張來新，朱海云

(寶雞文理學(xué)院化學(xué)化工學(xué)院，陜西寶雞 721013)

手性化學(xué)中的手性合成手性拆分手性識別研究的新進(jìn)展*

張來新，朱海云

(寶雞文理學(xué)院化學(xué)化工學(xué)院，陜西寶雞 721013)

簡要介紹了手性化學(xué)的產(chǎn)生發(fā)展及應(yīng)用。詳細(xì)介紹了：①手性識別手性拆分及應(yīng)用；②手性固定相法及逆相法在手性分離中的應(yīng)用新進(jìn)展；③手性合成手性拆分及其應(yīng)用。并對手性化學(xué)的發(fā)展進(jìn)行了展望。

手性合成，手性拆分，手性識別，應(yīng)用

手性化學(xué)是研究手性物質(zhì)的合成、結(jié)構(gòu)、識別、拆分、理化性質(zhì)及應(yīng)用的一門新興熱門邊緣學(xué)科，它既涉及醫(yī)藥科學(xué)、農(nóng)藥科學(xué)、香料科學(xué)、環(huán)境科學(xué)、催化科學(xué)、生命科學(xué)、材料科學(xué)等應(yīng)用性強(qiáng)的領(lǐng)域，也與生命起源、生物科學(xué)、生物化學(xué)、生物物理、仿生學(xué)、食品科學(xué)、立體化學(xué)等領(lǐng)域的基礎(chǔ)研究息息相關(guān)，故一直是物理、化學(xué)、生命、材料等多學(xué)科領(lǐng)域研究的熱點。尤其是在醫(yī)藥領(lǐng)域，有半數(shù)以上的藥物是手性分子。據(jù)有關(guān)機(jī)構(gòu)調(diào)查，目前世界上正在開發(fā)的1200種藥物中，有816種屬于手性藥物，其中612 種以單一對眏體開發(fā)，204種以消旋體開發(fā)，非手性的僅有384種。而手性分子的一對對映異構(gòu)體往往一個有療效，而另一個可能會有嚴(yán)重的毒副作用。但它們又象人們的左右手一樣，非常相似，極難區(qū)別。因此，美國FDA1992年已發(fā)布了手性藥物指導(dǎo)原則，要求所有在美國上市的消旋類新藥生產(chǎn)者均需提供報告，說明該藥物中所含一對對眏體各自的藥理作用、毒性和臨床療效。歐共體國家以及日本、加拿大等國隨后也制定了類似的法規(guī)。故此也說明了手性合成、手性識別、手性拆分的重要性。如在20世紀(jì)60年代手性藥物未被認(rèn)識之前，歐洲一些醫(yī)生曾給孕婦服用沒有經(jīng)過拆分的消旋體藥物“反應(yīng)?！弊鳛殒?zhèn)痛或止咳劑，很多孕婦服用后，生出了無頭或缺腿的先天畸形孩兒，有的胎兒無胳膊，或手長在肩膀上，模樣非?？植馈H僅4年時間，世界范圍內(nèi)就誕生了1.2萬多名“海豹嬰”。這就是被稱為“反應(yīng)?！钡乃幬锓煤螽a(chǎn)生的悲劇。后來研究發(fā)現(xiàn)反應(yīng)停的R型對眏體有鎮(zhèn)痛止咳作用，而S型對眏體對胚胎則有很強(qiáng)的制畸作用。消炎藥青霉素消旋體中也是一個有藥理活性，一個沒有藥理活性。故2001年諾貝爾化學(xué)獎授予了從事對映異構(gòu)體選擇性合成和分離工作的美國學(xué)者Knowles、Sharp-less以及日本學(xué)者Noyori，其彰顯了手性化學(xué)研究的必要性和重要性。

1 手性識別手性拆分及其應(yīng)用

1.1 用螺旋體系研究從分子手性識別到超分子手性的規(guī)律

螺旋結(jié)構(gòu)是生命體系的中心結(jié)構(gòu)基元[1]，是生命科學(xué)及生物化學(xué)研究的基礎(chǔ)。以螺旋體系為突破點，吉林大學(xué)的董澤元等人探索了從分子手性識別到螺旋手性的變化規(guī)律，實現(xiàn)了螺旋手性的動態(tài)調(diào)控，構(gòu)建了螺旋分子信息儲存與轉(zhuǎn)換的人造模型體系。他們以螺旋結(jié)構(gòu)為骨架，實現(xiàn)了共價手性誘導(dǎo)螺旋手性的新發(fā)現(xiàn)；利用動態(tài)共價化學(xué)，構(gòu)建了超分子手性放大的螺旋體系；通過設(shè)計新型螺旋聚合物，構(gòu)建了DNA雜化體系的人造模型，首次利用STM技術(shù)觀察單雙螺旋互變現(xiàn)象，并獲得分辨率為4.2A°的可見的迄今為止最小的螺旋骨架[2]。該研究將在生命科學(xué)、生物化學(xué)、仿生學(xué)、醫(yī)學(xué)及立體化學(xué)的研究中得到應(yīng)用。

1.2 手性響應(yīng)性高分子生物材料與界面——從識別到功能

生命體是一個典型的多層次手性體系。作為生命體的基本構(gòu)成單元，天然生物分子通常都是手性分子，并表現(xiàn)出高度的手性識別和選擇性[3]。這些手性分子通過化學(xué)鍵或氫鍵及疏水相互作用等組裝形成具有特殊立體構(gòu)象和功能的生物大分子，這些生物大分子進(jìn)一步裝配形成細(xì)胞器、細(xì)胞，乃至組織和器官等更高級的生命體存在形式[4]。為此，武漢理工大學(xué)的孫濤壘等人研究發(fā)現(xiàn)，材料的手性性質(zhì)強(qiáng)烈影響細(xì)胞及生物大分子(如蛋白質(zhì)、DNA等)在材料表面上的行為，他們的實驗及理論研究表明，立體選擇性的氫鍵及疏水作用在潛在起著關(guān)鍵性作用。此外，他們還發(fā)現(xiàn)，氫鍵是多種生命過程的基礎(chǔ)，在智能高分子的構(gòu)象及功能形成中也起著關(guān)鍵的作用。在此研究基礎(chǔ)的啟發(fā)下，他們發(fā)展了基于協(xié)同氫鍵作用的識別-介導(dǎo)-功能的模塊化智能高分子材料設(shè)計思想，實現(xiàn)了生物分子識別誘導(dǎo)的高分子材料宏觀性質(zhì)的轉(zhuǎn)變，其中模塊化的設(shè)計使得人們可以通過改變不同模塊的種類和組成，實現(xiàn)不同的功能。在這些研究工作的基礎(chǔ)上，他們進(jìn)一步將手性識別效應(yīng)和響應(yīng)性高分子材料研究相結(jié)合，實現(xiàn)了分子手性識別性質(zhì)及相互作用向材料宏觀性質(zhì)的轉(zhuǎn)變。這些性質(zhì)在蛋白質(zhì)構(gòu)象功能調(diào)控、智能催化、手性分離等多個領(lǐng)域已取得重要應(yīng)用[5]。

1.3 甲殼素與纖維素衍生物雙選擇體手性固定相分離特性及耐受性研究

纖維素衍生物類手性固定相(CSP)具有優(yōu)異的手性識別能力，目前已被廣泛地應(yīng)用于各種對眏體的拆分。但纖維素衍生物在有機(jī)溶劑中易溶解或高度溶脹，故耐受性差，使得其流動相范圍受限[6]，而有機(jī)溶劑往往能提高分離度[7]。因此，為了制備手性識別能力強(qiáng)，在有機(jī)溶劑中具有更好耐用性的手性固定相，武漢工程大學(xué)的王曉晨等人以甲殼衍生物與纖維素衍生物為原料，合成了兩個雙選擇體手性固定相CSP4 (ChiDMPC/CMB)和CSP5(ChiDMP/CDMPC)。為了進(jìn)行比較，用相同的方法，將CMP、CDMP和Chi-DMPC涂覆于氨丙基硅膠上，制備了CSPI-CSP2和CSP3。耐受性測試結(jié)果表明，與單選擇體手性固定相(CSP-CSP3)相比，CSP4和CSP5表現(xiàn)出較好的手性識別能力和手性拆分能力[8]。該研究將在分析分離科學(xué)、材料科學(xué)、環(huán)境科學(xué)、生命科學(xué)等的研究中將得到應(yīng)用。

1.4 惟手性金屬中心消旋四面體籠的拆分及應(yīng)用

自美國化學(xué)家J.M.Lehn(萊蒽)1987年首先提出超分子概念以來，采用C2、C3或C4對稱性的多齒配體設(shè)計合成四面體、八面體或其它幾何構(gòu)型金屬籠絡(luò)合物的研究已成為配位超分子化學(xué)研究的熱點之一。同時，多面體絡(luò)合物因其有趣的立體化學(xué)特征也引起了人們的廣泛關(guān)注。由于手性籠存在較大的內(nèi)部空腔和閉合的手性環(huán)境，故可作為潛在的手性微反應(yīng)器、不對稱催化劑和手性分離試劑，其作為對消旋體進(jìn)行化學(xué)拆分，是獲取對眏純化合物的有效途徑之一。為此，廈門大學(xué)的萬仕剛等人認(rèn)為，對于離子型消旋化合物的拆分，通常要選擇與之形成抗衡離子對的離子型手性拆分劑。為此，他們分別采用亮氨醇季銨鹽(1)、氯化鋅可寧(2)、鄰菲羅啉合釕離子(3)以及1，1′-聯(lián)-2-萘酚(BINOL)(4)對[Fe4L6]4-進(jìn)行了拆分。即選擇了三種手性陽離子1-3作為拆分劑來拆分絡(luò)陰離子籠絡(luò)合物[Fe4L6]4-。拆分的圓二色(ECD)光譜檢測表明，拆分劑(1)、(2)、(3)在甲醇溶液中對[Fe4L6]4-拆分效果較好，但(4)在甲醇為溶劑時拆分效果差，而在1∶1的甲醇水溶液中拆分效果很好[9]。該研究將在研究反應(yīng)機(jī)理、分析分離科學(xué)、環(huán)境科學(xué)、材料科學(xué)、配位化學(xué)的研究中得到應(yīng)用。

2 手性固定相法及逆向法在手性分離中的應(yīng)用新進(jìn)展

2.1 蛋白鍵含量對牛血清蛋白手性柱分離性能的影響及應(yīng)用

蛋白質(zhì)是由不同的L-α-氨基酸通過肽鍵結(jié)合形成的復(fù)雜聚合物，具有特定的空間結(jié)構(gòu)和手性環(huán)境，能夠特異性地、且以不同的親和力結(jié)合各類分子，對一些多糖、環(huán)糊精、冠醚等手性固定相上無法分離的手性化合物表現(xiàn)出特殊的手性識別能力。目前，牛血清蛋白(BSA)、人血清蛋白(HAS)、α-酸性糖蛋白(AGP)、卵粘蛋白(OVM)、胃蛋白酶和纖維素水解酶等作為手性選擇劑被應(yīng)用于制備新型的手性分離材料。為此，華南師范大學(xué)的唐文軍等人采用羰基咪唑柱上衍生物法將牛血清蛋白(BSA)固定到氨丙基硅膠表面，通過改變BSA的初始濃度和鍵合時間得到一系列不同蛋白鍵含量的手性固定相。然后，在這些手性固定相上對安息香、扁桃酸、色氨酸甲酯鹽酸鹽、色氨酸、鹽酸去氧腎上腺素、加替沙星、甲氨蝶呤、鹽酸莫西沙星、亞葉酸鈣和4-苯基-1，3-噁唑烷-2-硫酮等化合物進(jìn)行了HPLC手性分離，并探討了蛋白鍵含量對分離性能的影響[10]。該研究將在分析分離科學(xué)、醫(yī)藥學(xué)、材料科學(xué)、生命科學(xué)及環(huán)境科學(xué)中得到應(yīng)用。

2.2 逆向法測定酮洛芬對眏體在chiralpakAD柱上的吸附等溫線研究及應(yīng)用

模擬移動床(SMB)色譜分離與純化的操作過程復(fù)雜，對其進(jìn)行設(shè)計與優(yōu)化需要使用數(shù)值模擬方法，故準(zhǔn)確測定競爭型吸附等溫線具有重要意義。為此，溫州大學(xué)的李會等人采用逆向法確定了25℃下酮洛芬對眏體在直鏈淀粉手性固定相(chiralpakAD)上的競爭吸附等溫線。即先用高效液相色譜測得酮洛芬對眏體在chiralpakAD柱上的過載流出曲線，再通過擬合實驗測得的流出曲線來確定吸附等溫線模型及其參數(shù)，比較了4種不同吸附等溫線模型對實驗測得的流出曲線的擬合結(jié)果，并測量了不同進(jìn)料濃度和進(jìn)料量條件下的流出曲線，從而通過與模型預(yù)測結(jié)果的對照驗證了所確定吸附等溫線模型及參數(shù)[11]。該研究將在生物化學(xué)、分析分離科學(xué)、生命科學(xué)、環(huán)境科學(xué)等領(lǐng)域得到應(yīng)用。

3 手性合成手性拆分及其應(yīng)用

3.1 消旋立方體Fe(Ⅱ)籠絡(luò)合物的拆分及應(yīng)用

惟手性金屬中心多核絡(luò)合物和超分子籠絡(luò)合物的化學(xué)拆分向來具有極大的挑戰(zhàn)性，迄今為止對四面體籠絡(luò)合物的化學(xué)拆分，僅有Raymond等和廈門大學(xué)的陳俊波等人報導(dǎo)了兩例。而含有手性金屬中心的立方體籠的手性合成以及化學(xué)拆分卻很少見報道。為此，陳俊波等人參考四面體金屬籠絡(luò)陰離子的拆分方法，通過加入手性絡(luò)陰離子拆分劑對消旋立方體籠絡(luò)陽離子[Fe8L610]16+進(jìn)行了拆分，經(jīng)過反復(fù)實驗和探索，他們選擇了王恩波等人報道的一對手性絡(luò)陰離子作為拆分劑，首次實現(xiàn)了對外消旋立方體籠絡(luò)合物部分拆分。與此同時，在該消旋籠絡(luò)合物的前驅(qū)體合成中，他們還改進(jìn)了四(4-硝基苯基)卟啉的合成方法[12]。該研究將在分析分離科學(xué)、合成化學(xué)、催化科學(xué)及材料科學(xué)的研究中得到應(yīng)用。

3.2 活化手性噁唑硼烷催化的Hosomi-Sakurai反應(yīng)合成研究

Hosomi-Sakurai反應(yīng)是重要的碳碳鍵形成的有效方法，其加成產(chǎn)物高烯丙基醇或胺是很好的合成中間體，該反應(yīng)具有反應(yīng)條件溫和、選擇性高、官能團(tuán)兼容性好等優(yōu)點，所用的烯丙基硅烷具有低毒、穩(wěn)定性好、溫和的反應(yīng)活性等優(yōu)點。噁唑硼烷由氨基酸衍生而來，原料價廉易得，其催化的反應(yīng)具有反應(yīng)時間短及立體選擇性高等特點，故在復(fù)雜化合物的合成中應(yīng)用廣泛。為此，新疆大學(xué)的張雨薇等人基于噁唑硼烷在不對稱催化中的廣泛應(yīng)用及良好的催化效果，經(jīng)催化劑、添加劑、溶劑、反應(yīng)溫度和反應(yīng)時間的優(yōu)化選擇，探索出酸活化的手性噁唑硼烷催化醛的Hosomi-Sakurai反應(yīng)的最佳條件，并對底物的適應(yīng)性進(jìn)行了研究，還提出了可能的催化反應(yīng)機(jī)理[13]。該研究將在合成化學(xué)、催化科學(xué)、材料科學(xué)及立體化學(xué)的研究中得到應(yīng)用。

4 結(jié)語

手性是自然界的基本屬性之一，與生命休戚相關(guān)。自然本身已經(jīng)為可持續(xù)發(fā)展提供了創(chuàng)造性的途徑。隨著人們對手性化學(xué)研究的不斷深入，人類開始從手性化學(xué)的研究中不斷解開自然的奧秘并將它運用于為人類社會服務(wù)的事業(yè)中。例如生物催化、手性合成、手性識別、手性拆分、現(xiàn)代有機(jī)合成中的原子經(jīng)濟(jì)、不對稱合成以及綠色化學(xué)已成為有力的工具，已被應(yīng)用于21世紀(jì)的熱點學(xué)科如生命科學(xué)、信息科學(xué)、材料科學(xué)、環(huán)境科學(xué)、能源科學(xué)、納米科學(xué)、大環(huán)化學(xué)等學(xué)科，同時在工業(yè)、農(nóng)業(yè)、國防及醫(yī)藥學(xué)等領(lǐng)域也彰顯出廣闊的應(yīng)用前景。如果把現(xiàn)代有機(jī)合成和手性合成、手性識別、手性拆分、綠色化學(xué)、原子經(jīng)濟(jì)等有機(jī)地結(jié)合起來，從而可實現(xiàn)現(xiàn)代有機(jī)合成化學(xué)和可持續(xù)發(fā)展的共贏，并為造福人類帶來新的輝煌。

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Recent Research Progress on Chiral Synthesis，Separation，and Recognition in Chiral Chemistry

ZHANG Lai-xin，ZHU Hai-yun

(Chemistry & Chemical Engineering Department，Baoji University of Arts and Sciences，Baoji 721013，Shaanxi，China)

This paper introduces the generation，development，and application of chiral chemistry. Emphases are put on from three parts：① chiral recognition，separation，and their applications；② recent applications of chiral stationary phase and reverse phase methods to chiral separation；③ chiral synthesis，separation，and their applications. Future developments of chiral chemistry are prospected in the end.

chiral synthesis，chiral separation，chiral recognition，application

陜西省重點實驗室科研計劃項目(2010JS067)；陜西省教育廳自然科學(xué)基金資助課題(04JK147)；寶雞文理學(xué)院自然科學(xué)基金資助課題(zk12014)

O 16.51