原發(fā)性膽汁性膽管炎合并腎小管酸中毒1例報(bào)告

董凱惠， 王 堯， 方伊娜， 蕢乙文， 溫曉玉， 金清龍

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院 肝膽胰內(nèi)科，長(zhǎng)春 130021)

原發(fā)性膽汁性膽管炎合并腎小管酸中毒1例報(bào)告

董凱惠， 王 堯， 方伊娜， 蕢乙文， 溫曉玉， 金清龍

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院 肝膽胰內(nèi)科，長(zhǎng)春 130021)

膽管炎； 酸中毒, 腎小管性； 低鉀血癥； 病例報(bào)告

1 臨床資料

患者女性，35歲，因“肝功能異常4年，乏力2年”于2016年4月19日入住吉林大學(xué)第一醫(yī)院?；颊?年前發(fā)現(xiàn)肝功能異常，就診于本院行相關(guān)檢查明確診斷為“原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)”，并開始規(guī)律口服熊去氧膽酸至今。期間患者定期復(fù)查，病情相對(duì)穩(wěn)定。2年前患者因間斷性乏力，經(jīng)檢查發(fā)現(xiàn)低鉀血癥，自行間斷口服枸櫞酸鉀，未系統(tǒng)復(fù)查及明確原因。既往10年前因“甲狀腺功能亢進(jìn)”行碘131治療，發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能減退7年，目前規(guī)律口服左甲狀腺素鈉125 μg，1次/d治療；否認(rèn)高血壓、糖尿病、冠心病病史；否認(rèn)肝炎、肺結(jié)核史及接觸史；否認(rèn)外傷史，無藥物、食物過敏史，否認(rèn)吸煙、飲酒史。查體：生命體征平穩(wěn)，神志清，情緒易激動(dòng)；皮膚、鞏膜無黃染，未見肝掌、蜘蛛痣，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，心肺未見明顯異常；腹部平軟，無壓痛、無反跳痛、肌緊張，肝脾肋下未觸及；Murphy征陰性，移動(dòng)性濁音陰性，雙下肢無水腫。肝功能：AST 47 U/L，ALT 70 U/L，ALP 405 U/L，GGT 267 U/L；自身免疫性肝病IgG抗體：抗核包膜蛋白gp210抗體陽性(+++)，抗M2-3E(BPO)抗體陽性(++)，抗線粒體M2抗體陽性(++)；抗-HBs>1000.00 mIU/ml；丙型肝炎抗體陰性；免疫球蛋白：IgG 22.9 g/L，IgM 5.01 g/L；甲狀腺功能五項(xiàng)：促甲狀腺素 13.290 μIU/ml，游離T3 2.93 pmol/L，甲狀腺球蛋白抗體531.80 IU/ml，抗甲狀腺過氧化物酶抗體48.41 IU/ml；血清鉀2.82 mmol/L；血?dú)夥治?2016年4月21日)：pH 7.425，CO2分壓24.70 mm Hg，BE(B) -7.00 mmol/L，Na+141.80 mmol/L，Ca+1.17 mmol/L，Cl-115.00 mmol/L；24 h尿離子檢查：尿量4.60 L/24 h，鉀73.1 mmol/24 h，鈉261.3 mmol/24 h，鈣10.35 mmol/24 h，氯239.2 mmol/24 h，磷12.4 mmol/24 h；血管緊張素Ⅱ測(cè)定(立位，血漿)：800.00 pg/ml，醛固酮測(cè)定(立位，血漿)：0.220 ng/ml。肝活組織病理診斷(2013年1月7日)：符合原發(fā)性膽汁性肝硬化Ⅱ期改變。腎上腺多排CT平掃：(1)雙腎上腺CT平掃未見明確異常；(2)雙腎結(jié)石。磁共振肝脾Ⅲ期增強(qiáng)掃描：(1)肝臟形態(tài)及信號(hào)改變，不除外肝硬化；(2)肝右葉小囊腫；(3)膽囊多發(fā)結(jié)石；(4)脾略大。

入院后患者明確診斷為：PBC，電解質(zhì)紊亂-低鉀血癥，甲狀腺功能減退癥，膽囊結(jié)石，雙腎結(jié)石。結(jié)合相關(guān)檢查，考慮患者肝臟情況相對(duì)穩(wěn)定，頑固性低鉀血癥可能與原發(fā)性膽汁性膽管炎合并腎小管酸中毒(renal tubular acidosis,RTA)有關(guān)，建議前往上級(jí)醫(yī)院進(jìn)一步明確診斷，出院后1個(gè)月患者就診于北京協(xié)和醫(yī)院，血?dú)夥治觯簆H 7.347，CO2分壓 33.1 mm Hg,實(shí)際HCO3-17.7 mm Hg，實(shí)際堿剩余-6.6 mmol/L，標(biāo)準(zhǔn)堿剩余 -6.9 mmol/L，陰離子間隙(含鉀)8.8 mmol/L，陰離子間隙(不含鉀)5.7 mmol/L。血鉀 3.1 mmol/L；血氯 119 mmol/L。尿比重1.010，酸堿度 7.5。骨密度檢查示骨量減少。綜上，明確診斷為：PBC合并RTA。給予熊去氧膽酸、枸櫞酸鉀、糾正骨病、對(duì)癥及支持治療,隨訪發(fā)現(xiàn)患者對(duì)熊去氧膽酸應(yīng)答良好，臨床癥狀和肝功能水平明顯改善。

2 討論

PBC是一種自身免疫介導(dǎo)的持續(xù)性肝內(nèi)小葉間膽管損傷造成的慢性肝內(nèi)膽汁淤積性疾病?；疾÷蕿?3.5～5.4)/10萬，年發(fā)病率為(0.33～5.8)/10萬[1]，多見于女性，男女發(fā)病比為1∶9。其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，可能為遺傳和環(huán)境、感染等多種因素相互作用下，自身免疫反應(yīng)介導(dǎo)的肝內(nèi)小膽管破壞，形成慢性進(jìn)行性膽汁淤積，進(jìn)而誘發(fā)膽管周圍炎，最終導(dǎo)致肝纖維化及肝硬化的發(fā)生[2]。PBC最常見的臨床表現(xiàn)為乏力和皮膚瘙癢，長(zhǎng)期膽汁淤積可導(dǎo)致脂肪瀉及各種脂溶性維生素缺乏，進(jìn)而出現(xiàn)骨軟化和骨質(zhì)疏松等。2000年美國(guó)肝病學(xué)會(huì)PBC診治指南[3]中指出：(1)存在膽汁淤積的生化證據(jù)，以ALP升高為主；(2)抗線粒體抗體陽性；(3)肝組織學(xué)檢查為非化膿性破壞性膽管炎及小葉間膽管破壞，以上3項(xiàng)中具備2項(xiàng)即可診斷PBC。

據(jù)報(bào)道，70%的PBC患者可出現(xiàn)肝外相關(guān)疾病，其中不同類型的RTA是重要且罕見的并發(fā)癥之一[4]。RTA是由于近端小管對(duì)HCO3-重吸收障礙或遠(yuǎn)端腎小管排泌H+障礙所致的臨床綜合征。主要表現(xiàn)為：(1)慢性高氯性酸中毒；(2)電解質(zhì)紊亂；(3)腎性骨病。臨床類型主要分為4類：(1)遠(yuǎn)端RTA(RTA-Ⅰ)：遠(yuǎn)曲小管和集合管泌氫功能下降，或已分泌的H+又回滲入血，因H+潴留引起酸中毒而尿偏堿性。一方面，因H+蓄積，體內(nèi)HCO3-儲(chǔ)備下降，血液中Cl-代償性增高，從而發(fā)生高氯性酸中毒。另一方面，因泌H+障礙，Na+-H+交換減少，Na+-K+交換增加，從而造成低鉀、低鈉血癥。患者長(zhǎng)期處于酸中毒狀態(tài)，致使骨質(zhì)脫鈣，骨骼軟化變形，游離出的鈣可導(dǎo)致尿路結(jié)石。治療原則為糾正酸中毒，補(bǔ)充鉀鹽，補(bǔ)充鈣劑糾正骨病。酸負(fù)荷試驗(yàn)(若5次尿pH均>5.5)有助于診斷RTA-Ⅰ，但只適用于無全身中毒表現(xiàn)的患者。(2)近端RTA(RTA-Ⅱ)：多見于兒童。近端腎小管對(duì)重碳酸鹽重吸收功能減退，致使大量HCO3-進(jìn)入遠(yuǎn)曲小管，超過其吸收能力，大量碳酸鹽隨尿排出，使血中HCO3-減少，引起酸中毒。通過堿負(fù)荷試驗(yàn)計(jì)算尿HCO3-部分排泄率，若排泄率>15%則可確診RTA-Ⅱ，重癥和兒童生長(zhǎng)遲緩及有骨病者應(yīng)補(bǔ)充大量NaHCO3。(3)混合型或Ⅲ型RTA(RTA-Ⅲ)，近端及遠(yuǎn)端腎小管均有障礙，臨床癥狀較嚴(yán)重。(4)高鉀型RTA(RTA-Ⅳ)，為RTA-Ⅰ的一型，遠(yuǎn)端小管排泌H+、K+作用減弱，以高血鉀、高血氯性酸中毒為主要表現(xiàn)的綜合征。

本例患者為中青年女性，4年前發(fā)現(xiàn)肝功能異常，以乏力、皮膚瘙癢為主癥，結(jié)合體征及輔助檢查提示符合原發(fā)性膽汁性肝硬化Ⅱ期表現(xiàn)，可明確PBC的臨床診斷。此外，患者存在低鉀性軟癱，有高氯性酸中毒、反常性堿性尿，骨質(zhì)脫鈣，雙腎結(jié)石，故考慮存在RTA-Ⅰ。

在PBC的腎臟并發(fā)癥中，RTA的流行率為30%～60%，但通常表現(xiàn)為無癥狀或在潛伏狀態(tài)[5-6]，盡管骨質(zhì)疏松、骨營(yíng)養(yǎng)不良等骨疾病往往與PBC有一定關(guān)系，但由于維生素D代謝異常、骨礦化不足以及磷酸鹽缺乏引起的骨軟化癥并不認(rèn)為是PBC的并發(fā)癥。Yamaguchi等[7]報(bào)道的PBC合并RTA案例中，認(rèn)為骨軟化癥是PBC性腎損傷的并發(fā)癥。本例患者也有骨痛及骨質(zhì)疏松癥狀，結(jié)合輔助檢查基本排除風(fēng)濕性疾病，主要考慮為PBC患者的腎臟并發(fā)癥。

針對(duì)RTA-Ⅰ的治療主要包括以下2個(gè)方面：(1)去除病因、對(duì)癥治療：可服用碳酸氫鈉片糾正酸中毒；服用枸櫞酸鉀補(bǔ)充鉀鹽，不可用氯化鉀，以免加重高氯性酸中毒；服用枸櫞酸合劑預(yù)防腎結(jié)石及鈣化；(2)激素治療：一些研究[4,7]表明，類固醇激素對(duì)治療PBC患者的腎臟并發(fā)癥有好處。Komatsuda等[4]報(bào)道了4例與無癥狀PBC相關(guān)的腎小管間質(zhì)性腎炎患者，所有患者均存在遠(yuǎn)端RTA，其中3例接受了熊去氧膽酸治療，腎活組織檢查示小管和間質(zhì)中存在嚴(yán)重的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，中輕度至中度管狀萎縮和纖維化。所有患者均接受了中劑量類固醇激素(潑尼龍25～30 mg/d)治療4～8周，此后，逐漸減少潑尼松用量，隨訪后發(fā)現(xiàn)所有患者對(duì)類固醇激素治療均反應(yīng)良好。

綜上所述，RTA的臨床表現(xiàn)復(fù)雜，易漏診、誤診，當(dāng)PBC患者出現(xiàn)難以糾正的電解質(zhì)紊亂、酸中毒時(shí)，應(yīng)注意尋找病因，警惕是否合并間質(zhì)性腎炎、繼發(fā)性腎小管性酸中毒可能。PBC和甲狀腺功能亢進(jìn)均屬于自身免疫疾病，該患自身免疫指標(biāo)(如IgG、胞漿顆粒型滴度等)未見明顯改善，這可能與患者同時(shí)存在甲狀腺功能亢進(jìn)或其他免疫因素有關(guān)，但尚有待探究。眾所周知，激素的不良反應(yīng)有骨質(zhì)疏松、骨壞死，因此針對(duì)本例患者，該治療方案仍存在局限性，對(duì)PBC合并RTA的機(jī)制及治療等方面尚有很長(zhǎng)的路需要探索。

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引證本文：DONG KH, WANG Y, FANG YN, et al. Renal tubular acidosis in primary biliary cholangitis: a case report[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(11): 2190-2191. (in Chinese)

董凱惠， 王堯， 方伊娜，等. 原發(fā)性膽汁性膽管炎合并腎小管酸中毒1例報(bào)告[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(11): 2190-2191.

(本文編輯：邢翔宇)

Renaltubularacidosisinprimarybiliarycholangitis:acasereport

DONGKaihui,WANGYao,FANGYina,etal.

(DepartmentofHepatology,TheFirstHospitalofJilinUniversity,Changchun130021,China)

cholangitis； acidosis, renal tubular； hypokalemia； case reports

R575.22

B

1001-5256(2017)11-2190-02

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.11.029

2017-05-25；

2017-06-03。

董凱惠(1991-)，女，主要從事肝膽胰疾病內(nèi)科診治研究。

金清龍，電子信箱：jinql2016@163.com。