運動與飲食干預改善原發(fā)性肌肉衰減癥研究進展

謝凌堅 傅力

天津醫(yī)科大學基礎醫(yī)學院生理學與病理生理學系（天津 300070）

運動與飲食干預改善原發(fā)性肌肉衰減癥研究進展

謝凌堅 傅力

天津醫(yī)科大學基礎醫(yī)學院生理學與病理生理學系（天津 300070）

肌肉衰減癥；運動；飲食

原發(fā)性肌肉衰減癥（Sarcopenia）是指與年齡相關的漸進性骨骼肌丟失與功能下降，常與2型糖尿病等代謝性疾病相伴存在[1]。據(jù)估計在60～79歲年齡段，5%～13%的老年人日常生活受Sarcopenia影響，而80歲以上年齡段受影響的比例增至11%～50%[2]。最新研究發(fā)現(xiàn)，科學的運動處方與飲食干預處方是改善老年人Sarcopenia及其并發(fā)癥的有效手段。其中，抗阻運動聯(lián)合補充必需氨基酸是目前增肌訓練的常見方法，而長期有氧運動則可促進機體骨骼肌修復同時改善機體代謝狀況[3]。Sarcopenia作為一種老年多發(fā)病，其康復治療必須考慮其相伴發(fā)的機體代謝異常，因此針對上述三種現(xiàn)行康復治療手段的作用機制研究，將有助于臨床Sarcopenia患者的治療以及尋找新的潛在治療靶點。本綜述旨在總結近年來國內外關于運動與飲食在改善Sarcopenia過程中作用機制的研究進展，以期為老齡Sarcopenia患者的治療與康復提供理論參考。

1 Sarcopenia的病因與發(fā)病機制

Sarcopenia是一種老年人口多發(fā)的疾病，歐洲老年肌肉衰減癥工作組（European Working Group on Sarcopenia in Older People，EWGSOP）于2010年推薦將人體出現(xiàn)肌肉質量和肌肉功能同時下降確定為Sarcopenia的臨床診斷標準[4]。人類骨骼肌質量在50歲以后以每年1%～2%的速率減少，骨骼肌肌力在50～60歲以每年1.5%的速率下降，而在60歲之后下降速率提高至每年3%[5]。在此基礎上，不同個體因各種疾病引起的機體代謝紊亂、久坐不動等因素均可加速骨骼肌丟失進程[6]，圖1總結了迄今為止Sarcopenia的常見病因[4]。由此可見，在適當?shù)哪挲g段對Sarcopenia如不加針對性干預，老年人群的健康狀況和生活自理能力將面臨嚴重的威脅。

圖1 Sarcopenia的病因匯總

早期有學者認為原發(fā)性Sarcopenia發(fā)病機制主要是由老年人機體內分泌環(huán)境對骨骼肌蛋白質合成、肌纖維再生以及骨骼肌衛(wèi)星細胞的激活、增殖、分化等過程的支持減少所致[7]，此觀點可解釋與增齡性骨骼肌萎縮相關的肌肉萎縮，但不足以說明不同個體間的巨大差異。最新觀點認為，體力活動不足以及機體營養(yǎng)不良是加速骨骼肌質量和肌力下降的主要原因[6]。其中短期（5天）的身體制動即可造成機體骨骼肌質量和力量下降，但短期制動對骨骼肌細胞脂質沉積、有氧代謝相關的線粒體酶活性等代謝因素的影響并不明顯[8]。當出現(xiàn)長期（28天）制動時，機體骨骼肌蛋白質合成開始減少而引起骨骼肌萎縮的發(fā)生，此時骨骼肌蛋白降解途徑可無顯著變化[9]。天氣變化（如寒冷）、疾病等常見原因所導致的活動不足可加速老年人骨骼肌萎縮的發(fā)生。另有研究發(fā)現(xiàn)，引起Sarcopenia的一個關鍵機制是骨骼肌出現(xiàn)合成代謝抵抗（anabolic resistance）：相對于年輕人而言，老年人骨骼肌細胞對必需氨基酸和肌肉負荷刺激產(chǎn)生的蛋白合成反應減少，骨骼肌細胞mTORC1（mechanistic target of rapamycin complex 1）信號通路活性降低，但此觀點目前仍存在爭議[10]。另有研究認為老年人在抗阻訓練和攝入乳清蛋白初期，mTORC1信號通路激活程度高于年輕人，但在反復刺激后，老年人骨骼肌細胞mTORC1活性逐漸降低，而年輕人則略有升高[11]。以上兩種不同結果可能與實驗方案以及試驗對象的不同有關，但老年人mTORC1信號通路異常可能是影響骨骼肌細胞合成代謝的重要原因。有趣的是，老年人基礎mTORC1活性提高，而基礎蛋白合成卻無相應提高，可能與基礎mTORC1活性提高導致的骨骼肌胰島素抵抗相關，也可能隨著年齡增長出現(xiàn)某種未知機制阻礙mTORC1信號通路對營養(yǎng)素或運動信號的轉導[12]。

研究發(fā)現(xiàn)，高氧化應激與原發(fā)性Sarcopenia的發(fā)生相關（其中H2O2是產(chǎn)生Sarcopenia的關鍵氧化應激因素），而各種活性氧簇（ROS）堆積的原因尚未闡明，但NADPH氧化酶可促進老年人骨骼肌ROS堆積，而老年人體內過氧化氫酶以及谷胱甘肽過氧化物酶等抗氧化物減少也可能是Sarcopenia的病因之一。因此，老年人是否可通過適當補充抗氧化劑預防Sarcopenia也值得進一步研究[13]。Fan等人認為骨骼肌細胞需要通過適當刺激誘導自噬活性，并通過自噬過程改善細胞線粒體功能從而維持其質量[14]。所以，通過不同干預手段適當誘導自噬產(chǎn)生可能成為治療Sarcopenia的潛在途徑。

2 飲食與Sarcopenia的關系

飲食是人體獲取機體新陳代謝和日常生活所需營養(yǎng)物質的一個主要環(huán)節(jié)，食物中的營養(yǎng)成分作為刺激機體合成代謝的關鍵因素已經(jīng)得到充分認識。如何通過科學的飲食干預預防和治療Sarcopenia目前尚不完全清楚，最近一項針對中國老年人群的調查研究發(fā)現(xiàn)老年男性日常飲食結構中蔬菜、水果以及牛奶比例增高，其Sarcopenia的發(fā)病率降低[15]，這可能與某些維生素和氨基酸對Sarcopenia具有改善作用有關。但這項研究未發(fā)現(xiàn)飲食結構與老年女性Sarcopenia發(fā)病率的直接聯(lián)系[15]，其原因不明，可能與男女性獨有的代謝特點相關。另有學者認為，充足的肉類蛋白攝入是早期防治Sarcopenia的有效手段，并推薦每周5天、每次113 g肉類食物（熱量≈220 kcal；蛋白≈30 g）。大量研究也發(fā)現(xiàn)肉類中必需氨基酸、肌酸、肉堿以及共軛亞油酸對機體骨骼肌合成代謝均有促進作用[16]。Witard等通過讓志愿者進行抗阻運動后進食不同劑量的乳清蛋白，發(fā)現(xiàn)20 g乳清蛋白就足以刺激骨骼肌產(chǎn)生最大程度的蛋白合成，而攝入大于20 g的乳清蛋白則會促進氨基酸氧化和尿素生成[17]，這說明蛋白攝入刺激骨骼肌合成代謝存在上限，可能與蛋白合成代謝通路上某種蛋白的表達量或活性對氨基酸刺激的反應達到極限相關，也可能是高濃度乳清蛋白激活細胞分解代謝所致。此外，研究發(fā)現(xiàn)限制老年小鼠熱量攝入可降低Sarcopenia發(fā)病率，其原因可能是限制熱量攝入改變老年小鼠行為學特點，使其變得更加活躍，從而導致骨骼肌細胞內已有蛋白質的高效利用[18]，這也說明運動是加強骨骼肌細胞合成代謝的有效手段。維生素D是一種可促進骨骼生長和機體維持礦物質穩(wěn)態(tài)的固醇類衍生物，最新研究發(fā)現(xiàn)其在調控骨骼肌生長方面也發(fā)揮重要作用，機體缺乏維生素D可選擇性引起Ⅱ型肌纖維萎縮；由于維生素D可通過抗氧化作用減少骨骼肌蛋白水解[19]，并且氧化應激是加速骨骼肌衰老的重要原因，所以維生素D的抗氧化作用可能延緩骨骼肌衰老凋亡，進而改善Sarcopenia。另外，抗氧化劑、Omega-3脂肪酸等調節(jié)細胞代謝的營養(yǎng)物質在改善Sarcopenia中的作用也逐漸為人們所認識[20]，但能否將其作為治療手段，還需進一步研究。

3 運動與Sarcopenia的關系

運動已被證實可作為防治Sarcopenia的有效手段之一，其中抗阻運動可有效提升骨骼肌纖維的力量與質量。而有氧耐力運動則有利于保持和提高骨骼肌細胞的最大有氧能力[21]。因此，規(guī)律的運動訓練或保持足夠的身體活動是老年人長期預防、改善Sarcopenia的最經(jīng)濟、有效的方法。

3.1 抗阻運動

抗阻運動是一種常用的有效增肌方式，其增肌作用在老年人群同樣適用。Fiatarone等人研究證實，給予90歲以上缺乏自理能力的老年人8周高強度漸進性抗阻運動后，受試者骨骼肌力量平均增加174%。其中，老年受試者大腿中段橫截面積增加9%，步行速度增加48%，其機制主要是通過增加骨骼肌IIA和IIX快肌纖維[14，22]?？梢娂词鼓承├夏耆藱C體存在合成代謝抵抗，漸進式抗阻運動也是改善Sarcopenia的有效方法。研究認為，抗阻運動可減少血清IGF-1（胰島素樣生長因子1）水平，而當進行抗阻運動后其血清IGF-1濃度與骨骼肌質量呈負相關，因此推測抗阻運動促進老年人體內IGF-1在循環(huán)系統(tǒng)和骨骼肌組織之間的重新分布，從而增加老年人體骨骼肌的合成代謝[23]。目前認為抗阻運動是主要通過激活IGF-1下游蛋白mTORC1，進而磷酸化S6K1，4EBP1，eEF2等蛋白，最后啟動蛋白質翻譯與肽鏈延長過程[24]。IGF-1之外還存在多種可影響mTORC1活性的蛋白，而抗阻運動能否通過其他通路發(fā)揮作用有待研究。臨床上認為影響抗阻運動效果的三個主要變量是強度、重復次數(shù)和速度，傳統(tǒng)的高強度、慢節(jié)奏、多組數(shù)抗阻訓練可增強肌肉力量和耐力，而高強度、快節(jié)奏力量訓練則在增強骨骼肌力量和肌細胞功能活性方面更具優(yōu)勢[25]。Sarcopenia與骨骼肌細胞衰老引起的各種骨骼肌細胞代謝功能下降密切相關，因此，如何更好地調理衰老骨骼肌細胞各種代謝紊亂將是治療Sarcopenia的關鍵。值得注意的是，抗阻運動在與肌酸、氨基酸等營養(yǎng)素結合使用后其增肌效果顯著提高，在調控機制上兩者是否存在協(xié)同作用目前尚不清楚[11，26]。

3.2 有氧運動

長期規(guī)律的有氧運動作為防治多種代謝性疾病的手段已得到廣泛認可，其機理是通過對骨骼肌細胞不同代謝通路進行調控，從而改善機體代謝紊亂，而代謝紊亂可加速骨骼肌的衰老、凋亡，因此有氧運動相對抗阻運動雖無明顯增肌作用，但可能是一種改善Sarcopenia的有效方法。最新研究發(fā)現(xiàn)，有氧運動可通過增強胰島素信號通路（Akt/mTORC1）敏感性、增加小鼠骨骼肌細胞蛋白合成從而發(fā)揮抗萎縮作用，胰島素抵抗是一種老年人骨骼肌細胞常見病理狀態(tài)，可能與衰老骨骼肌細胞蛋白合成減少有關，有氧運動增強胰島素敏感性在改善糖代謝的同時也可能促進衰老骨骼肌細胞的合成代謝[27]。由于線粒體在調控骨骼肌細胞能量代謝、信號通路以及凋亡中發(fā)揮關鍵作用，因此線粒體功能失調是加速骨骼肌衰老的一個重要因素[28]，長期低強度有氧運動不僅可通過增加PGC-1α表達促進健康線粒體的合成，還可通過線粒體自噬清除受損線粒體、減少ROS的堆積，延緩骨骼肌衰老[29]；但值得注意的是，高強度有氧運動（速度17.45m/min跑臺運動至力竭）可誘導老齡小鼠骨骼肌細胞線粒體損傷并增加ROS與炎癥因子堆積，從而加速小鼠骨骼肌衰老[28]。以上研究結果提示對有氧運動強度的控制是運動改善Sarcopenia的關鍵，過量有氧運動對老年人骨骼肌細胞代謝可能產(chǎn)生有害影響。另外，關于衰老骨骼肌細胞自噬變化目前仍存在爭議，有研究認為骨骼肌細胞自噬過度激活是造成小鼠骨骼肌衰減的原因，而通過有氧運動可降低自噬活性，減少骨骼肌的過度消耗，但此研究未對自噬流狀態(tài)進行檢測，其結果有待進一步驗證[30]。此外，有氧運動還可通過抗炎、減少脂肪浸潤、增加毛細血管生成等方式延緩骨骼肌衰老[3]。由于有氧運動可產(chǎn)生多種代謝益處，并且強度低于抗阻運動，所以在老年Sarcopenia人群中可能擁有更廣泛的適用性。

4 小結

Sarcopenia是一種與老年人自理能力與活動能力相關的疾病，嚴重危害老年人生命健康并增加老齡人口死亡率。由于目前缺乏有效的藥物治療Sarcopenia，進行飲食與運動干預成為現(xiàn)行為數(shù)不多的干預手段，因此如何科學安排飲食與運動將是一項重要研究課題。此外，針對飲食與運動調控衰老骨骼肌細胞代謝的深入研究，不僅有利于我們進一步探究Sarcopenia的發(fā)病機制，也為我們制定具有針對性的運動處方以及尋找新的治療靶點提供有益的線索。

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2016.06.28

國家自然科學基金面上項目（31671237，31571220）

傅力，Email：lifu@tmu.edu.cn