肝胰十二指腸切除術在膽囊癌外科治療中的應用

陳志宇 別平

肝胰十二指腸切除術在膽囊癌外科治療中的應用

陳志宇 別平

肝胰十二指腸切除術； 膽囊癌； R0切除； 高膽紅素血癥； 門靜脈栓塞； 胰腸吻合口瘺

外科學的歷史，在向著“微創(chuàng)”與“巨創(chuàng)”兩個極端的方向不斷發(fā)展。1982年法國外科醫(yī)生Philippe Mouret開展的第一例腹腔鏡膽囊切除拉開了微創(chuàng)外科的序幕，而以膽囊癌擴大根治術為代表的巨創(chuàng)手術在展現出外科醫(yī)生精湛的手術技藝與勇氣的同時，也帶給了部分晚期膽囊癌患者生的希望。在膽囊癌擴大根治術中，肝胰十二指腸切除(hepato-pancreatoduodenectomy，HPD)是技術難度大、手術復雜程度高、術后風險最高的術式之一。近40年以來，HPD在膽囊癌中的應用價值仍存在很大的爭議。我們從HPD的定義、理論基礎、歷史與現狀等方面做相關闡述。

一、HPD的定義與理論基礎

通常情況下，HPD被認為是半肝或擴大半肝切除合并的胰十二指腸切除術[1]。然而，有學者認為，HPD的一個主要目的是切除所有從Vater壺腹到肝門匯合部的肝外膽管系統(tǒng)及其膽囊。因此，其嚴格定義應該是包括肝外膽管、肝臟，以及胰十二指腸區(qū)域的聯合臟器切除手術。按照這一定義，針對胰腺內分泌癌合并肝臟轉移實施的肝部分切除+胰十二指腸切除術，并不屬于HPD的范疇。Ebata等[2]指出，肝臟楔形切除+胰十二指腸切除術并不屬于HPD。

膽囊靜脈是通過門靜脈系統(tǒng)回流，其中匯入到右側門靜脈分支者占66.0%。因此，膽囊癌通過門靜脈系統(tǒng)的轉移可能很早發(fā)生，尤其是針對進展期膽囊癌患者，不僅通過直接浸潤的方式侵犯膽囊床的肝臟，也可能早期通過門靜脈系統(tǒng)侵犯肝實質。這提示我們治療T3N0以上的進展期膽囊癌，S4b+S5段部分切除往往是不足夠的，應選擇更廣泛的肝切除如右半肝甚至超右半肝切除才能達到真正的R0切除[3]。

Ito等[4]提出膽囊的淋巴回流主要通過以下3條途徑：(1)膽囊-胰頭后方：通過膽總管前后方分別走行至胰腺后方并匯合，是膽囊癌最常見的轉移途徑。(2)膽囊-腹腔動脈干途：通過肝十二指腸韌帶走向左側至腹腔動脈干周圍。(3)膽囊-腸系膜上動脈：通過門靜脈前方到達腸系膜根部。3種途徑最后均匯合在靠近左腎靜脈處的腹主動脈旁淋巴結。因此，胰頭后方第13組淋巴結是膽囊癌淋巴結轉移最常見的部位之一，中華醫(yī)學會外科學分會膽道外科學組也將第13組淋巴結陽性作為是否進行擴大清掃的依據。當13組淋巴結浸潤胰頭、十二指腸，無法完整分離的時候，要想達到R0切除，HPD是唯一可能的手段。雖然16組淋巴結陽性被普遍認為是膽囊癌遠處轉移的標志，但Nakamura等[5]發(fā)現，針對第16組淋巴結陽性的膽囊癌患者進行廣泛清掃，其平均生存期、中位生存期均顯著優(yōu)于未切除者，提示擴大根治仍有一定價值。因此，HPD不僅切除了受膽囊癌直接侵犯的肝臟、肝外膽管、胰頭、十二指腸，而且將有助于清掃胰頭后方、腹主動脈周圍淋巴結，對部分進展期膽囊癌可提高R0切除率，并改善預后。

二、HPD的歷史與現狀

在巨創(chuàng)外科的發(fā)展史上，日本外科醫(yī)生走在前列。1976年，Kasumi等[6]報道了針對進展期膽囊癌的右半肝切除、胰十二指腸切除術加肝外膽管切除。盡管現在無從得知該病例的詳細情況，但這是第1例成功的HPD的報道。Takasaki等[7]發(fā)表了1組(5例)HPD治療進展期膽囊癌的報道。該組患者均接受了右半肝切除，其中1例還接受了門靜脈切除重建。該報道明確地顯示HPD在技術層面的可行性。然而，該組病例中3例在術后30天內死亡，其余2例的無瘤生存時間為5個月及16個月。因此，高并發(fā)癥及死亡率，并不可觀的遠期療效，使得HPD在當時受到了極大的爭議。

上世紀90年代以來，以Nimura為代表的日本學者對HPD進行了進一步的探索。Nimura等[8]報道了當時世界上最大宗的HPD病例回顧。即使在外科技術、圍手術期管理水平極大提高的基礎上，該組病例仍有25%(6/24)的圍手術期死亡率。研究發(fā)現，HPD的高死亡率是與擴大肝切除后肝功能衰竭關系最為密切；HPD術后的胰瘺及腹腔內感染顯著增加死亡率；R0切除可能會延長患者生存時間，然而僅限于部分病例。針對肝功能衰竭導致的圍手術期高死亡率，Miyagawa等[9]報道了一組術前門靜脈栓塞，二期行HPD的病例。該組病例的圍手術期死亡率為零，顯示出外科技術的進步對患者預后有幫助。

2000年以來，隨著門靜脈栓塞(PVE)技術的廣泛開展，圍手術期管理水平的不斷提高，HPD的圍手術期死亡率顯著降低，手術安全性不斷提高。HPD術后肝功能衰竭風險不斷降低[10]。此時的外科醫(yī)生開始意識到，由于適應證的不同，HPD的遠期療效差異很大。研究發(fā)現，進展期的膽管癌患者HPD術后的5年生存率遠高于接受HPD的膽囊癌患者。Kaneoka等[11]及Sakamoto等[12]均報道進展期膽囊癌患者接受HPD后5年生存率為0。因此，當時的學者普遍認為，膽管癌，而不是膽囊癌，似乎更能從HPD中獲益。

三、HPD的高危因素

毫無疑問，即使在現在，針對進展期膽囊癌的HPD仍然是一個高風險的手術，有相當高的圍手術期死亡率。如何控制HPD的風險是肝膽外科醫(yī)生一直以來追求的目標之一。對于膽囊癌，尤其當腫瘤起源于膽囊頸部時，患者常伴有肝門部膽管的梗阻，出現程度不同的黃疸。而高膽紅素血癥是HPD圍手術期死亡率的獨立高危因素[13]。高膽紅素血癥會顯著增加HPD術后肝功能衰竭的風險。術前膽道梗阻增加術后發(fā)生內毒素血癥的風險[14]，損傷肝細胞線粒體，降低微粒體混合功能氧化酶的活性。研究發(fā)現，術前針對保留側肝臟的膽道引流，將有助于保護肝臟功能，防止術前膽管炎發(fā)生，降低術后肝功能衰竭的風險。雖然近年來有RCT研究表明術前膽道引流并不能降低梗阻性黃疸患者肝切除圍手術期風險[15]，但該研究所涉及的切肝范圍較小，而考慮到HPD的肝切除范圍均為半肝或擴大半肝，因此，目前普遍認為出現梗阻性黃疸的HPD術前膽道引流將有助于防止術后發(fā)生肝功能衰竭。

如前所述，HPD治療進展期膽囊癌一個重要的里程碑就是采用PVE技術，使得保留側的肝臟體積增大，極大地降低了HPD術后肝功能衰竭的風險。因此，對于要行超過半肝的大部肝切除HPD，尤其是針對術前存在梗阻性黃疸的，術前PVE是有必要的。

胰腸吻合口瘺也是HPD術后另外一個致死性的并發(fā)癥。由于進展期膽囊癌的胰腺大多正常，質地較軟，胰管多數情況下無擴張，加之肝大部切除后全身低蛋白血癥等全身因素的影響，HPD術后發(fā)生胰瘺的風險較胰十二指腸切除術后更高。而胰瘺則伴隨著腹腔內出血及腹腔內膿腫。將胰液通過外引流管引出體外，避免胰液直接通過胰腸吻合口，被認為可以防止HPD術后胰腸吻合口瘺[16]。將大網膜覆蓋在裸露的血管上可以防止胰瘺以后的腹腔內出血[17]。

四、HPD治療進展期膽囊癌的兩個關鍵問題

HPD治療進展期膽囊癌首要面臨的是安全性問題。Zhou等[18]分析了1991年以來關于HPD的報道，發(fā)現在所有397例患者中，圍手術期死亡率達到了10.3%(41/397)。即使在近10年以來，HPD的圍手術期死亡率仍高達10.0%(32/320)。因此，直到現在HPD仍然是一個高風險的手術，考量的不僅是外科醫(yī)生的手術技巧，更是包括麻醉、ICU、生命支持等在內團隊的整體水平。

HPD治療進展期膽囊癌面臨的第二個關鍵問題就是療效。HPD對進展期膽囊癌患者的療效，目前仍存較大爭議[19]。Kaneoka等[20]的研究發(fā)現，進展期膽囊癌患者并未從HPD中獲益，其5年生存率是令人沮喪的0；Miwa等[21]發(fā)現，膽囊癌行 HPD術后5年存活率達到了驚人的25.0%(2/8)，但較少的樣本量，且其中所有8例患者中，無淋巴結轉移2例，N1轉移2例，N2轉移4例。2例長期存活者均為N0或N1轉移的患者。因此，在上述患者中行HPD僅為“預防性切除”，并非由于膽囊癌侵犯胰頭及十二指腸而施行的根治性手術，效果較好不難理解。Wakai等[22]和Hemming等[23]認為，HPD對膽囊癌與膽管癌有著相似的效果。Sakamoto等[12]卻認為，進展期膽囊癌HPD術后生存率較膽管癌而言更差，不值得推廣。值得注意的是，Meta分析顯示，進展期膽囊癌接受HPD手術，在達到R0切除的前提下，其5年生存率為0～43.0%(中位5年生存率為10.4%)；而在非R0切除的情況下，則無一例外地為0，說明HPD獲得較好預后的前提是R0切除，否則HPD在進展期膽囊癌的外科治療中意義非常有限[16]。

我院肝膽外科自2007年以來共開展了31例HPD，其中21例HPD針對進展期膽囊癌，相關臨床資料正在整理中。我們認為，當進展期膽囊癌向肝臟浸潤深度超過2cm，而且發(fā)生第13組淋巴結轉移侵犯十二指腸降段，而腹主動脈旁、腸系膜淋巴結未發(fā)生轉移的情況下，當半肝或擴大半肝合并胰十二指腸切除才可能達到R0切除的前提下，HPD是可行的，并且有助于使部分患者從中獲益。姑息性的R1或R2切除，即使是HPD，也無法改善患者預后。術前膽道引流、PVE，合理選擇術中胰管引流方式，加強術后重癥管理均是降低圍手術期死亡率的有效措施。而HPD手術適應證的掌握，嚴格R0切除，則是提高進展期膽囊癌患者HPD術后療效的關鍵。針對進展期膽囊癌患者的HPD手術就像一場搏弈，面臨較大的風險與有限的收益情況下，只有外科醫(yī)生的縝密計劃，與患者及其家屬的充分理解，才可能取得良好的效果。

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(本文編輯：楊澤平)

10.3969/j.issn.1005-6483.2017.06.003

400038 重慶，第三軍醫(yī)大學西南醫(yī)院全軍肝膽外科研究所

2017-05-20)