丙泊酚中樞麻醉作用機制的研究進展

顧娟娟，楊 靜，袁維秀，傅 強，米衛(wèi)東

·綜述與講座·

丙泊酚中樞麻醉作用機制的研究進展

顧娟娟，楊 靜，袁維秀，傅 強，米衛(wèi)東

丙泊酚；中樞麻醉；靜脈麻醉

丙泊酚是臨床常用的短效靜脈麻醉藥，因其起效快、蘇醒迅速且功能恢復完善， 術后惡心、嘔吐發(fā)生率低等優(yōu)點，目前廣泛用于臨床麻醉、重癥監(jiān)護患者的持續(xù)鎮(zhèn)靜以及臨床無痛檢查、治療等。然而，丙泊酚的中樞麻醉作用機制仍未完全明了，有研究[1]發(fā)現(xiàn)，丙泊酚作用的中心環(huán)節(jié)是突觸，但其在神經中樞的作用靶點仍未達成共識，抑制局部腦區(qū)的活動和擾亂各個腦區(qū)功能網絡聯(lián)系這兩種途徑還存在諸多爭議和未解之處。本文對丙泊酚現(xiàn)在肯定的中樞麻醉作用機制作一綜述。

1 丙泊酚的重要作用環(huán)節(jié)為突觸

谷氨酸(Glu)、γ-氨基丁酸(GABA)、去甲腎上腺素(NE)、乙酰膽堿(Ach)、5-羥色胺、組胺等是中樞神經系統(tǒng)內非常重要的神經遞質，這些遞質在參與麻醉的意識調控以及學習記憶、意識活動等大腦高級功能中，發(fā)揮著不同程度的作用。動物實驗[1]發(fā)現(xiàn)，隨著麻醉深度的逐步加深，6種神經遞質的效能逐漸下降，同時大腦功能也逐步降低。

丙泊酚在抑制突出前膜遞質釋放的過程中發(fā)揮麻醉作用。Glu是中樞神經系統(tǒng)(CNS)重要的興奮性神經遞質，通過產生興奮性突觸后電位參與腦電活動。丙泊酚麻醉作用過程中，突觸前膜釋放的Glu漸少，但是，相對于臨床麻醉濃度，丙泊酚對突觸體釋放Glu發(fā)揮抑制作用所需的濃度較高，因此丙泊酚對于突觸前膜釋放 Glu的抑制可能不具有決定性作用，而對于突觸后GABA受體的作用則更為突出[2]。NE在維持大腦覺醒狀態(tài)中發(fā)揮作用，尤其是中腦水平核團，則通過上行傳達通路在大腦皮質釋放NE而維持大腦覺醒狀態(tài)。前額皮質是維持行為興奮的重要腦區(qū)，并且接受藍斑核的纖維投射，由于藍斑NE能神經元與GABA能神經元具有突觸聯(lián)系，因此可以推測丙泊酚可能作用于藍斑核的GABAa受體，進而抑制NE能神經元，使得前額皮質的NE釋放減少。丙泊酚主要激活下丘腦視前區(qū)腹外側核 (VIPO)內促睡眠的去甲腎上腺素抑制性神經元的前突觸，減少釋放GABA的頻率[3]，從而導致意識消失，發(fā)揮麻醉作用。中樞神經系統(tǒng)廣泛分布著大量膽堿能神經元，具有多種功能。乙酰膽堿(Ach)具有調節(jié)意識的重要作用，丙泊酚抑制大鼠釋放Ach的作用具有腦區(qū)特異性。本身老年大鼠的Ach基礎釋放量較年輕大鼠少，同時，相對于年輕大鼠，丙泊酚對于老年大鼠海馬釋放Ach的抑制程度更高，這可能是丙泊酚麻醉后，老年患者更難蘇醒的原因[4]。

丙泊酚在臨床相關濃度范圍內，能夠降低中樞神經系統(tǒng)突觸前膜多種興奮性神經遞質的釋放，同時增加突觸間隙內抑制性遞質的含量，而干擾興奮性、抑制性突觸傳遞效能，參與中樞抑制效應的產生。此過程主要是通過激活GABAA受體阻滯及電壓依賴Na通道等不同的途徑實現(xiàn)。相反，也有文獻報道[5]，經丙泊酚麻醉的患者，蘇醒期躁動的原因可能是其引起抑制性神經受體和甘氨酸受體脫敏感阻滯，部分麻藥殘余作用致使大腦皮質與上行網狀激活系統(tǒng)(覺醒激活系統(tǒng))等高級中樞功能仍未完全恢復。在麻醉蘇醒期，當患者意識尚未完全恢復但是感覺已完全恢復時，仍存在不適感，或任何疼痛刺激均可引起患者強烈的反應， 甚至躁動不安。

2 丙泊酚的中樞作用部位

全身麻醉藥物導致意識消失的過程需要大腦不同區(qū)域共同參與，研究顯示全身麻醉藥的重要靶點7-氨基丁酸A型(7-aminobutyric acid type A，7-GABAA)受體和N-甲基天冬氨酸(N-methyl-Daspartate，NMDA)受體廣泛分布于皮層、丘腦、腦干和紋狀體[6]。

2.1 大腦皮層 目前有假說[7]認為，全身麻醉藥通過干擾神經突觸功能，影響皮層活動的協(xié)調性，從而導致意識喪失。不同腦區(qū)之間的解剖結構及功能連結共同維持皮層活動的協(xié)調性，全麻藥可中斷或抑制這種功能的連結性，引發(fā)大腦對不同腦區(qū)間信息的整合和處理能力部分或完全喪失，進而導致機體認知、記憶以及意識等高級腦功能的下降乃至喪失[8]。在深度麻醉下，腦區(qū)的功能連結性也被打破，如同側腦區(qū)的島葉BAl 3區(qū)(注意功能)、顳中回(視知覺信息處理)、扣帶回(情感、學習和記憶)以及 Heschl橫回(聽覺信息處理)正激活，提示其所支配的功能顯著降低，可以推斷出全身麻醉藥導致意識消失的途徑可能是通過打破這些處理高級功能腦區(qū)的信息整合完成的[9]。王之遙等[10]應用功能性靜息態(tài)磁共振成像技術觀察深度麻醉下丙泊酚對大腦功能連結性的影響，研究結果顯示，在丙泊酚導致的意識消失過程中，同時伴隨著大腦各腦區(qū)功能連結減弱，提示大腦各腦區(qū)的功能連結可能與意識水平降低相關。丙泊酚麻醉中樞作用靶點可能是扣帶回、島葉以及內側前額葉，當患者意識消失后，較強的疼痛刺激可恢復部分腦區(qū)功能連結性，但是并不能恢復重要腦區(qū)的功能連結性，且連結性顯著下降。也有報道[11]發(fā)現(xiàn)，在腦損傷患者的研究中，意識喪失的水平與其大腦功能連結性下降程度成正相關。較小劑量的麻醉藥物首先抑制機體的思維，在劑量加大的過程中，意識、疼痛反射和自主活動逐漸消失，在此水平進一步加大麻醉藥物劑量，腦電呈現(xiàn)間斷性放電，最終成為爆發(fā)性抑制。正電子放射斷層造影術研究也發(fā)現(xiàn)，全身麻醉患者整個大腦的血流量減少，同時大腦皮層的新陳代謝率降低[12]。也有研究[13]認為，丙泊酚引起的意識消失與人類大腦的整體代謝和循環(huán)抑制密切相關，額頂區(qū)和丘腦皮層的神經網絡功能的下降最為顯著。神經影像學研究[14]顯示，丙泊酚導致意識消失后，大腦整合功能下降，同時，皮層-皮層下功能連結程度降低。總之，丙泊酚通過抑制神經元突觸功能，降低大腦新陳代謝，減少相應區(qū)域的腦血流量，干擾皮層間的功能連結，這些因素共同導致意識喪失。

2.2 丘腦 丘腦是間腦的一個主要解剖結構，并且是間腦中最大的卵圓形灰質核團，來自皮層額部的下行通路以及來自于腦干和基底前額的上行通路匯集于此，調節(jié)和維持覺醒狀態(tài)。有研究[15]顯示，在51～200 Hz范圍內，相對于大腦皮層，丙泊酚麻醉引起的劑量依賴性的頻率衰減在丘腦更為顯著。Ching等[16]創(chuàng)立了丘腦皮質模型，證實了丙泊酚麻醉通過作用于丘腦，部分改變丘腦皮質環(huán)路，引起同步腦電活動的變化?？傊捶勇樽韺е碌囊庾R消失過程中，皮層-丘腦環(huán)路發(fā)揮著不可替代的作用，由于打斷了皮層-丘腦間的功能連結，從而抑制非特異性丘腦間的功能連結。

此外，丙泊酚麻醉并非單獨作用于大腦皮層和丘腦環(huán)路，而是同時作用于皮層及皮層下中樞。Andrada等[17]研究發(fā)現(xiàn)，丙泊酚引發(fā)皮質神經元自發(fā)放電頻率降低37%～41%，同時也使丘腦和網狀結構神經元放電頻率減低30%～49%。丙泊酚麻醉導致意識消失的過程中，皮質、丘腦及網狀結構腦電圖的改變表現(xiàn)大致相似，均從低幅高頻快波變?yōu)楦叻皖l慢波，這一研究發(fā)現(xiàn)證明，丙泊酚麻醉對大腦皮質、丘腦及網狀結構神經元的抑制作用相似，都可能是丙泊酚中樞作用的靶點。有研究[18]發(fā)現(xiàn)，使用丙泊酚麻醉誘導過程中，皮層和丘腦的電生理改變是一致的。因此，丘腦同大腦皮層一樣，極有可能同為丙泊酚的作用位點。

3 丙泊酚中樞麻醉作用機制的監(jiān)測

在目前的研究中，丙泊酚麻醉的中樞作用機制主要是抑制突觸前膜遞質的釋放，干擾興奮性、抑制性突觸傳遞效能，參與中樞抑制效應的產生。丙泊酚麻醉的中樞作用靶點是大腦皮層、丘腦以及皮層-丘腦環(huán)路，并且擾亂各個腦區(qū)進行相互聯(lián)系的信息傳遞機制，切斷大腦的功能網絡聯(lián)系，但是丙泊酚明確的麻醉機制仍不清楚。

在以人為觀察對象的麻醉機制研究中，最常用的手段為功能性磁共振等神經影像學技術。雖然直觀無創(chuàng)，但是所有腦功能成像技術都有其局限性，比如時間分辨力均較差，只宜于比較不同穩(wěn)定狀態(tài)下的腦代謝情況(如清醒和意識消失)，必須在某一麻醉深度穩(wěn)定后的一段時間內進行連續(xù)的數(shù)據(jù)采集，而對麻醉逐漸加深的動態(tài)過程無法進行追蹤和觀察[19]。能夠填補此項缺陷的是神經電生理法(如腦電圖)，它利用神經系統(tǒng)自發(fā)或誘發(fā)電信號檢測技術，記錄腦皮層或腦深部神經元群體的電興奮性變化，直接反應該中樞神經系統(tǒng)的活動。與腦功能成像技術相比，電生理法具有實時性強和高時間分辨率的優(yōu)勢(可達毫秒級)，可以動態(tài)觀察丙泊酚麻醉效應從無到有的過程中各中樞結構活動的變化軌跡。在動物實驗中，利用微電極記錄腦電活動可以觀察到丙泊酚致意識消失過程中腦電活動的改變，但并不能說明此種變化與人類完全相同[14]，且無法在健康人群的大腦各部位植入電極進行觀察。因此，丙泊酚的中樞麻醉作用機制有待進一步研究。

近年來，丙泊酚的麻醉作用及其作用機制研究的越來越廣泛。隨著人們對術中知曉的不斷關注，了解丙泊酚與記憶的關系，相關文獻甚至明確丙泊酚麻醉的作用部位和機制，不僅能提高全身麻醉的安全性和可控性，促進新的全麻藥物研發(fā)，還將有助于揭示全麻藥與術后認知、記憶和睡眠的關系。

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(本文編輯：王映紅)

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10.3969/j.issn.1009-0754.2017.01.035

2016-08-13)