGF165結合從而促進血管生成[14]。Roth等在iRGD肽的研究基礎上證實線性多肽tlyp1（氨基酸序列為CGNKRTR）能與NRP-1高效特異性結合并內(nèi)化入細胞同時能產(chǎn)生跨血管滲透和腫瘤穿膜作用[15]。Hu-bingwu等[16]用5-羧基二乙酸熒光素（5-carboxyfluorescein（FAM））分別標記了 tLyp1和對照組多肽（MAQKTSH），進行U87MG細胞及U87MG載瘤裸鼠結合實驗后得出結論：即使在濃度很低（1uM）的情況下FAM-tLyP-1也能被U87MG細胞極大程度的攝?。籙87MG載瘤裸鼠的正常腦組織中只有極少量的FAM-tLyP-1，而膠質(zhì)瘤組織中檢測到大量的FAM-tLyP-1的富集，且其分布區(qū)域均存在NRP-1的表達，該實驗很好的驗證了tLyp1的特異性靶向能力。

2.2 氧化鐵納米顆粒能有效提高磁共振的成像效果：磁共振對比劑能提高軟組織的分辨率，解決不同組織之間的弛豫時間相互重疊等問題，從而提高診斷的準確率[17]，目前臨床上常用的是以含有釓的金屬有機絡合物為代表的T1陽性對比劑，它在診斷過程中對腦膠質(zhì)瘤周圍水腫區(qū)及膠質(zhì)瘤相關血管的成像效果優(yōu)于腦膠質(zhì)瘤本身，往往價值有限。氧化鐵納米顆粒（Iron oxide nanoparticle）是一種磁共振T2陰性對比劑，可以降低T2加權像的信號值（Signal intensity，SI），縮短T2弛豫時間并提高弛豫率使T2加權像變暗，從而增強對比度。其中超小型超順磁性氧化鐵直徑在40～150納米之間，具有更小的尺寸而容易逃避網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)（RES）的攝取，因此較超順磁性氧化鐵擁有更長的血液循環(huán)時間，目前應用的最為廣泛。新合成的單純氧化鐵納米顆粒由于生物相容性等問題仍無法在膠質(zhì)瘤部位聚集到充足濃度以滿足成像要求，研究發(fā)現(xiàn)通過引入修飾劑可以很好的解決這個問題。以羧基化聚乙二醇（PEG）為代表的修飾劑具有良好的親水性，利用它修飾超順磁性氧化鐵納米顆粒后可以獲得相容性和水分散性更好、血液循環(huán)時間更長、無生物毒性的PEG-USPIO，使超順磁性氧化鐵擁有更加優(yōu)異的磁共振成像效果[18]。Sun-c等[19]利用聚乙二醇修飾的超順磁性氧化鐵納米顆粒和CTX成功的合成了分子探針NP-PEG-CTX，，并通過細胞實驗和動物實驗成功驗證了分子探針的生物安全性、良好靶向性及在核磁共振下的出色成像能力。

2.3 經(jīng)鼻路徑是避開血腦屏障的有效方式：血腦屏障（Brain blood barrier，BBB）是存在于血液和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的生理屏障，由毛細血管內(nèi)皮細胞、基膜及星形膠質(zhì)細胞構成，近100%的大分子物質(zhì)和超過98%的小分子物質(zhì)無法穿透這道屏障。經(jīng)鼻路徑在近些年來得到大量研究，證實它能有效避開血腦屏障使藥物到達中樞神經(jīng)系統(tǒng)，更加有效治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，同時避免被胃腸道的消化吸收和肝臟首過效應保證藥物的穩(wěn)定性[20]。經(jīng)鼻路徑分為直接路徑和非直接路徑，直接路徑有包括嗅上皮、嗅道、梨狀皮質(zhì)、杏仁核、下丘腦在內(nèi)的嗅覺通路和三叉神經(jīng)通路組成；非直接路徑是指藥物被鼻黏膜豐富的毛細血管吸收的血液循環(huán)通路[21]。另Kozlovskaya L等[22]給出了藥物靶向有效百分比（Drug targeting efficiency percentage（%DTE）和 經(jīng)鼻直接通路百分比（Nose-to-brain direct transport percentage（%DTP）的計算方法，為經(jīng)鼻路徑的定量分析提供了方法。經(jīng)鼻路徑可能為磁共振分子影像學用于膠質(zhì)瘤診斷的給藥方法提供新的思路。

3 分子探針在磁共振成像中的應用

目前已經(jīng)有磁共振分子探針技術應用于腦膠質(zhì)瘤成像的基礎研究。Zhang[18]用葉酸（FA）和環(huán)狀氨基酸序列（Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Lys（c（RGDyK)）偶聯(lián)了用氧化鐵納米顆粒標記的Cy5.5分子探針，將該分子探針應用于膠質(zhì)瘤模型小鼠，對照組則單純使用氧化鐵納米顆粒標記的Cy5.5分子探針，通過核磁共振成像測量T2值證實實驗組的增強效應明顯優(yōu)于對照組。Xu等[17]利用CTX和USPIO合成了分子探針NP-PEG-CTX，通過細胞實驗和動物實驗也證實該分子探針能有效的提高膠質(zhì)瘤磁共振成像效果。隨著磁共振分子成像技術的成熟與研究的深入，磁共振分子影像學有望在腦膠質(zhì)瘤的診斷、靶向治療、療效監(jiān)測中得到廣泛應用。

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Mri Molecular Imaging in the Diagnosis of Glioma

Ge Bingbing
（The Application of Magnetic Resonance Molecular Imaging in the Diagnosis of Brain Glioma，Tianjin 300193，China）

Brain glioma is the most common primary malignant tumor of the nervous system.It is of great significance to the early diagnosis and classification.The value of traditional imaging in the diagnosis of glioma is often limited.The appearance of magnetic resonance molecular imaging may provide a more reliable way to the early accurate diagnosis of brain glioma from a new perspective，this paper makes a review of the diagnosis of brain glioma by magnetic resonance molecular imaging in recent years.

Molecular magnetic resonance imaging；Brain glioma；Molecular probe

R739.91

A 學科分類代碼： 32067

1001-8131（2017）05-0480-03

2017-03-16