張坤 張恩東 曲芃 付濤 王志遠 陳曉慶

1青島大學附屬醫(yī)院耳鼻喉科2青島大學附屬威海醫(yī)院耳鼻喉科3青島大學附屬醫(yī)院皮膚科

中耳膽固醇肉芽腫(cholesterol granuloma，CG)是一種中耳慢性疾病，是引起聽力下降的主要原因之一，且與各型中耳炎關系密切[1]。隨著顳骨高分辨率CT、MRI的應用，以及中耳乳突手術的普遍開展，目前對中耳CG的認識進一步加深。近年來國內外對中耳CG的重視程度也逐漸提高，但對該病的相關發(fā)病因素研究相對較少，中耳CG的發(fā)病機制目前仍尚不明確，本研究通過分析中耳CG患者血脂代謝特點，探討CG患者與血脂代謝異常的相關性，為進一步篩選中耳CG患病群體以及研究其發(fā)病機制提供病因學證據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究實驗組全部病例均為2013年3月～2017年3月在青島大學附屬醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科就診經病理確診的為中耳膽固醇肉芽腫患者，共計57例，男34例，女23例；平均年齡（43.37±15.91）歲，同時，隨機選取57例同期年齡和性別相匹配的排除中耳膽固醇肉芽腫的慢性中耳炎患者的血脂水平作為對照組。所有患者均簽署知情同意書。對于患有惡性腫瘤，慢性肝、腎及自身免疫性疾病，痛風、糖尿病、甲狀腺機能亢進或低下，懷孕，病態(tài)肥胖，服用特殊藥物，如他汀類及貝特類降脂藥物、別嘌呤醇、利尿劑等，以及具有前庭或神經系統(tǒng)疾病病史者均被排除在研究之外。

1.2 實驗方法

實驗對象及對照組均在入院當天或次日采用空腹靜脈血2ml，3500r/min離心5 min，使用西門子全自動生化分析儀（ADVIAOR 2400）測定血漿甘油三脂（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL）、高密度脂蛋白膽固醇(HDL)、載脂蛋白A1（APOA1）、載脂蛋白 B(APOB)。TG、TC、HDL 和LDL用直接勻相測定法，apoAl和apoB采用免疫比濁法進行測定，各項指標矯正后參考值如下：TG 0.30～1.92mmol／L，TC 2.32～5.62mmol／L，HDL 0.88～1． 8 mmol／L，LDL 1.90～3.12mmol／L，apoAl 0.60～1.60g／L和apoB 0.60～1.10g／L。

1.3 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 實驗組及對照組結果：中耳膽固醇肉芽腫組TC、LDL水平高于對照組，APOA1水平較低于對照組，其差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，兩組間TG、HDL、APOB水平差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。中耳膽固醇肉芽腫組LDL／APOA1、APOB／APOA1水平較高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），兩組間APOB及HDL/APOB水平差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05),見表2。

2.2 多因素分析

實驗組57例中耳膽固醇肉芽腫患者以是否存在血脂異常為應變量，以TG TC HDL LDL APOA1 APOB為自變量，以α 入=0.05，α 出=0.01，進行條件Logistic多因素回歸分析，結果顯示TC、LDH是中耳膽固醇肉芽腫發(fā)病的危險因素，見表3。

3 討論

中耳CG是一種局部組織的異物反應，內含膽固醇結晶和巨細胞的肉芽組織，是慢性中耳炎癥疾病常見的合并癥。該病最先于1917年由Mannasse提出，直到1949年RangerD等[2]再次報道時，耳鼻咽喉科醫(yī)師才引起注意。但是，目前中耳CG的病因、發(fā)病機制和治療都存在許多尚待解決的問題，尤其是中耳CG的發(fā)病機制仍不明確，目前較為流行的解釋是咽鼓管功能障礙，但隨后的研究發(fā)現，不僅咽鼓管堵塞可形成中耳CG，其他中耳氣房的堵塞同樣可形成中耳CG[3]。本研究對中耳CG患者血脂水平進行統(tǒng)計，從病因學上發(fā)現，中耳CG與血脂代謝之間存在一定關聯。

表1 兩組血脂水平的比較(±s)Table 1 Comparison of blood lipid levels in two groups

表1 兩組血脂水平的比較(±s)Table 1 Comparison of blood lipid levels in two groups

*P＜0.05，**P＜0.01

Group cholesterol granuloma control n 57 57 t p TG(mmol/L)1.11±0.59 1.10±0.81 0.062 0.951 TC(mmol/L)5.09±1.13 4.56±0.86 3.247 0.002*HDL(mmol/L)1.57±0.52 1.50±0.76 0.521 0.604 LDL(mmol/L)2.91±0.81 2.51±0.58 3.226 0.002*APOA1(mmol/L)0.93±0.27 1.03±0.26-2.375 0.021*APOB(mmol/L)0.77±0.09 0.76±0.09 0.527 0.600

我們的研究結果顯示中耳CG患者TC、LDL水平高于對照組，其差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。lo?gistic多因素分析，結果顯示TC、LDL均是中耳CG發(fā)病的危險因素。這些結果均提示TC、LDL水平過高有可能引起中耳CG。最近研究表明，LDL作為動脈硬化的一個獨立危險因素，其致病原因是它的氧化修飾物OX-LDL[4]。OX-LDL具有高度的細胞毒性,可誘導內皮細胞（EC）F-肌纖維蛋白磷酸化，從而導致EC局部脆性增加，通透性及粘附性增大，為巨噬細胞(Macrophage)的吞噬創(chuàng)造了條件，當巨噬細胞吞噬OX-LDL后形成泡沫細胞（Foam Cell），其不斷增多、融合，構成了動脈粥樣硬化斑塊的脂質核心（Lipid Core），進而引起微循環(huán)的改變[5]。同時，OX-LDL可以通過誘導血管細胞黏附分子（VCAM）在EC的表達，介導血管內皮細胞（VEC）與血小板間的相互黏附、識別，最終引起炎癥反應，損傷EC功能[6]。血漿中高TC可以在中耳腔析出后，刺激巨噬細胞吞噬作用，從而形成GC。同時，高TC血癥患者往往伴有LDL受體缺乏，從而致LDL攝入減少，引起血液中LDL含量升高。高TG血癥可以明顯增加膽固醇酯轉運蛋白的活性，加速富含TG的脂蛋白與富含TC的脂蛋白間的脂質交換,從而使HDL水平下降，LDL水平增高[7]。

載脂蛋白（Apo）是構成血漿脂蛋白（LP）的重要組成部分，主要分為A、B、C、D、E五類。只有當血液中的脂類成分與Apo結合后形成LP，才能在血漿中轉運和代謝，發(fā)揮作用。apoAl和apoB分別是運輸HDL和LDL的主要結構蛋白[8]。apoAl可促進脂類的運輸、調節(jié)酶活性以及誘導血漿Apo與細胞表面受體相結合，能轉運外周組織泡沫細胞中的HDL，并將其轉運至肝臟進行分解代謝，對血管具有保護作用，有利于改善中耳血液循環(huán)。ApoB能刺激巨噬細胞內TC脂化，促進泡沫細胞形成，因此，apoB升高可導致血管粥樣硬化形成[9]，對血管具有損傷作用。本研究將中耳CG患者血漿中APOA1水平較低于對照組，其差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，兩組間APOB水平差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。 同 時 ，比 較 LDL／APOA1，HDL／APOB及APOB／APOA1的比值，中耳 CG組LDL／APOA1、APOB／APOA1水平較高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。因此，我們可以通過LDL／APOA1、APOB／APOA1的比值反映HDL、LDL、apoAl和apoB四個指標的水平，推測中耳CG的發(fā)生。

長期研究表明，血脂代謝異?？蓪е氯泶笱芗拔⑿⊙懿∽儭Ｍ瑫r，也是微循環(huán)障礙的重要誘因之一[10]。中耳是聽覺傳導的重要器官，其形態(tài)不規(guī)則，有較多間隔及隱窩，其滋養(yǎng)血管走行較為曲折且分支纖細，一旦受累極易引起中耳血供障礙。因此，當過高的血脂水平引起中耳微循環(huán)障礙時，導致血管通透性增高甚至破裂，血液中含有膽固醇的紅細胞及血漿成份析出，沒有被吸收、引流的血液成分進而分解出TC、膠原纖維（Collagenous Fiber）、血紅蛋白（Hb）等，可刺激巨噬細胞產生異物反應，從而引起中耳CG形成。同時，肉芽組織及析出膽固醇結晶進一步堵塞竇口，使得中耳腔缺氧以及負壓形成，進一步促使血液成份的析出，二者相互作用，形成惡性循環(huán)[11]。

表2 兩組血漿LDL／APOA1，HDL／APOB及APOB／APOA1比值的變化Table 2 Comparison of plasma LDL/APOA1,HDL/APOB andAPOB/APOA1 ratio in two groups

表3 條件logistic多因素分析結果Table 3 Multivariate conditional Logistic regression analysis

本文通過研究中耳CG與血脂代謝異常相關性，為進一步深入研究中耳CG的發(fā)病機制提供依據，對于如何預防以及治療中耳CG提供了新的思路。由于本文的研究病例有限，因此仍需要進一步的實驗來進一步驗證。

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