張璟婷 裘敏蕾

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院骨傷科，上海 200071)

獨活寄生湯治療膝骨關(guān)節(jié)炎藥理研究及臨床應(yīng)用進(jìn)展

張璟婷 裘敏蕾△

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院骨傷科，上海 200071)

獨活寄生湯為唐代名醫(yī)孫思邈所創(chuàng)，首載于《備急千金要方》，是治療肝腎虧虛、氣血不足、風(fēng)寒濕邪所致痹證的經(jīng)典方。近年來，該方被廣泛地應(yīng)用于諸多骨傷科疾病的保守治療，特別在治療膝骨關(guān)節(jié)炎方面效果尤為突出。隨著現(xiàn)代藥理學(xué)的發(fā)展，我們進(jìn)一步了解了獨活寄生湯治療膝骨關(guān)節(jié)炎的作用機(jī)制。文章通過查閱歷代醫(yī)家的經(jīng)典古籍，以及檢索近年來研究獨活寄生湯治療膝骨關(guān)節(jié)炎藥理作用的相關(guān)文獻(xiàn)，對獨活寄生湯治療膝骨關(guān)節(jié)炎的傳統(tǒng)藥物作用和現(xiàn)代藥理機(jī)制兩方面進(jìn)行總結(jié)，以期為臨床提供參考。

獨活寄生湯;骨關(guān)節(jié)炎；中藥療法;膝關(guān)節(jié)；綜述

膝骨關(guān)節(jié)炎(knee osteoarthritis,KOA)是骨傷科臨床常見疾病之一，以軟骨退變、骨贅形成為病理特征。據(jù)相關(guān)調(diào)查數(shù)據(jù)表明，隨著年齡的增加，KOA的臨床發(fā)病率顯著升高,該病在60～70歲的人群中發(fā)病率為50%，70歲以上人群發(fā)病率高達(dá)80%[1]。KOA屬于中醫(yī)學(xué)“痹證”之“膝痹”范疇?！稄埵厢t(yī)通》提到：“膝為筋之府，膝痛無有不因肝腎虛者，虛則風(fēng)寒濕氣襲之?！闭J(rèn)為膝痹是以肝腎虧虛、筋骨失養(yǎng)為發(fā)病之本，以腠理空虛、復(fù)感風(fēng)寒濕之三邪致痹為標(biāo)[2]。李西海等[3]將中醫(yī)學(xué)筋骨理論與KOA的病理特點相結(jié)合，認(rèn)為“本痿標(biāo)痹”為其核心病機(jī)。獨活寄生湯有祛風(fēng)勝濕、補(bǔ)益肝腎之功，且副作用少，適應(yīng)證廣，被歷代醫(yī)家用來治療膝痹，標(biāo)本兼顧，氣血雙補(bǔ)，有扶正祛邪之效[4]。現(xiàn)代藥理學(xué)研究也發(fā)現(xiàn)，獨活寄生湯具有改善循環(huán)、減輕炎性反應(yīng)、促進(jìn)骨膠原生成和抑制軟骨細(xì)胞凋亡等作用[5]，故在現(xiàn)代臨床被廣泛應(yīng)用于治療KOA。本研究從中醫(yī)傳統(tǒng)組方原則和現(xiàn)代藥理研究結(jié)果兩方面出發(fā)，分析獨活寄生湯治療KOA的作用機(jī)制。

1 古籍方論選讀

1.1 出處 獨活寄生湯系唐代名醫(yī)孫思邈創(chuàng)立，記載于《備急千金要方》卷八：“夫腰背痛者，皆由腎氣虛弱，臥冷濕地當(dāng)風(fēng)得之。不時速治，喜流入腳膝為偏枯、冷痹、緩弱疼重，或腰痛、攣腳重痹，宜急服此方。”[6]用以治療肝腎兩虛，復(fù)感風(fēng)寒濕邪的久痹。方中獨活、桑寄生祛風(fēng)勝濕，養(yǎng)血和營，通絡(luò)蠲痹，為君藥。重用獨活，其性味辛苦微溫，善治伏風(fēng)、除久痹。臣以杜仲、懷牛膝、熟地黃補(bǔ)肝益腎，強(qiáng)筋壯骨。當(dāng)歸、川芎、赤芍藥活血補(bǔ)血，人參、茯苓、甘草3味補(bǔ)益脾氣，均為佐藥。這6味佐藥不僅可旺盛氣血，又有助于祛除風(fēng)濕。另佐以細(xì)辛搜剔陰經(jīng)之風(fēng)寒濕邪，肉桂散寒止痛。最后使以秦艽、防風(fēng)祛一身之風(fēng)而勝濕[6]。諸藥合用，既可祛風(fēng)除濕、補(bǔ)益肝腎，又能活血化瘀、強(qiáng)筋健骨，共奏祛風(fēng)止痛、補(bǔ)益肝腎之功[7]，被后世歷代醫(yī)家所推崇。

1.2 宋元時期的發(fā)展 到宋朝時期，獨活寄生湯除用于治療腎氣虛弱、膝痹腰痛之外，該方更推廣到治療歷節(jié)、腳氣流注、新產(chǎn)腹痛等病證，頗為有效。宋《太平惠民和劑局方》載“獨活寄生湯治腎氣虛弱，腰背疼痛……氣虛下痢，除地黃。并治新產(chǎn)腹痛，不得轉(zhuǎn)動，及腰腳攣痛痹弱，不得屈伸。此湯最能除風(fēng)消血”[9]。南宋醫(yī)家陳言(陳無擇)《三因極一病證方論》中提及“如加附子，則其效益佳”[10]。附子一味藥性大熱、味辛，其走而不守的特性，能夠增強(qiáng)溫腎散寒、祛濕通閉的功效。故陳無擇認(rèn)為附子與原方中的肉桂相配伍，可以走守兼?zhèn)?，大補(bǔ)命門之火，從而增強(qiáng)獨活寄生湯溫陽通痹的療效。元·危亦林《世醫(yī)得效方》載其“治風(fēng)傷腎經(jīng)，腰痛如掣，久不治，流入腳膝，為偏枯、冷痹、緩弱之患”[11]，認(rèn)為方中獨活、細(xì)辛可入足少陰腎經(jīng)，溫通血脈，配合秦艽、防風(fēng)疏通經(jīng)絡(luò)，升發(fā)陽氣以祛風(fēng)邪；熟地黃、當(dāng)歸、白芍藥、川芎此四物活血、補(bǔ)血、養(yǎng)血；人參、茯苓、甘草益氣補(bǔ)陽；桑寄生益氣血，除風(fēng)濕，配杜仲、牛膝以補(bǔ)肝腎，強(qiáng)筋骨?？梢姡?、元時期醫(yī)家對于獨活寄生湯的認(rèn)識更為深入。除了認(rèn)為該方有補(bǔ)腎除痹之效外，更加強(qiáng)調(diào)了祛風(fēng)活血的功效，并把其適用范圍進(jìn)一步擴(kuò)展到了產(chǎn)后腹痛。

1.3 明清時期的繼承 清·汪昂《醫(yī)方集解》曰：“獨活寄生湯治肝腎虛熱，風(fēng)濕內(nèi)攻，腰膝作痛，冷痹無力，屈伸不便。此足少陽、厥陰藥也。獨活、細(xì)辛入少陰，通血脈，偕秦艽、防風(fēng)疏經(jīng)升陽以祛風(fēng)；桑寄生益氣血，祛風(fēng)濕，偕杜仲、牛膝健骨強(qiáng)筋而固下；芎、歸、芍、地所以活血而補(bǔ)陰；參、桂、苓、草所以益氣而補(bǔ)陽。辛溫以散之，甘溫以補(bǔ)之，使血氣足而風(fēng)濕除，則肝腎強(qiáng)而痹痛愈矣?！盵12]從藥物的歸經(jīng)、陰陽屬性上分析了組方之奧妙，并認(rèn)為原文中的“桂”指桂心，而非前人所用的肉桂。桂心是肉桂去皮后，其功效與肉桂相近，不如肉桂燥熱，無毒，可利關(guān)節(jié)、暖腰膝。而細(xì)辛一味藥物，有溫通陰陽之能，能就陰分而散寒邪，就陽分而散陰結(jié)。陰中陽通，則能暢營氣，陽中陰通，則能助風(fēng)劑行使。清·張璐《千金方衍義》是史上唯一一部《千金要方》的注釋之書。書中對于獨活寄生湯的分析從風(fēng)、寒、濕三邪的特性上著手，解釋獨活寄生湯中各味藥物對于治療下肢痹痛所達(dá)到的作用。如“風(fēng)性上行，得濕沾滯，則留著于下，而為腰腳痹重，非獨活、寄生無以療之。辛、防、秦艽，獨活之助，牛膝、杜仲，寄生之佐，桂、苓、參、甘以補(bǔ)其氣，芎、芍、地以滋其血，血氣旺而痹著開矣”[13]。濕邪黏滯，留著于下肢，故方中獨活性善下行，長于祛下焦與筋骨間的風(fēng)寒濕邪。川芎、當(dāng)歸活血行血溫經(jīng)，有治風(fēng)先治血，血行風(fēng)自滅之意。肉桂還能入血分，引火下行，從而溫腎祛寒。防風(fēng)、秦艽皆為風(fēng)藥，可周行肌表而勝濕。

2 獨活寄生湯的現(xiàn)代藥理作用

現(xiàn)代藥理研究表明，獨活寄生湯可以降低關(guān)節(jié)液中腫瘤壞死因子α(TNF-α)的含量，抑制超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)和基質(zhì)金屬蛋白酶-3(MMP-3)的釋放，并具有改善關(guān)節(jié)軟骨破壞、減輕炎性反應(yīng)、延緩關(guān)節(jié)軟骨的退變、促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖等功能[14]。

2.1 調(diào)控相關(guān)炎性細(xì)胞因子 細(xì)胞因子是調(diào)節(jié)細(xì)胞生理功能、參與免疫應(yīng)答、介導(dǎo)炎癥反應(yīng)等多種生物學(xué)效應(yīng)的物質(zhì)，它對KOA的形成發(fā)展起重要作用。合成代謝和分解代謝的平衡是由炎性細(xì)胞因子所調(diào)控的，對軟骨基質(zhì)保持正常結(jié)構(gòu)和功能有重要的影響。隨著現(xiàn)代藥理學(xué)的不斷發(fā)展，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)獨活寄生湯治療KOA的機(jī)制主要與調(diào)節(jié)關(guān)節(jié)液中白細(xì)胞介素(interleukin,IL)、TNF及MMP等有關(guān)[15]。程維等[16]以獨活寄生湯治療35例KOA患者，對照組35例口服美洛昔康。結(jié)果6周后，2組患者膝關(guān)節(jié)滑液中各類相關(guān)炎性因子水平均比治療前下降，其中2組治療后膝關(guān)節(jié)滑液中IL-1β、TNF-α、hs-CRP水平比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。說明內(nèi)服獨活寄生湯能夠有效降低關(guān)節(jié)液中IL-1β、TNF-α和MMP-3含量，從而抑制炎性因子對關(guān)節(jié)軟骨的破壞，延緩關(guān)節(jié)軟骨的退變。高駿[17]通過該方干預(yù)KOA發(fā)現(xiàn)，患者關(guān)節(jié)液中炎性因子TNF-α及IL-6水平明顯下降，且西安大略和麥克馬斯特大學(xué)(WOMAC)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)評分較治療前降低(P<0.05)。陳祖彥等[18]研究顯示，獨活寄生湯還能夠抑制KOA患者關(guān)節(jié)滑液內(nèi)IL-1的釋放，以達(dá)到減輕患者炎性反應(yīng)、改善關(guān)節(jié)疼痛的目的。萬琦兵等[19]研究認(rèn)為，獨活寄生湯治療KOA的機(jī)制可能與降低關(guān)節(jié)滑液中MMP-3和hs-CRP含量有關(guān)。降低相關(guān)炎性因子的含量可以減輕軟骨基質(zhì)的破壞，達(dá)到延緩膝關(guān)節(jié)軟骨退變的目的。

王愛武等[20]采用弗氏完全佐劑誘發(fā)大鼠關(guān)節(jié)炎，以福爾馬林致痛和冰醋酸扭體法致痛，后用獨活寄生湯灌服，結(jié)果有效地減輕了大鼠的疼痛強(qiáng)度并減少了扭體反應(yīng)的次數(shù)，表明本方具備良好的消炎、鎮(zhèn)痛作用。汪煌等[21]、馬衛(wèi)國等[22]以獨活寄生湯喂養(yǎng)膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎(CIA)模型大鼠后，通過相關(guān)檢測方法測得大鼠滑膜中IL-1β、IL-8的含量，結(jié)果大鼠滑膜中的IL-1β、IL-8表達(dá)水平較模型組明顯降低(P<0.01)。有關(guān)實驗證實[23]川芎嗪能夠降低關(guān)節(jié)液中一氧化氮(NO)和前列腺素E2(PGE2)的含量，這2種物質(zhì)皆與疼痛有關(guān)。故方中川芎可參與抗炎、鎮(zhèn)痛，有效改善KOA癥狀。陳夢菲等[24]使用含有本方的血清持續(xù)24 h干預(yù)人退變滑膜細(xì)胞，隨后檢測滑膜細(xì)胞中IL-6、TNF-α等炎性因子的mRNA表達(dá)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，獨活寄生湯方血清可下調(diào)細(xì)胞炎性因子的mRNA表達(dá)量。上述實驗結(jié)論均可證明，獨活寄生湯能夠減少相關(guān)炎性因子的產(chǎn)生，例如IL、TNF-α、MMP-3等，來減輕膝關(guān)節(jié)滑膜炎癥，可能是其治療KOA臨床癥狀有效的原因之一。

2.2 促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖 軟骨細(xì)胞在軟骨損傷以及重塑過程中起著維持內(nèi)環(huán)境平衡的作用。關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞數(shù)量不斷減少可導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨進(jìn)行性退變。故在KOA患者的關(guān)節(jié)軟骨中可以發(fā)現(xiàn)正常軟骨細(xì)胞數(shù)明顯減少。萬春飛等[25]實驗研究表明，獨活寄生湯可通過氧基聚明膠(OPG)、核因子-κB受體活化因子配基(RANKL)系統(tǒng)促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖，影響骨細(xì)胞分化。Wu G等[26]通過一系列的研究證明,獨活寄生湯可以通過G1/S期細(xì)胞周期蛋白D1 (CyclinD1)、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)4、CDK6的表達(dá)上調(diào)，Rb和p16的表達(dá)下調(diào)，來促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖。陳加守等[27]提取獨活寄生湯有效成分干預(yù)軟骨細(xì)胞活性及軟骨細(xì)胞CDK4、CDK6，CyclinD1及P21 mRNA的表達(dá)。1 d后檢測各劑量組CyclinD1、CDK4、CDK6的mRNA表達(dá)量均有明顯增加，P21 mRNA表達(dá)量降低，且200 mg/L效果最明顯(P<0.01)。乙軍等[28]運用獨活揮發(fā)油(VOOA)干預(yù)前交叉韌帶橫斷(ACLT)建立的兔膝骨關(guān)節(jié)炎模型，8周后檢測血清和膝關(guān)節(jié)液內(nèi)IL-1、轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)的含量。發(fā)現(xiàn)獨活揮發(fā)油干預(yù)組中IL-1含量比模型組有所降低，TGF-β表達(dá)的含量比模型組升高，結(jié)果均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。提示獨活寄生湯能抑制IL-1，從而減少血清中的酪蛋白酶和膠原酶，抑制軟骨細(xì)胞所生產(chǎn)的基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)，進(jìn)而延緩軟骨基質(zhì)降解的表達(dá)。同時也可在G1期影響軟骨細(xì)胞調(diào)節(jié)因子的基因表達(dá)，達(dá)到促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖的作用[29]。此外，獨活寄生湯中牛膝等藥物的提取物可以抑制一氧化氮合成酶(NOS)的生成，減少免疫炎癥反應(yīng)，保護(hù)軟骨細(xì)胞[30]。

2.3 抑制軟骨細(xì)胞的凋亡 軟骨細(xì)胞凋亡是一個極為復(fù)雜的過程，它由各類細(xì)胞因子、基因表達(dá)及多條信號通路共同作用。目前，國內(nèi)外最新研究提出KOA的發(fā)病與軟骨細(xì)胞凋亡有著密不可分的關(guān)系[31]。許多學(xué)者認(rèn)為這可以作為KOA治療的潛在靶點，通過對軟骨細(xì)胞凋亡機(jī)制的研究，將細(xì)胞凋亡的進(jìn)程控制在合理的范圍之內(nèi)，以延緩膝關(guān)節(jié)的退變。林飛太等[32]觀察獨活寄生湯藥物血清對模型兔的退變軟骨細(xì)胞信號通路即“caveo-lin-p38MAPK”的調(diào)控作用，發(fā)現(xiàn)受到獨活寄生湯影響的退變軟骨細(xì)胞中存在此信號通路的激活，并可抑制炎性因子基因表達(dá)和caveo-lin-1、p-p38蛋白表達(dá)。吳廣文等[33]將含獨活寄生湯藥物血清和空白血清分別作用于P3軟骨細(xì)胞，采用多種方法檢測，結(jié)果都發(fā)現(xiàn)含藥血清作用后軟骨細(xì)胞凋亡逐漸減低。李西海等[2]認(rèn)為該方可能是通過影響免疫系統(tǒng)和骨代謝系統(tǒng)2條軸線，來參與抑制細(xì)胞凋亡的信號傳導(dǎo)通路，進(jìn)而調(diào)節(jié)軟骨細(xì)胞凋亡和延緩軟骨的退變。何君源[34]通過臨床隨機(jī)對照試驗證實，短時間內(nèi)服獨活寄生湯能夠減少軟骨膠原的丟失，抑制軟骨凋亡基因Bcl-2的表達(dá),抑制促凋亡基因p53的表達(dá)來減慢軟骨凋亡的速度，減輕KOA的相關(guān)臨床癥狀。

3 獨活寄生湯的臨床應(yīng)用

紀(jì)姝花[35]采用獨活寄生湯加減治療KOA患者43例，有效40例，無效3例，總體有效率為93.02%，且不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于美洛昔康片對照組。張飛等[36]用獨活寄生湯加減治療KOA患者共429例，總體有效率高達(dá)95.57%。謝楠[37]采用獨活寄生湯治療KOA患者36例，痊愈26例，顯效6例，無效4例。張欣欣[38]研究顯示，獨活寄生湯治療KOA可有效緩解患膝疼痛，并有利于恢復(fù)膝關(guān)節(jié)的日常功能，總有效率為88.46%,效果優(yōu)于布洛芬緩釋膠囊(69.23%)對照組(P<0.05)。陳紅林等[39]采用獨活寄生湯結(jié)合電針治療48例KOA患者,設(shè)單純電針治療44例作為對照組。結(jié)果：治療組有效率為87.5%,對照組有效率為52.2%，2組有效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。方濤[40]采用加味獨活寄生湯聯(lián)合塞來昔布治療KOA 58例，并以單用塞來昔布治療58例作為對照組。結(jié)果：治療組有效率為87.93%，高于對照組72.41%的有效率(P<0.05)，且治療組在改善患者關(guān)節(jié)疼痛、腫脹方面優(yōu)于對照組(P<0.05)。林勇等[41]以獨活寄生湯加減聯(lián)合硫酸氨基葡萄糖治療32例KOA患者，總體有效率高達(dá)96.9%，明顯優(yōu)于單用硫酸氨基葡萄糖治療(87.1%，P<0.05)。曹國平等[42]用獨活寄生湯加減聯(lián)合透明質(zhì)酸鈉關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療KOA，有效率達(dá)94%。

4 總結(jié)及展望

古代醫(yī)家以整體觀以及辨證論治為指導(dǎo)思想創(chuàng)立獨活寄生湯。后代醫(yī)家不斷在原方的基礎(chǔ)上加減化裁，在藥物及用法上屢有創(chuàng)新，且臨床取得良好的效果。全方標(biāo)本合治，已被證實是早期干預(yù)KOA的有效方劑。近年來，隨著中醫(yī)理論的不斷發(fā)展及藥理研究的進(jìn)步，獨活寄生湯更是被廣泛地應(yīng)用于KOA的治療，并取得了顯著的療效。但從古至今所涉及的古籍文獻(xiàn)中對于本方治療膝痹的方義注解并不完全一致，歷代醫(yī)家對方中部分藥物的組成功效也略有出入，故仍需更多的相關(guān)臨床研究來驗證?，F(xiàn)代藥理研究證實，獨活寄生湯具有減少炎性因子、促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖和抑制軟骨細(xì)胞凋亡等作用。但有關(guān)獨活寄生湯治療KOA的前瞻性研究并不多，其中相關(guān)文獻(xiàn)主要集中于證實獨活寄生湯的臨床治療效果，對藥理機(jī)制及作用原理研究不足。因此，對于今后獨活寄生湯的研究，我們可以開展設(shè)計更為嚴(yán)謹(jǐn)?shù)那罢靶匝芯?，進(jìn)一步研究獨活寄生湯治療KOA的作用機(jī)制，可以結(jié)合多種現(xiàn)代新興學(xué)科如基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)等，開展多層次的研究，從而深入對獨活寄生湯作用機(jī)制的認(rèn)識，以更好地指導(dǎo)臨床，進(jìn)一步加以推廣至其他骨傷科相關(guān)疾病的治療。

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(本文編輯：曹志娟)

10.3969/j.issn.1002-2619.2017.03.038

張璟婷(1991—)，女，碩士研究生在讀。研究方向：中醫(yī)骨傷。

R289.5;R684.305.31

A

1002-2619(2017)03-0468-05

2016-06-28)

△ 通訊作者：上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院骨傷科，上海 200071