彭智敏（海南通用三洋藥業(yè)有限公司，海南 ?？?570312）

凍干原料水分影響因素探究

彭智敏（海南通用三洋藥業(yè)有限公司，海南 ?？?570312）

凍干原料技術(shù)對于食品藥品的研發(fā)和生產(chǎn)具有重要的現(xiàn)實(shí)意義，本文通過對凍干技術(shù)及水分影響因素的分析，同時對凍干原料的生產(chǎn)工具進(jìn)行了改進(jìn)，力求為凍干原料的生產(chǎn)提供創(chuàng)新的思路。

凍干原料;水分;生產(chǎn)工具

1 凍干技術(shù)概述

凍干技術(shù)是通常用于保存易腐物質(zhì)或使物質(zhì)更便于運(yùn)輸?shù)拿撍^程，冷凍干燥通過冷凍材料然后降低周圍壓力使材料中的凍結(jié)水直接從固相升華到氣相而起作用。制藥公司通常使用冷凍干燥來增加產(chǎn)品的保質(zhì)期，例如活病毒疫苗、生物制品和其他注射劑。通過從材料中除去水并將材料密封在玻璃小瓶中，該材料可以容易地儲存，運(yùn)輸，并且隨后重新構(gòu)成其初始形式用于注射。制藥工業(yè)的另一個實(shí)例是使用冷凍干燥來生產(chǎn)片劑或薄片，其優(yōu)點(diǎn)是較少的賦形劑以及快速吸收和容易施用的劑型。凍干藥物產(chǎn)品作為用于在小瓶中重構(gòu)的凍干粉末產(chǎn)生，并且最近在用于患者自身給藥的預(yù)填充注射器中產(chǎn)生。凍干的生物產(chǎn)品的實(shí)例包括許多疫苗，例如麻疹病毒疫苗活疫苗、傷寒疫苗、腦膜炎球菌多糖疫苗組A和C組合疫苗。其他凍干生物制品包括抗血友病因子VIII、干擾素α、抗血凝塊藥鏈球菌激酶和黃蜂毒液過敏原提取物。基于治療性蛋白質(zhì)例如單克隆抗體的許多生物藥物產(chǎn)品需要凍干以確保穩(wěn)定性。凍干生物藥物的實(shí)例包括諸如Etanercept（由輝瑞公司生產(chǎn)的Enbrel），Infliximab（由Janssen Biotech生產(chǎn)的Remicade），利妥昔單抗和曲妥單抗（Genentech公司的Herceptin）等藥物。冷凍干燥也用于制造藥品原料，將活性藥物產(chǎn)品成分（API）凍干以在室溫儲存下實(shí)現(xiàn)化學(xué)穩(wěn)定性。API的大量凍干通常使用托盤而不是玻璃小瓶進(jìn)行。益生菌的干粉通常通過大量冷凍干燥活微生物例如乳酸細(xì)菌和雙歧桿菌來產(chǎn)生。

2 水分影響因素分析

2.1 藥品配方的影響

藥品配方中的固體含量將會影響藥品的干燥以及凍 結(jié)，如果含量較高，冷凍干燥藥品結(jié)構(gòu)的機(jī)械性能將變得不穩(wěn)定，藥品顆粒還可能會粘在基質(zhì)上，在干燥的過程中逸出的水蒸氣會將這些小顆粒帶到小瓶的塞子上，還可能將其帶到真空中，造成污染。因此，應(yīng)該保證藥品配方中的固體含量控制在1.5%左右，這樣能夠保證藥品在冷凍干燥后具有良好的機(jī)械性能，保證藥品的整體美觀性。

2.2 真空度的影響

在藥品的預(yù)凍階段，藥品溫度降低，但是由于板層的溫度一直低于藥品的溫度，這樣就會引起壓力梯度，致使藥品中的水分在不是真空的狀態(tài)下也會升華，并且這種升華過程，還會阻礙以后藥品的升華過程，導(dǎo)致藥品出現(xiàn)分層、萎縮、起皮等狀況，嚴(yán)重的可能會導(dǎo)致冷凍干燥失敗。

2.3 溫度的影響

在進(jìn)行藥品的冷凍干燥過程中，經(jīng)常會出現(xiàn)溫度過低或者溫度過高兩種狀況：當(dāng)溫度過低時，會消除或者降低會影響藥品的成型，并且還會造成資源的浪費(fèi)。由于原溶劑和輔助料性質(zhì)間的差異，致使藥品各組分冷凍的縮小或者膨脹的比例以及凍結(jié)的速率之間存在一定的差異，如果冷凍的溫度過低，很可能導(dǎo)致藥品表面出現(xiàn)裂紋，當(dāng)藥品冷凍干燥完成后分成許多小塊，不能形成一個完整的整體。

3 凍干原料生產(chǎn)工具及改進(jìn)

基本上有三類冷凍干燥器：冷凍干燥器、旋轉(zhuǎn)冷凍干燥器和托盤式冷凍干燥器。旋轉(zhuǎn)和托盤式冷凍干燥器在干燥物質(zhì)與冷凝器接口的方法上不同。在冷凍干燥器中，使用短的通常為圓形的管將多個容器與干燥的產(chǎn)物連接到冷凝器。旋轉(zhuǎn)和托盤冷凍干燥器具有用于干燥物質(zhì)的單個大容器。旋轉(zhuǎn)式冷凍干燥器通常用于干燥顆粒，立方體和其它可傾倒的物質(zhì)。旋轉(zhuǎn)干燥器具有圓柱形儲存器，其在干燥期間旋轉(zhuǎn)以在整個物質(zhì)中實(shí)現(xiàn)更均勻的干燥。盤式冷凍干燥器通常具有帶擱架的矩形儲存器，可以將產(chǎn)品（例如藥物溶液和組織提取物）放置在托盤、小瓶和其他容器中。冷凍干燥器通常在實(shí)驗(yàn)室設(shè)置中用于在小容器中干燥液體物質(zhì)時以及當(dāng)產(chǎn)品將在短時間內(nèi)使用時使用。歧管干燥器會將產(chǎn)品干燥至含水量小于5%。在沒有熱的情況下，可以僅實(shí)現(xiàn)初級干燥（去除未結(jié)合的水）。必須加入加熱器進(jìn)行二次干燥，這將去除結(jié)合水，并產(chǎn)生較低的水分含量。盤式冷凍干燥器通常大于歧管干燥器并且更復(fù)雜。托盤式冷凍干燥機(jī)用于干燥各種材料。托盤冷凍干燥機(jī)用于生產(chǎn)最干燥的產(chǎn)品，用于長期儲存。托盤冷凍干燥器允許產(chǎn)品冷凍在適當(dāng)位置，并且執(zhí)行主要（非結(jié)合水去除）和次級（結(jié)合水去除）冷凍干燥，從而產(chǎn)生最干燥的最終產(chǎn)品。托盤冷凍干燥機(jī)可以散裝干燥產(chǎn)品或在小瓶或其他容器中干燥產(chǎn)品。當(dāng)在小瓶中干燥時，干燥器提供有停止機(jī)構(gòu)，其允許將止動器壓入到位，在將小瓶暴露于大氣之前密封小瓶。這用于長期儲存，例如疫苗。正在開發(fā)改進(jìn)的冷凍干燥技術(shù)以擴(kuò)展可冷凍干燥的產(chǎn)品的范圍，提高產(chǎn)品的質(zhì)量，并且以更少的勞動力更快地生產(chǎn)產(chǎn)品。

4 總結(jié)與展望

凍干原料中的水分直接影響到生產(chǎn)效率和食品藥品的質(zhì)量，因此必須予以重視，對凍干原料生產(chǎn)設(shè)備的改進(jìn)可以對水分進(jìn)行很好的控制，意義重大。

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彭智敏（1988-）性別:男民族：漢族，籍貫:海南省?？谑?，當(dāng)前職務(wù)：QA主管，當(dāng)前職稱：助理工程師，學(xué)歷：本科，研究方向：藥品生產(chǎn)