Kiss-1在結(jié)直腸癌中表達(dá)及其臨床相關(guān)性的Meta分析

武亞運，張 志，王 進(jìn)，王 飛，董曉強(qiáng)，何宋兵

（蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院普外科，蘇州江蘇215006）

·綜述·

Kiss-1在結(jié)直腸癌中表達(dá)及其臨床相關(guān)性的Meta分析

武亞運，張 志，王 進(jìn)，王 飛，董曉強(qiáng)，何宋兵

（蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院普外科，蘇州江蘇215006）

目的：系統(tǒng)評價Kiss-1在結(jié)直腸患者中的表達(dá)及其臨床相關(guān)性.方法：檢索國內(nèi)外公開發(fā)表的關(guān)于不同病理參數(shù)（年齡、性別、分化程度、淋巴轉(zhuǎn)移、侵潤深度、組織學(xué)類型、腫瘤部位、TNM分期）結(jié)直腸癌中Kiss-1表達(dá)的文獻(xiàn)，依據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，納入符合要求的文獻(xiàn)，利用Revman 5.3軟件進(jìn)行Meta分析.結(jié)果：納入7篇文獻(xiàn)，520例患者納入研究.Meta分析結(jié)果顯示Kiss-1在中高分化組表達(dá)要高于低分化組（OR=1.98，95%CI=1.22～3.22，P＜0.05）；Kiss-1在TNMⅠ+Ⅱ中表達(dá)要高于TNMⅢ+Ⅳ組（OR=5.22，95%CI=2.83～9.63，P＜0.05）；Kiss-1在無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組中表達(dá)要高于有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組（OR=0.26，95%CI=0.17～0.40，P＜0.05）；進(jìn)行敏感性分析后可謹(jǐn)慎認(rèn)為Kiss-1在局限漿膜以內(nèi)組表達(dá)要高于漿膜層以外侵犯組（OR=2.03，95%CI=1.07～3.84，P＜0.05）；Kiss-1在不同性別組結(jié)直腸癌患者組織中表達(dá)無差異，（OR= 0.92，95%CI=0.62～1.37，P＞0.05）；Kiss-1在60歲上下年齡組結(jié)直腸癌患者中表達(dá)無差異（OR=0.86，95%CI=0.48～1.54，P＞0.05）；Kiss-1在結(jié)腸與直腸癌患者組織中表達(dá)無差異（OR=0.98，95%CI=0.42～2.25，P＞0.05）；Kiss-1在粘液與非粘液性結(jié)直腸癌患者中表達(dá)無差異（OR=0.74，95%CI=0.20～2.69，P＞0.05）；結(jié)論：Kiss-1在結(jié)直腸癌的表達(dá)水平與腫瘤的分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及TNM分期有相關(guān)性，Kiss-1有望作為評價結(jié)直腸癌惡性程度及進(jìn)展期的指標(biāo)之一.

結(jié)直腸癌；結(jié)直腸腫瘤；結(jié)直腸腺癌；Kiss-1

0 引言

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）是臨床常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，據(jù)文獻(xiàn)報道2012年結(jié)直腸癌全球新發(fā)病例約136.06萬，死亡病例約69.39萬［1］.近年來我國的結(jié)直腸癌發(fā)病率、死亡率呈逐年上升趨勢［2］，根據(jù)《2012年中國腫瘤登記年報》的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，結(jié)直腸癌在癌癥中發(fā)病率及死亡率中已經(jīng)分別躍居第三位及第五位，嚴(yán)重危害到國人生命健康.而Kiss-1是1996年新發(fā)現(xiàn)的最初被認(rèn)為與人類黑色素瘤相關(guān)的一種腫瘤抑制基因［3］，后來人們將Kiss-1基因轉(zhuǎn)入人乳腺癌裸鼠移植腫瘤模型［4］后發(fā)現(xiàn)乳腺腫瘤的轉(zhuǎn)移受到抑制，證實了Kiss-1基因的腫瘤轉(zhuǎn)移抑制作用.科學(xué)家們又陸續(xù)發(fā)現(xiàn)Kiss-1與甲狀腺癌［5］，膀胱癌［6］，食管癌［7］，胃癌［8］，胰腺癌［9］，肝癌［10］存在某種聯(lián)系.然而，近年來一些研究發(fā)現(xiàn)，Kiss-1可能作為一種腫瘤轉(zhuǎn)移抑制分子，在結(jié)直腸癌中發(fā)揮重要作用［11］.本文通過收集有關(guān)Kiss-1在結(jié)直腸癌中表達(dá)的相關(guān)研究進(jìn)行meta分析，分析不同病理參數(shù)的結(jié)直腸癌患者Kiss-1的表達(dá)規(guī)律，進(jìn)一步了解Kiss-1的臨床相關(guān)性，或為Kiss-1今后在結(jié)直腸癌的臨床診斷治療領(lǐng)域提供可能的理論依據(jù).

1 對象和方法

1.1 檢索數(shù)據(jù)庫英文數(shù)據(jù)庫包括Pubmed，Embase，Corchrane library，Web of science，中文數(shù)據(jù)庫包括中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫.

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)研究設(shè)計類型均為觀察性研究，納入標(biāo)準(zhǔn):①公開發(fā)表；②臨床病理學(xué)診斷為結(jié)直腸癌；③提供較詳細(xì)的病理參數(shù)（年齡、性別、分化程度、淋巴轉(zhuǎn)移、侵潤深度、組織學(xué)類型、腫瘤部位、TNM分期）；④研究僅涉及人類結(jié)直腸；⑤應(yīng)用免疫組織化學(xué)的方法檢測Kiss-1蛋白表達(dá)的文獻(xiàn)；⑥有明確的陰、陽性判定標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)；排除標(biāo)準(zhǔn):①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)、綜述、會議論文等；②樣本含量（n＜10）的研究；③不能提取統(tǒng)計學(xué)內(nèi)容的研究；④相應(yīng)的數(shù)據(jù)缺乏而不能計算出OR；⑤動物實驗；⑥通過檢測mRNA表達(dá)進(jìn)行分析的文獻(xiàn)；

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評價采用NOS量表對文獻(xiàn)進(jìn)行評價，對全體入選文獻(xiàn)的各項評價指標(biāo)的資料進(jìn)行提取，如果滿足1項予以1分，若入選文獻(xiàn)8項評價指標(biāo)全部滿足，予以9分；經(jīng)評價后所有入選文獻(xiàn)評分均在6分以上，認(rèn)為可進(jìn)行薈萃分析.

1.4 資料提取通過閱讀文獻(xiàn)題目，摘要、全文對文獻(xiàn)進(jìn)行提取.提取內(nèi)容應(yīng)包括:年齡、性別、腫瘤部位、淋巴轉(zhuǎn)移、侵潤深度、分化程度、組織學(xué)類型、TNM分期等.

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理采用Cochrane library專用的統(tǒng)計學(xué)軟件Revman5.3對數(shù)據(jù)進(jìn)行整理和分析.對于二分類變量的計數(shù)資料，以比值比OR值及95%CI作為效應(yīng)量來評價不同參數(shù)結(jié)直腸患者Kiss-1表達(dá)；P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義.采用Meta分析方法對各個納入的文獻(xiàn)結(jié)果進(jìn)行合并，繪制森林圖.先對納入的研究使用χ2檢驗進(jìn)行異質(zhì)性分析，異質(zhì)指數(shù)I2值超過25%、50%、75%時，提示研究具有低度、中度、高度異質(zhì)性.一般認(rèn)為I2＞50存在實質(zhì)性的異質(zhì)性.根據(jù)同質(zhì)性好壞，采用隨機(jī)效應(yīng)或固定效應(yīng)模型模型進(jìn)行分析.

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果共檢索到138篇結(jié)直腸癌與Kiss-1相關(guān)的文獻(xiàn).根據(jù)上述的文獻(xiàn)質(zhì)量評價原則及被研究文獻(xiàn)的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，剔除重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)后獲得文獻(xiàn)119篇，閱讀文題和摘要初篩排除后獲得文獻(xiàn)13篇，進(jìn)一步閱讀全文復(fù)篩9篇，排除數(shù)據(jù)不全無法進(jìn)行統(tǒng)計分析、質(zhì)量較差的文獻(xiàn)最終符合標(biāo)準(zhǔn)的納入文獻(xiàn)7篇.最終納入文獻(xiàn)的時間發(fā)表時間為2007～2016年.文獻(xiàn)檢索流程詳見圖1.

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)的一般情況根據(jù)以上納入和排除標(biāo)準(zhǔn)共納入7篇文獻(xiàn)，共納入患者520例結(jié)直腸癌患者（表1）.

2.3 不同病理參數(shù)結(jié)直腸癌組織中Kiss-1表達(dá)

2.3.1 性別 共納入6篇研究，其中納入研究中男性300例，女性171例.Meta分析結(jié)果顯示統(tǒng)計結(jié)果無明顯異質(zhì)性（P=0.61，I2=0%）.采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計分析，菱形覆蓋無效線，結(jié)果顯示兩組之間無統(tǒng)計學(xué)差異（OR=0.92，95%CI=0.62～1.37，P＞0.05），即可認(rèn)為Kiss-1在不同性別組結(jié)直腸癌患者組織中表達(dá)無差異（圖2）.

表1 納入研究的一般情況

圖2 不同性別結(jié)直腸癌中Kiss-1表達(dá)的比較

2.3.2 年齡 共納入2篇研究，其中納入對象＞60歲組100例，≤60歲組89例，Meta分析結(jié)果顯示統(tǒng)計結(jié)果無明顯異質(zhì)性（P=0.86，I2=0%）.采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計分析，菱形覆蓋無效線，結(jié)果顯示兩組之間無統(tǒng)計學(xué)差異（OR=0.86，95%CI=（0.48～1.54，P＞0.05），即可認(rèn)為Kiss-1在60歲上下年齡組結(jié)直腸癌患者中表達(dá)無差異（圖3）.

圖3 不同年齡結(jié)直腸癌中Kiss-1表達(dá)的比較

2.3.3 分化程度 共納入7篇研究，其中納入研究中中高分化組411例，低分化組109例，Meta分析結(jié)果顯示統(tǒng)計結(jié)果無明顯實質(zhì)異質(zhì)性（P=0.23，I2= 27%）.采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計分析，菱形在無效線右側(cè)，結(jié)果顯示兩組之間有統(tǒng)計學(xué)差異（OR=1.98，95%CI=1.22～3.22，P＜0.05），可認(rèn)為Kiss-1在中高分化組表達(dá)要高于低分化組（圖4）.

圖4 不同分化程度結(jié)直腸癌中Kiss-1表達(dá)的比較

2.3.4 TNM分期 共納入4篇研究，其中納入研究中中TNMⅠ+Ⅱ組167例，TNMⅢ+Ⅳ組115例，Meta分析結(jié)果顯示統(tǒng)計結(jié)果無明顯異質(zhì)性（P=0.64，I2= 0%）.采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計分析，菱形在無效線右側(cè)，結(jié)果顯示兩組之間有統(tǒng)計學(xué)差異（OR=5.22，95%CI=2.83～9.63，P＜0.05），可認(rèn)為Kiss-1在TNMⅠ+Ⅱ中表達(dá)要高于TNMⅢ+Ⅳ組（圖5）.

圖5 不同TNM分期結(jié)直腸癌中Kiss-1表達(dá)的比較

2.3.5 腫瘤部位 共納入2篇研究，其中結(jié)腸組72例，直腸組47例，Meta分析結(jié)果顯示統(tǒng)計結(jié)果無明顯異質(zhì)性（P=0.41，I2=0%）.采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計分析，菱形覆蓋無效線，結(jié)果顯示兩組之間無統(tǒng)計學(xué)差異（OR=0.98，95%CI=0.42～2.25，P＞0.05），可認(rèn)為Kiss-1在結(jié)腸與直腸癌患者組織中表達(dá)無差異（圖6）.

圖6 不同腫瘤部位結(jié)直腸癌中Kiss-1表達(dá)的比較

2.3.6 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 共納入6篇研究，其中納入研究中中有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移218例，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移242例，Meta分析結(jié)果顯示統(tǒng)計結(jié)果無異質(zhì)性（P=0.65，I2= 0%）.采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計分析，菱形在無效線左側(cè)，結(jié)果顯示兩組之間有統(tǒng)計學(xué)差異（OR= 0.26，95%CI=0.17～0.40，P＜0.05），可認(rèn)為Kiss-1在無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組中表達(dá)要高于有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組（圖7）.

圖7 不同淋巴轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌中Kiss-1表達(dá)的比較

2.3.7 侵潤深度 共納入4篇研究，其中納入研究中漿膜層以內(nèi)侵犯者110例，漿膜層以外侵犯者161例，Meta分析結(jié)果顯示統(tǒng)計結(jié)果存在實質(zhì)性異質(zhì)性（P=0.01，I2=72%）.采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計分析，菱形覆蓋無效線，結(jié)果顯示兩組之間無統(tǒng)計學(xué)差異（OR=1.22，95%CI=0.42～3.58，P＞0.05）（圖8），故需進(jìn)行敏感性分析.現(xiàn)將Meta分析中的敏感性分析結(jié)果展示如下（圖9）:排除文獻(xiàn)梁啟廉2007后meta分析結(jié)果顯示統(tǒng)計結(jié)果之間無明顯異質(zhì)性（P= 0.32，I2=13%）.菱形位于無效線的右側(cè)，且明顯偏離，結(jié)果顯示兩組之間有統(tǒng)計學(xué)差異（OR=2.03，95%CI=1.07～3.84，P＜0.05），此時可謹(jǐn)慎認(rèn)為Kiss-1在局限漿膜以內(nèi)組表達(dá)要高于漿膜層以外組，漏斗圖提示可能存在發(fā)表偏倚（圖10）.

圖8 不同侵潤深度結(jié)直腸癌中Kiss-1表達(dá)的比較

圖9 不同侵潤深度結(jié)直腸癌中Kiss-1表達(dá)的比較（敏感性分析）

圖10 不同侵潤深度結(jié)直腸癌患者中Kiss-1表達(dá)差異比較（漏斗圖）

2.3.8 組織學(xué)類型 共納入2篇研究，其中納入研究中粘液癌12例，非粘液癌105例，Meta分析結(jié)果顯示統(tǒng)計結(jié)果無明顯異質(zhì)性（P=0.92，I2=0%）.采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計分析，菱形覆蓋無效線，結(jié)果顯示兩組之間無統(tǒng)計學(xué)差異（OR=0.74，95%CI= 0.20～2.69，P＞0.05），即可認(rèn)為Kiss-1在粘液與非粘液性結(jié)直腸癌患者中表達(dá)無差異（圖11）.

圖11 粘液癌與非粘液癌組結(jié)直腸癌中Kiss-1表達(dá)的比較

3 討論

Kiss-1基因被認(rèn)為是一種重要的腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因，雖然有體外試驗證實Kiss-1高表達(dá)可以抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞的擴(kuò)散、侵襲和遷移［19］，但是Kiss-1基因在結(jié)直腸癌中作用尚存在爭議.Okugawa等［20］的研究認(rèn)為結(jié)直腸癌患者中Kiss-1基因表達(dá)的缺失與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及較差的預(yù)后有關(guān)，并且是一個獨立的預(yù)后因子.然而Kostakis等［21］的研究卻認(rèn)為結(jié)直腸癌組織中Kiss-1在瘤體較大、TNMⅢ+Ⅳ期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性、以及遠(yuǎn)端的結(jié)直腸癌患者中可能存在高表達(dá)，認(rèn)為結(jié)直腸癌組織中Kiss-1的高表達(dá)可能提示更差的預(yù)后.2012年Canbay等［22］首次通過酶聯(lián)免疫法檢測早期結(jié)直腸癌患者血清中Kiss-1水平，發(fā)現(xiàn)其在早期結(jié)直腸癌患者血清水平明顯高于健康對照組，這種現(xiàn)象可能作為機(jī)體一種代償性反應(yīng)，但其具體機(jī)制尚不清楚.

本研究將7篇文獻(xiàn)520例結(jié)直腸癌患者進(jìn)行關(guān)于不同病理參數(shù)結(jié)直腸組織中Kiss-1表達(dá)比較的Meta分析，分析發(fā)現(xiàn)Kiss-1可以作為評價結(jié)直腸癌惡性程度及腫瘤進(jìn)展期的重要指標(biāo)；Kiss-1與腫瘤患者的性別、年齡、腫瘤部位（結(jié)腸或直腸）、粘液或非粘液癌無相關(guān)性.在研究不同侵潤深度結(jié)直腸癌患者中表達(dá)并進(jìn)行Meta分析時，我們發(fā)現(xiàn)各研究之間存在明顯異質(zhì)性，在排除異質(zhì)性來源后，各研究之間異質(zhì)性降低，但meta分析的結(jié)果較之前發(fā)生改變，因此我們謹(jǐn)慎認(rèn)為不同侵潤深度結(jié)直腸癌組織中Kiss-1的表達(dá)存在差異.對于不同性別、年齡、腫瘤部位（結(jié)腸或者直腸）、粘液癌與非粘液癌組中Kiss-1表達(dá)不存在差異的結(jié)論，不排除由于納入文獻(xiàn)中相應(yīng)的對應(yīng)指標(biāo)病例數(shù)較少，造成結(jié)果偏差的可能，尚待進(jìn)一步研究證明.

綜上所述，通過Meta分析，對不同病理參數(shù)的結(jié)直腸患者中Kiss-1的表達(dá)規(guī)律有了一定認(rèn)識，Kiss-1有可能成為評價結(jié)直腸癌患者惡性程度、進(jìn)展期的指標(biāo)之一，且Kiss-1可能作為某種臨床標(biāo)志物對結(jié)直腸癌患者預(yù)后進(jìn)行評估［23］.由于有關(guān)Kiss-1在結(jié)直腸癌中表達(dá)的外文文獻(xiàn)相對較少，部分又存在明顯的方法學(xué)異質(zhì)性或臨床異質(zhì)性，故納入的7篇文獻(xiàn)的病例均來自國內(nèi)已公開發(fā)表的文獻(xiàn)，影響了資料的全面性，可能存在發(fā)表偏倚和選擇性偏倚；納入文獻(xiàn)數(shù)目較少影響了統(tǒng)計分析的效力，為了提高系統(tǒng)分析的質(zhì)量，還需要盡可能地多搜集一些高質(zhì)量、大樣本的文獻(xiàn)，以便對Kiss-1在結(jié)直腸癌患者中的表達(dá)做出更準(zhǔn)確全面的評價.

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The expression and clinical relevance of Kiss-1 in colorectal cancer:a meta-analysis

WU Ya-Yun，ZHANG Zhi，WANG Jin，WANG Fei，DONG Xiao-Qiang，HE Song-Bing
Department of General Surgery，the First Affiliated Hospital of Soochow University，Suzhou 215006，China

AIM:To systematically assess the expression and clinical relevance of Kiss-1 in colorectal cancer.METHODS:Publicly published domestic studies regarding the expression of Kiss-1 in different parameters（age，gender，differentiation，lymph node metastasis，invasion depth，histological type，tumor site，TNM stage）of colorectal cancer were searched.The eligible studies were selected based on the inclusion and exclusion criteria，and meta-analysis was performed by Rev Man 5.3 software.RESULTS:A total of 7 studies with 520 patients were included.Results of Meta-analysis for different degree of differentiation showed Kiss-1 expression in moderately and highly differentiation group was higher than poorly differentiation group（OR=1.98，95%CI=1.22～3.22，P＜0.05）；Kiss-1 expression in TNMⅠ+Ⅱgroup was higher than TNMⅢ+Ⅳgroup（OR=5.22，95%CI= 2.83～9.63，P＜0.05）；Kiss-1 expression in patients with lymph node metastasis group was higher than those no lymph node metastasis group（OR=0.26，95%CI=0.17～0.40，P＜0.05）；It can be carefully considered that Kiss-1 expression in patients with subserosa group was higher than serosa and serosa outside group after sensitivity analysis（OR=2.03，95%CI=1.07～3.84，P＜0.05）；Kiss-1 expression in different gender groups has no difference（OR=0.92，95%CI=0.62～1.37，P＞0.05）；Kiss-1 expression in patients＞60 years of age and those≤60 years of age has no difference（OR=0.86，95%CI=0.48～1.54，P＞0.05）；Kiss-1 expression in patients with colon and rectal cancer tissue has no difference（OR=0.98，95%CI=0.42～2.25，P＞0.05）；Kiss-1 in the mucinous carcinoma group and none-mucinous carcinoma group has no significant difference（OR=0.74，95%CI=0.20～2.69，P＞0.05）.CONCLUSION:Kiss-1 can be used as a good indicator of malignant degree and progression of colorectal cancer.

colorectal cancer；colorectal neoplasm；colorectal adenocarcinoma；Kiss-1

2095-6894（2017）01-65-02

R735.3+7

A

2016-11-05；接受日期：2016-11-22

國家自然科學(xué)基金項目（81672348）；江蘇省“六大高峰人才”項目（2015-WSW-014）；教育部留學(xué)歸國人員科研基金（第50批）；江蘇省“333工程”第三層次資助（第5期）

武亞運.碩士.研究方向:胃腸道腫瘤.E-mail:20145232125＠stu.suda.edu.cn

何宋兵.E-mail:20053835＠qq.com