李曉峰， 龔敬宇， 王建設

(1 復旦大學附屬金山醫(yī)院 兒科， 上海 201508； 2 中山大學附屬第三醫(yī)院 兒科, 廣州 510630)

膽汁酸的腸肝循環(huán)與膽汁淤積性肝病

李曉峰1,2， 龔敬宇1， 王建設1

(1 復旦大學附屬金山醫(yī)院 兒科， 上海 201508； 2 中山大學附屬第三醫(yī)院 兒科, 廣州 510630)

膽汁淤積性肝病的發(fā)生與膽汁酸的腸肝循環(huán)障礙密切相關(guān)，從膽汁酸的代謝、遺傳性膽汁淤積癥涉及腸肝循環(huán)的機制、相關(guān)運載體的分子調(diào)控，以及現(xiàn)有治療方案與腸肝循環(huán)的關(guān)系4個方面進行了闡述，以探討膽汁淤積性肝病的發(fā)病機制，并為新藥或新治療方法的研究提供相關(guān)依據(jù)。

膽酸； 腸肝循環(huán)； 膽汁淤積

膽汁淤積是一種遺傳性或獲得性的病理狀態(tài)，指肝細胞或膽管水平上的膽汁生成、分泌和(或)流動發(fā)生障礙，正常通過膽汁流入十二指腸而排出體外的一些物質(zhì)，如膽汁酸、膽紅素等滯留體內(nèi)，從而導致一系列臨床表現(xiàn)。各種原因?qū)е乱阅懼俜e為主要表現(xiàn)的肝膽疾病常統(tǒng)稱為膽汁淤積性肝病。遺傳性的膽汁淤積癥包括進行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥(progressive familiar intrahepatic cholestasis, PFIC)、良性再發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積癥、先天性膽汁酸合成障礙、Alagille綜合征、Citrin蛋白缺陷引起的新生兒膽汁淤積癥、ARC綜合征等；獲得性膽汁淤積常見于感染、藥物、激素、妊娠、腫瘤、膽道閉塞等因素引起。隨著膽汁淤積分子機制研究的深入，逐步認識到膽汁酸的腸肝循環(huán)在許多膽汁淤積性肝病中發(fā)揮重要作用，通過減少腸肝循環(huán)，可減少肝臟和循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)膽汁酸等的儲積并減少膽汁酸池，可能是治療多種膽汁淤積性肝病的有效手段。

1 膽汁酸的腸肝循環(huán)

膽汁酸，又稱為C24類甾醇類，是含有親水(羥基和羧基)和疏水(烷基)基團的兩性分子，具有表面活性功能，在十二指腸內(nèi)乳化脂肪，促進脂質(zhì)和脂溶性維生素的消化吸收，還可通過激活特異性受體和信號通路調(diào)節(jié)膽固醇、甘油三酯和葡萄糖等的代謝平衡。膽汁酸的腸肝循環(huán)，是指膽汁酸分泌進入腸腔后，在空腸末端或回腸，通過門靜脈系統(tǒng)再回流入肝臟，大約95%的膽汁酸被重吸收回肝臟，僅5%的膽汁酸通過糞便排出。正常人體肝臟內(nèi)的膽汁酸池大約3～5 g，而機體維持脂類物質(zhì)的消化吸收，需要約12～32 g膽汁酸，每天飯后進行的約12次腸肝循環(huán)即可彌補肝臟膽汁酸的合成不足，使有限的膽汁酸池能夠發(fā)揮最大限度的乳化作用。因此，膽汁酸腸肝循環(huán)的生理意義在于使有限的膽汁酸重復利用，促進脂類食物的消化與吸收得以正常進行[1]。

肝臟是合成膽汁酸的唯一器官，膽汁酸在肝實質(zhì)細胞中由膽固醇合成，合成途徑包括肝細胞滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的細胞色素P450酶——膽固醇7α-羥化酶(cholesterol 7 alpha-hydroxylase，CYP7A1)介導的經(jīng)典途徑和線粒體上的甾醇27-羥化酶(sterol 27-hydroxylase，CYP27A1)介導的替代途徑兩種，生成游離狀態(tài)的初級膽汁酸：鵝去氧膽酸和膽酸，再以酰胺鍵與牛磺酸/甘氨酸或硫酸鹽/葡萄糖醛酸結(jié)合形成完全離子化的帶負電荷的親水極性分子——結(jié)合型膽汁酸(?；?甘氨酸膽酸，T/G-BA；硫酸鹽/葡萄糖醛酸膽酸，S/U-BA)。結(jié)合型膽汁酸經(jīng)膽管分泌進入腸道，其在腸道pH環(huán)境下可溶性極高，利于發(fā)揮生理作用。

在腸道中，結(jié)合型膽汁酸在回腸末端和結(jié)腸上段腸道細菌的作用下解離成游離型膽汁酸，隨之被細菌7α-脫氫酶轉(zhuǎn)化為次級膽汁酸：脫氧膽酸和石膽酸，二者在結(jié)腸通過彌散作用重吸收或通過糞便排出體外。因此，在回腸末端結(jié)合型膽汁酸和游離型膽汁酸混合存在。結(jié)合型膽汁酸在小腸前端幾乎不能被吸收，但占絕大多數(shù)的T/G-BA在回腸中能夠被頂膜的頂端鈉依賴型膽汁酸轉(zhuǎn)運體[apical sodium-dependent bile acid transporter，ASBT(SLC10A2)]主動有效地重吸收入腸上皮細胞，并與回腸膽汁酸結(jié)合蛋白結(jié)合轉(zhuǎn)運至基底膜，在基底膜終末腔面的異源二聚體有機溶質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白α/β(organic solute transporter，OSTα/β)的參與下，重吸收入門靜脈隨血流運回肝臟，經(jīng)肝細胞竇狀隙膜的Na+/?；悄懰峁厕D(zhuǎn)運多肽[Na-taurocholate cotransporting polypeptide，NTCP (SLC10A1)]主動吸收進入肝細胞，重吸收的膽汁酸在肝細胞中再與新合成的結(jié)合型膽汁酸一起由肝細胞毛細膽管膜的膽鹽輸出泵[bile salt export pump，BESP (ABCB11)]分泌進入膽道系統(tǒng)。而S/U-BA由小腸上皮細胞頂側(cè)膜的多藥耐藥相關(guān)蛋白2[multidrug resistance-associated protein 2，MRP2(ABCC2)]重吸收入腸上皮細胞，由基底膜的MRP3泵入門靜脈系統(tǒng)，再由肝細胞毛細膽管膜的MRP2分泌入毛細膽管。另外，游離型膽汁酸在小腸和結(jié)腸通過被動彌散的形式重吸收入腸上皮細胞，再由肝細胞竇狀隙膜的有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽[organic anion transporting polypeptides，OATPs (SLCO1家族)]攝入肝細胞，最后在肝細胞內(nèi)進行加工并分泌到毛細膽管。膽汁隨進食流入腸腔，完成一次膽汁酸的腸肝循環(huán)[2]。那些沒有被肝細胞重新攝入的膽汁酸會擴散到全身循環(huán)，最終可能會通過腎和尿液排泄。

2 膽汁酸腸肝循環(huán)有關(guān)運載體突變與膽汁淤積

膽汁酸在發(fā)揮重要生理作用的同時還是一種細胞毒性分子，其大量貯積在肝內(nèi)會導致肝細胞不同程度的損害，導致膽汁淤積、膽石癥、肝癌等相關(guān)代謝異常疾病的發(fā)生。膽汁酸腸肝循環(huán)是膽汁酸的主要代謝途徑，整個循環(huán)過程受到嚴密而有效的網(wǎng)絡調(diào)控，膽汁酸的濃度被肝細胞和腸上皮細胞內(nèi)眾多感受器監(jiān)控，根據(jù)實際膽酸負荷來調(diào)整膽汁酸的合成、轉(zhuǎn)化以及排泄。任何一個環(huán)節(jié)(包括肝細胞水平、膽管水平、轉(zhuǎn)運體蛋白、膜結(jié)構(gòu)、腸道菌群等)出現(xiàn)異常，都會出現(xiàn)腸肝循環(huán)失衡或中斷，從而導致膽汁淤積，其中轉(zhuǎn)運體及膜結(jié)構(gòu)異常是近年來的研究熱點。

NTCP為SLC10A1 基因編碼的溶質(zhì)性載體蛋白，定位于人染色體14q24上，是肝細胞發(fā)揮Na+依賴重吸收功能的主要轉(zhuǎn)運蛋白，維持膽汁酸的腸肝循環(huán)及保持血漿濃度處于低水平[3]。NTCP對結(jié)合型膽汁酸的親和力高，而對游離型膽汁酸和硫酸化膽汁酸的親和性低。NTCP在肝細胞竇狀膜上的高表達及其對結(jié)合型膽汁酸的親和性促進了其從門靜脈血中對膽汁酸的重吸收作用。大鼠原代肝細胞和人肝癌HepG2細胞均證實NTCP的表達與膽汁酸吸收呈平行增減效應，表明NTCP在膽汁酸轉(zhuǎn)運過程中發(fā)揮著關(guān)鍵性的作用[4-5]。NTCP的表達在某些生理或病理狀態(tài)下(如原發(fā)性膽汁性肝硬化、酒精性肝炎等)可能發(fā)生改變，在藥物、毒素和激素誘導性及梗阻性的膽汁淤積疾病中均發(fā)現(xiàn)NTCP表達的下調(diào)[6]。在雌激素誘導的淤膽大鼠中，NTCP的表達降低以及膽汁酸的分泌下降，提示雌激素可能影響了NTCP的功能并導致膽汁淤積[7]。

ASBT蛋白由定位于染色體13q33上的SLC10A2基因編碼，在回腸末端上皮細胞的頂端刷狀緣中高度表達，并與細胞質(zhì)中的膽汁酸結(jié)合蛋白協(xié)同作用，可高效重吸收腸道中的膽汁酸[8-10]。另外，也有少量ASBT在近曲腎小管刷狀緣和膽管上皮細胞頂膜有表達。ASBT基因剔除小鼠的膽汁酸重吸收能力近乎完全喪失，膽汁酸池縮小約80%，隨糞便排出的膽汁酸量升高20～30倍，遠遠超過機體適應性分泌增加的膽汁酸量，說明ASBT在回腸和腎臟中對于有效保留體內(nèi)膽汁酸非常重要[9]。有報道[11-12]PFIC患者回腸旁路術(shù)后ASBT表達顯著下降，膽汁酸重吸收減少，膽汁淤積得到有效緩解，但大量膽酸流入結(jié)腸內(nèi)可引發(fā)膽源性腹瀉。

OATPs家族位于肝細胞基側(cè)膜，以Na+非依賴的途徑轉(zhuǎn)運游離型膽汁酸、有機陰離子化合物及藥物，對膽汁酸的平衡、藥物的分布及藥物之間的相互作用有顯著影響。OATP1A/1B敲除小鼠血液中總膽汁酸水平顯著增加，游離型膽汁酸濃度增加了13倍，而結(jié)合型膽汁酸的濃度保持不變[13-14]。

BESP由定位于人染色體2q24上的ABCB11基因編碼，是一種與多藥耐藥蛋白1密切相關(guān)的ATP結(jié)合盒超家族轉(zhuǎn)運蛋白(ATP-binding cassette transporter，ABC)。BESP是肝細胞頂膜主要的膽汁酸轉(zhuǎn)運蛋白，其轉(zhuǎn)運底物包括游離膽汁酸和?；撬帷⒏拾彼?、硫酸結(jié)合型膽汁酸以及某些藥物，以?；撬峤Y(jié)合膽酸的親和性最高。BSEP在膽汁酸分泌和膽汁流動中發(fā)揮著主導作用，其功能和表達的調(diào)控對不同生理病理情況下肝功能的完整性與膽汁的形成都至關(guān)重要?；颊連SEP基因發(fā)生突變[15-17]，或者在體內(nèi)產(chǎn)生針對BSEP的多克隆抗體，導致BSEP功能缺陷，膽汁流動受阻和膽汁淤積，導致進行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積2型(PFIC-2)。另外，藥物抑制BESP轉(zhuǎn)運是導致藥物誘導性膽汁淤積的重要原因[18-19]。

MRPs家族的重要作用是ATP依賴性調(diào)控膽汁酸或膽紅素經(jīng)肝細胞基側(cè)膜和頂膜的外排，該家族至少包括6個成員(MRP1-6)。其中MRP2位于肝細胞頂膜、腎近曲小管細胞頂膜及十二指腸、空腸上皮細胞，主要轉(zhuǎn)運硫酸化?；悄懰岷透拾彼峤Y(jié)合膽紅素、有機化合物(如谷胱甘肽、葡糖醛酸等)。MRP2基因的表達或功能受損，將引起膽紅素的排泄障礙，可致Dubin-Johnson綜合征，引起慢性特發(fā)性黃疽[20-21]。MRP2在肝細胞表達水平的降低或缺失還會減少谷胱甘肽隨膽汁的排泄，長時間的膽汁流量減少，進而會導致膽汁淤積[22-24]。MRP3和MRP4位于肝細胞基側(cè)膜，主要參與結(jié)合型膽酸的外排，有研究[25]顯示MRP4敲除小鼠的血液中膽汁酸水平顯著降低，肝臟損傷程度加重，而MRP3和OSTα/β的代償性表達上調(diào)未能完全改善狀況，表明MRP4是肝臟膽汁酸外排入血的重要轉(zhuǎn)運蛋白。此外，MRP4被抑制也可能是藥物誘導性肝損傷的重要因素。

OSTα/β主要定位于回腸上皮、腎小管和肝細胞基側(cè)膜，與肝細胞中BSEP的功能類似，都是Na+非依賴性的主要的膽汁酸外排泵。抑制OSTα/β能減少腸肝循環(huán)中膽汁酸的水平，拮抗膽汁淤積的發(fā)生[26-27]。

FIC1蛋白是一種P型ATP酶，位于肝細胞和膽管細胞的細胞膜上，由ATP8B1基因編碼。FIC1蛋白維持細胞內(nèi)膜富含氨基磷脂，這種細胞膜內(nèi)外磷脂的不對稱性分布對于細胞外膽汁酸濃度過高時有拮抗性保護作用，而ATP8B1基因突變可導致PFIC-1以及BRIC-1患者體內(nèi)FIC1蛋白功能缺陷[16,28]。目前FIC1蛋白突變引致膽汁淤積的具體機制尚不完全明了，有研究[29]認為這與ATP8B1基因突變患者體內(nèi)核受體法尼酯衍生物X受體(farnesoid X receptor,FXR)顯著下調(diào)，進而下調(diào)肝臟BSEP蛋白的表達以及上調(diào)小腸ASBT蛋白的表達，最終導致膽汁分泌障礙有關(guān)。

TJP2基因位于染色體9q21.11，其產(chǎn)物緊密連接蛋白2參與上皮細胞間和內(nèi)皮細胞間連接的結(jié)構(gòu)，TJP2基因的剪切位點、插入、缺失和無義突變均可導致緊密連接蛋白功能缺陷，毛細膽管內(nèi)的膽汁反流回細胞間隙和血液，游離膽汁酸在肝臟中堆積，而導致嚴重的膽汁淤積性肝病PFIC-4[30]。

最能體現(xiàn)上述膽汁酸腸肝循環(huán)與膽汁淤積發(fā)生關(guān)系的疾病是近年來的研究熱點——MYO5B基因突變所致的微絨毛包涵體病(microvillus inclusion disease，MVID)[31-32]和家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥[33]。MYO5B基因定位于染色體18q21.1，在胃腸、肝臟、肺臟、腎臟等多個器官組織都有表達，主要編碼細胞骨架運動蛋白——Vb型肌球蛋白，調(diào)節(jié)極化上皮細胞的膜轉(zhuǎn)運。MYO5B變異相關(guān)MVID患者臨床上表現(xiàn)為新生兒或嬰兒早期即起病的嚴重的慢性頑固性腹瀉，最終發(fā)展為腸衰竭而依賴小腸移植或全胃腸外營養(yǎng)。MVID患者在施行小腸移植后患者腹瀉停止，但可發(fā)生膽汁淤積，而隨著移植的小腸因劇烈的排斥反應等原因失去功能、去除移植的腸道后，膽汁淤積得到緩解，腹瀉復現(xiàn)；而腹瀉癥狀輕微或無腹瀉、回腸重吸收膽汁酸功能充分的MVID患兒在小腸移植之前即會出現(xiàn)膽汁淤積[33]。MYO5B與RAB11A基因是ABC家族尤其是BSEP發(fā)揮轉(zhuǎn)運作用過程中的重要協(xié)同者[34]，MYO5B基因突變可導致患者肝細胞MYO5B頂端回收內(nèi)體通路受損、毛細膽管BSEP和MDR3的表達異常，進而引起膽汁淤積。嚴重的腹瀉因為減少了腸肝循環(huán)，減輕或完全避免了膽汁淤積的表現(xiàn)。

3 膽汁酸腸肝循環(huán)的分子調(diào)控

膽汁酸不但能夠促進腸道中膽固醇、脂質(zhì)和脂溶性維生素的吸收，還是一個重要的信號調(diào)節(jié)分子，能夠激活肝臟和胃腸道細胞中特異性核受體、G蛋白偶聯(lián)受體(G-protein-coupled receptor，GPCR)以及細胞信號傳導通路，從而改變與編碼調(diào)控膽汁酸、葡萄糖、脂肪酸和脂蛋白的合成、代謝、運輸以及能量代謝的相關(guān)酶(蛋白)的基因表達。膽汁酸的腸肝循環(huán)受飲食和激素信號的嚴格調(diào)控，核受體在受到特定配體激活后為多基因的活化進行精確、同步、連貫的應答做準備，并對肝臟與腸道進行緊密協(xié)調(diào)，其中膽汁酸轉(zhuǎn)運體是調(diào)控膽汁腸肝循環(huán)的關(guān)鍵所在。

膽汁酸是核受體——FXR(NRlH4編碼)的自然配體。FXR是主要的膽汁酸感受器，作為轉(zhuǎn)錄因子廣泛參與到膽汁酸穩(wěn)態(tài)各環(huán)節(jié)的調(diào)節(jié)，高度表達在肝臟、腎臟、腸道和腎上腺中[29,35]，調(diào)節(jié)膽汁酸的合成、轉(zhuǎn)運、解毒和膽汁酸在腸道中的排泄。內(nèi)源性膽汁酸(如膽酸、脫氧膽酸和石膽酸)可以激活FXR，其中以鵝脫氧膽酸作用最強。

FXR通常與視黃醛衍生物X受體α形成異二聚體，分別通過FXR/SHP以及FXR/FGF19兩條通路發(fā)揮作用，上調(diào)OSTα/β、ILBP(回腸脂結(jié)合蛋白)、BSEP、OATP1B1和OATP1B3等基因的轉(zhuǎn)錄，而抑制CYP7A1、ASBT和NTCP等基因的轉(zhuǎn)錄。在肝臟，膽汁酸激活FXR，誘導SHP的表達，進而抑制其他核受體，如肝受體同系物1和肝細胞核因子4的表達，調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄；在小腸，F(xiàn)XR誘導成纖維細胞生長因子(fibroblast growth factor，F(xiàn)GF)19的表達，F(xiàn)GF19分泌入門靜脈，隨血流與肝細胞表面的FGF受體(FGF receptor，F(xiàn)GFR)4結(jié)合，激活下游信號通路抑制靶基因轉(zhuǎn)錄[36]。FGFR4基因剔除小鼠的膽汁酸池明顯大于正常小鼠，而編碼FXR的NR1H4基因突變可表現(xiàn)為PFIC樣的低GGT膽汁淤積表現(xiàn)。FXR還可激活另一核受體——孕烷X受體(preganane X receptor，PXR)的基因轉(zhuǎn)錄，實驗發(fā)現(xiàn)FXR和PXR雙敲除小鼠膽汁酸毒性增強，激活PXR能誘導增強膽汁酸降解的基因，以保護肝臟免受高水平膽汁酸破壞。近來研究[37]還發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)XR通過抑制NF-κB介導的炎癥基因表達，在維持膽道無菌狀態(tài)中也起著重要作用，可以拮抗細菌等病原體刺激所致膽道炎癥和膽汁淤積性疾病。

另外，GPCR、過氧化物酶增殖物激活受體、維生素D核受體、表皮生長因子受體等還可通過非FXR依賴性機制調(diào)節(jié)膽汁酸代謝。

4 膽汁淤積性肝病的治療與腸肝循環(huán)

膽汁酸的腸肝循環(huán)是一個非常嚴格的調(diào)控過程，機體利用膽汁流和膽汁池大小，通過一系列的網(wǎng)狀調(diào)控機制使膽汁酸的合成、攝取、排泄以及重吸收過程處于動態(tài)平衡，以維持機體穩(wěn)態(tài)。而在病理狀態(tài)下，這種調(diào)控機制出現(xiàn)障礙，膽汁流量減少，循環(huán)系統(tǒng)及細胞內(nèi)膽汁蓄積造成細胞損傷。通過改善膽汁流或減小膽汁池可望治療膽汁淤積性肝病。

膽汁淤積性肝病經(jīng)典的治療藥物是親水性膽酸——熊去氧膽酸(UDCA)[38]，其抗膽汁淤積的特性主要歸功于通過刺激肝細胞分泌膽汁酸和有機陰離子來改善受損的膽汁流，誘導形成并穩(wěn)定碳酸氫鹽對膽道的“保護傘”作用，以及抗凋亡和抗炎作用。但是，它的臨床療效有限，有40%膽汁淤積患者對UDCA治療不應答，只有大約2/3的PBC患者對UDCA療法有反應，對原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)患者幾乎沒有影響。

NorUDCA是一個UDCA側(cè)鏈縮短后衍生物。相對于UDCA，NorUDCA更加利于富含碳酸氫鹽的膽汁分泌以及更加有效的抗炎、抗凋亡作用[39]。在MDR2敲除的PSC模型小鼠研究中發(fā)現(xiàn)NorUDCA可以有效地改善PSC癥狀。目前，維也納醫(yī)科大學的一項多中心Ⅱ期研究[40]納入了全歐洲的45個肝臟疾病研究中心，其研究表明161例患者首次接受NorUDCA治療12周后，所有劑量組(500、1000或1500 mg)患者的肝功能測試結(jié)果都有顯著改善——血清ALP和膽汁淤積均有所改善。

FXR激動劑、FGF19類似物、ASBT抑制物等新研發(fā)膽汁淤積性肝病治療藥物的靶點是減小膽汁酸池的大小。目前常見的FXR激動劑有鵝去氧膽酸、奧貝膽酸、INT-767、GW4064、PX-102等，許多動物模型實驗以及臨床Ⅱ/Ⅲ期試驗[41]已證實FXR激動劑可有效抑制膽汁酸的合成以及刺激膽汁酸流，同時可能會伴隨有劑量依賴性瘙癢和血脂異常等副作用。新設計的FGF19類似物在動物實驗以及臨床Ⅰ期試驗中獲得了明顯的治療效果[42]，抑制了CYP7A1的活性和減小了膽汁池的大小，從而改善了肝損傷，沒有發(fā)現(xiàn)腫瘤發(fā)生的風險，而僅僅表現(xiàn)出輕微的副作用，包括頭痛、惡心、腹瀉等。另外，由于FGF19對碳水化合物和脂質(zhì)代謝也有巨大的影響，F(xiàn)GF19類似物也被認為是治療代謝綜合征和原發(fā)性膽源性腹瀉的有效藥物。在某些MDR2敲除膽汁淤積模型小鼠實驗和臨床Ⅰ期試驗[9]中，ASBT抑制劑(LUM001、S0960、A4250)可以減少約50%血清膽汁酸量并增加了糞便中膽汁酸排出量，副作用可能是腹瀉、血脂異常以及增加結(jié)直腸癌的發(fā)生風險。

肝移植手術(shù)適用于終末期膽汁淤積性肝病患者，但某些疾病肝移植術(shù)的預后并不佳，如PFIC-1肝移植后移植肝會逐漸出現(xiàn)脂肪變性，同時出現(xiàn)腹瀉、耳聾等表現(xiàn)，因此非移植外科治療近15年來最常實施的是以減少膽汁酸在末端回腸重吸收為目的治療手段[43]。常見術(shù)式有部分膽汁外分流術(shù)、部分膽汁內(nèi)分流術(shù)、全膽汁分流術(shù)3種[44]，目前國內(nèi)主要采用的是部分膽汁內(nèi)分流術(shù)。國內(nèi)外有大量關(guān)于3種術(shù)式的報道，總體來說術(shù)后患者瘙癢、黃疸、轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素水平等臨床指標得到不同程度的緩解，但是術(shù)式復雜及可能出現(xiàn)的術(shù)后并發(fā)癥如膽瘺等使得膽汁分流術(shù)仍局限在可能發(fā)生終末期肝病的膽汁淤積患者范圍內(nèi)。

5 結(jié)語

綜上所述，膽汁酸是FXR、PXR、維生素D核受體和GPCR 等許多受體的天然配體，能夠激活肝臟和胃腸道細胞中相應受體和細胞信號傳導通路，從而改變與編碼調(diào)控膽汁酸、葡萄糖、脂肪酸和脂蛋白的合成、代謝、運輸以及能量代謝的相關(guān)酶(蛋白)的基因表達，并主要在腸肝循環(huán)的再循環(huán)過程中發(fā)揮重要的生物活性作用，其代謝障礙與膽汁淤積性肝病密切相關(guān)。隨著近些年對膽汁酸腸肝循環(huán)的分子調(diào)控機制更加深入的研究，不僅更深層次地闡明膽汁淤積性肝病的發(fā)病機制，為針對其病因的新藥物和新治療方法的研究奠定基礎，也進一步為臨床治療明確了靶點。

[1] CAI JS, CHEN JH. The mechanism of enterohepatic circulation in the formation of gallstone disease[J]. J Membr Biol, 2014, 247(11): 1067-1082.

[2] FERREBEE CB， DAWSON PA．Metabolic effects of intestinal absorption and enterohepatic cycling of bile acids[J].Acta Pharm Sin B, 2015, 5(2): 129-134.

[3] ANWER MS, STIEGER B. Sodium-dependent bile salt transporters of the SLC10A transporter family: more than solute transporters[J]. Pflugers Arch, 2014, 466(1): 77-89.

[4] HENKEL AS, LECUYER B, OLIVARES S, et al. Endoplasmic reticulum stress regulates hepatic bile acid metabolism in mice[J]. Cell Mol Gastroenterol Hepatol, 2016, 3(2): 261-271.

[5] KONIG A, GLEBE D. Live cell imaging confocal microscopy analysis of HBV Myr-PreS1 peptide binding and uptake in NTCP-GFP expressing HepG2 cells[J]. Methods Mol Biol, 2017, 1540: 27-36.

[6] SCHADT HS, WOLF A, POGNAN F, et al. Bile acids in drug induced liver injury: key players and surrogate markers[J]. Clin Res Hepatol Gastroenterol, 2016, 40(3): 257-266.

[7] YU L, LIU X, LI X, et al. Protective effects of SRT1720 via the HNF1α/FXR signalling pathway and anti-inflammatory mechanisms in mice with estrogen-induced cholestatic liver injury[J]. Toxicol Lett, 2016, 264: 1-11.

[8] XIAO L, PAN G. An important intestinal transporter that regulates the enterohepatic circulation of bile acids and cholesterol homeostasis: the apical sodium-dependent bile acid transporter (SLC10A2/ASBT)[J]. Clin Res Hepatol Gastroenterol, 2017. pii: S2210-7401(17)30048-7.

[9] BAGHDASARYAN A, FUCHS CD, ?STERREICHER CH, et al. Inhibition of intestinal bile acid absorption improves cholestatic liver and bile duct injury in a mouse model of sclerosing cholangitis[J]. J Hepatol, 2016, 64(3): 674-681.

[10] van DER MARK VA, de WAART DR, HO-MOK KS, et al. The lipid flippase heterodimer ATP8B1-CDC50A is essential for surface expression of the apical sodium-dependent bile acid transporter (SLC10A2/ASBT) in intestinal Caco-2 cells[J]. Biochim Biophys Acta, 2014, 1842(12 Pt A): 2378-2386.

[11] FARAHMANDFAR MR, CHABOK M, ALADE M, et al. Post cholecystectomy diarrhoea——a systematic review[J]. Surg Sci, 2012, 3(6): 332-338.

[12] ZAPF M, DENHAM W, BARRERA E, et al. Patient-centered outcomes after laparoscopic cholecystectomy[J]. Surg Endosc, 2013, 27(12): 4491-4498.

[13] WANG C, HUO X, WANG C, et al. OATP and efflux transporter-mediated hepatic uptake and biliary excretion of cilostazol and its metabolites in rats and humans[J]. J Pharm Sci, 2017， 106(9): 2515-2523.

[14] SLIJEPCEVIC D, ROSCAM ABBING RLP, KATAFUCHI T, et al. Hepatic uptake of conjugated bile acids is mediated by both NTCP and OATPs and modulated by intestinal sensing of plasma bile acid levels in mice[J]. Hepatology, 2017. [Epub ahead of print]

[15] VITALE G, PIRILLO M, MANTOVANI V, et al. Bile salt export pump deficiency disease: two novel, late onset, ABCB11 mutations identified by next generation sequencing[J]. Ann Hepatol, 2016, 15(5): 795-800.

[16] DAVIT-SPRAUL A, FABRE M, BRANCHEREAU S, et al. ATP8B1 and ABCB11 analysis in 62 children with normal gamma-glutamyl transferase progressive familial intrahepatic cholestasis (PFIC): phenotypic differences between PFIC1 and PFIC2 and natural history[J]. Hepatology, 2010, 51(5): 1645-1655.

[18] KENNA JG. Current concepts in drug-induced bile salt export pump (BSEP) interference[J]. Curr Protoc Toxicol, 2014, 61: 23.7.1-15.

[19] QIU X, ZHANG Y, LIU T, et al. Disruption of BSEP function in HepaRG cells alters bile acid disposition and is a susceptive factor to drug-induced cholestatic injury[J]. Mol Pharm, 2016, 13(4): 1206-1216.

[20] DEVGUN MS, EL-NUJUMI AM, O'DOWD GJ, et al. Novel mutations in the Dubin-Johnson syndrome gene ABCC2/MRP2 and associated biochemical changes[J]. Ann Clin Biochem, 2012, 49(Pt 6): 609-612.

[21] UCHIUMI T, TANAMACHI H, KUCHIWAKI K, et al. Mutation and functional analysis of ABCC2/multidrug resistance protein 2 in a Japanese patient with Dubin-Johnson syndrome[J]. Hepatol Res, 2013, 43(5): 569-575.

[22] ELFERINK RP, PAULUSMA CC. MRP2 in cholestasis: putting down the anchor[J]. J Hepatol, 2015, 63(6): 1309-1310.

[23] KEPPLER D. The roles of MRP2, MRP3, OATP1B1, and OATP1B3 in conjugated hyperbilirubinemia[J]. Drug Metab Dispos, 2014, 42(4): 561-565.

[24] van der SCHOOR LW, VERKADE HJ, KUIPERS F, et al. New insights in the biology of ABC transporters ABCC2 and ABCC3: impact on drug disposition[J]. Expert Opin Drug Metab Toxicol, 2015, 11(2): 273-293.

[25] MENNONE A, SOROKA CJ, HARRY KM, et al.Role of breast cancer resistance protein in the adaptive response to cholestasis[J]. Drug Metab Dispos, 2010, 38(10): 1673-1678.

[26] BAGHDASARYAN A, CHIBA P, TRAUNER M. Clinical application of transcriptional activators of bile salt transporters[J]. Mol Aspects Med, 2014, 37: 57-76.

[27] LANDRIER JF, ELORANTA JJ, VAVRICKA SR, et al. The nuclear receptor for bile acids, FXR, transactivates human organic solute transporter-alpha and -beta genes[J]. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2006, 290(3): g476-g485.

[28] SHARMA A, PODDAR U, AGNIHOTRYS, et al. A novel truncation mutation in ATP8B1 gene in progressive familial intrahepatic cholestasis[J]. Indian Pediatr, 2016, 53(12): 1099-1101.

[29] BALASUBRAMANIYAN N, ANANTHANARAYANAN M, SUCHY FJ. Nuclear factor-κB regulates the expression of multiple genes encoding liver transport proteins[J]. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2016, 310(8): g618-g628.

[30] SAMBROTTA M, STRAUTNIEKS S, PAPOULI E, et al. Mutations in TJP2 cause progressive cholestatic liver disease[J]. Nat Genet, 2014, 46(4): 326-328.

[31] GONZALES E, TAYLOR SA, DAVIT-SPRAUL A, et al. MYO5B mutations cause cholestasis with normal serum gamma-glutamyl transferase activity in children without microvillous inclusion disease[J]. Hepatology, 2017, 65(1): 164-173.

[32] GIRARD M, LACAILLE F, VERKARRE V, et al. MYO5B and bile salt export pump contribute to cholestatic liver disorder in microvillous inclusion disease[J]. Hepatology, 2014, 60(1): 301-310.

[33] QIU YL, GONG JY, FENG JY, et al. Defects in myosin VB are associated with a spectrum of previously undiagnosed low γ-glutamyltransferase cholestasis[J]. Hepatology, 2017, 65(5): 1655-1669.

[34] SCHNEEBERGER K, VOGEL GF, TEUNISSEN H, et al. An inducible mouse model for microvillus inclusion disease reveals a role for myosin Vb in apical and basolateral trafficking[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2015, 112(40): 12408-12413.

[35] MATSUBARA T, LI F, GONZALEZ FJ. FXR signaling in the enterohepatic system[J]. Mol Cell Endocrinol, 2013, 368(1-2): 17-29.

[36] GOMEZ-OPSINA N, POTTER CJ， XIAO R, et al. Mutations in the nuclear bile acid receptor FXR cause progresive familial intrahepatic cholestasis[J]. Nat Commun, 2016, 7: 10713.

[37] CHIGNARD N, POUPON R. Targeting farnesoid x receptor in hepatic and biliary inflammatory diseases[J]. Gastroenterology, 2009, 137(2): 734-735.

[38] BEUERS U, TRAUNER M, JANSEN P, et al. New paradigms in the treatment of hepatic cholestasis: from UDCA to FXR, PXR and beyond[J]. J Hepatol, 2015, 62(Suppl 1): s25-s37.

[39] FICKERT P, POLLHEIMER MJ, SILBERT D, et al. Differential effects of norUDCA and UDCA in obstructive cholestasis in mice[J]. J Hepatol, 2013, 58(6): 1201-1208.

[40] TRAUNER M, HALILBASIC E, CLAUDEL T, et al. Potential of nor-ursodeoxycholic acid in cholestatic and metabolic disorders[J]. Dig Dis, 2015, 33(3): 433-439.

[41] MODICA S, PETRUZZELLI M, BELLAFANTE E, et al. Selective activation of nuclear bile acid receptor FXR in the intestine protects mice against cholestasis[J]. Gastroenterology, 2012, 142(2): 355-365.e1-4.

[42] LUO J, KO B, ELLIOTT M, et al. A nontumorigenic variant of FGF19 treats cholestatic liver diseases[J]. Sci Transl Med, 2014, 6(247): 247ra100.

[43] WANG KS, TIAO G, BASS LM, et al. Analysis of surgical interruption of the enterohepatic circulation as a treatment for pediatric cholestasis[J]. Hepatology, 2017, 65(5): 1645-1654.

[44] GUNAYDIN M, TANDER B, DEMIREL D, et al. Different techniques for biliary diversion in progressive familial intrahepatic cholestasis[J]. J Pediatr Surg, 2016, 51(3): 386-389.

Associationbetweenenterohepaticcirculationofbileacidandcholestaticliverdisease

LIXiaofeng,GONGJingyu,WANGJianshe.

(DepartmentofPediatrics,JinshanHospitalofFudanUniversity,Shanghai201508,China)

The development of cholestatic liver disease is closely associated with the enterohepatic circulation disorder of bile acid. This article elaborates on metabolism of bile acid, enterohepatic circulation-related mechanism of hereditary cholestasis, molecular regulation of related transporters, and association between current therapeutic regimens and enterohepatic circulation, in order to investigate the pathogenesis of cholestatic liver disease and provide a basis for the research on new drugs or therapies.

cholic acid； enterohepatic circulation; cholestasis

R575

A

1001-5256(2017)10-1922-06

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.10.014

2017-06-28；

2017-06-28。

李曉峰(1980-)，男，主治醫(yī)師，醫(yī)學博士，主要從事兒童遺傳代謝性肝病方面的研究。

王建設， 電子信箱：jshwang@shmu.edu.cn。

引證本文：LI XF, GONG JY, WANG JS. Association between enterohepatic circulation of bile acid and cholestatic liver disease[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(10): 1922-1927. (in Chinese)

李曉峰， 龔敬宇， 王建設. 膽汁酸的腸肝循環(huán)與膽汁淤積性肝病[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(10): 1922-1927.

(本文編輯：朱 晶)