盧冠銘

（右江民族醫(yī)學院附屬醫(yī)院腺體外科， 廣西 百色 533000）

·綜述·

應激反應胰島素抵抗與相關miRNA關系研究進展

盧冠銘

（右江民族醫(yī)學院附屬醫(yī)院腺體外科， 廣西 百色 533000）

外科手術性創(chuàng)傷應激反應可引起胰島素抵抗(IR)。胰島素抵抗程度與創(chuàng)傷嚴重程度成正比。IR導致糖脂等代謝紊亂，嚴重影響病人術后康復，甚至死亡。但IR的發(fā)生機制尚不明了，本文主要就手術創(chuàng)傷后IR的受體后血壓、糖脂變化、miRNA表達等方面的研究作一簡要綜述。

手術應激反應；胰島素抵抗；miRNA；miR-93

手術應激反應胰島素抵抗(surgical stress response of insulin resistance，SRIR)是機體內外環(huán)境劇變的刺激后產生的不良反應現象。胰島素抵抗嚴重影響機體代謝，破壞內環(huán)境穩(wěn)定，對病人術后恢復不利[1]。miRNA和lncRNA具有組織特異性表達模式，并在發(fā)育和炎癥、應激反應、癌癥中起到異常調節(jié)作用[2]，而miR-93通過調節(jié)白細胞介素的水平影響胰島素的正常代謝產生的臨床癥狀，其機制還不得而知[3]。這方面越來越受到臨床工作者的關注，現綜述如下:

1 手術應激胰島素抵抗與血壓、糖脂變化

手術創(chuàng)傷2 h后即可發(fā)生IR，其程度與手術創(chuàng)傷大小有關，可持續(xù)2 w。手術創(chuàng)傷引起機體不同程度的代謝紊亂。代謝過程中各種酶活性及中間產物的變化，對IR發(fā)生發(fā)展起著重要作用[1]。很多學者認為手術創(chuàng)傷通過降低糖原合成酶的活性使胰島素刺激的整個機體糖處理下降，糖異生產生的內生糖增多，糖氧化受到抑制。盧冠銘等[4]通過對36例甲狀腺切除術后感染患者(A組)圍手術期空服血糖(FBS)水平進行檢測，將其結果與同期治療的甲狀腺術后無感染患者(B組)48例比較后發(fā)現結果:A組的FBS均值為14.93±3.71 mmol/L， B 組為 8.62±2.33 mmol/L， A 組的FBS均值較B組高；A組FBS＞14 mmol/L為20例，較B組的6例高，認為術后血糖增高是甲狀腺切除術后感染的重要因素之一。潘興壽等[5]通過觀察術前和術后第4天12例合并原發(fā)性高血壓的甲狀腺腺瘤(PH+TA)患者FBG、FINS和APN水平，另外盧冠銘等[6]選擇FM患者24例，根據是否合并PH分為單純FM組12例、FM合并PH組12例，分別于術前、術后第4天觀察兩組患者FPG、FINS和APN水平，計算穩(wěn)態(tài)胰島素評價指數，并對各指標與血壓、手術應激進行交互分析后認為血壓和手術應激與FM患者IR有交互作用，與APN無交互作用。兩個研究組均認為手術應激可加重合并原發(fā)性高血壓的胰島素抵抗，臨床上控制原發(fā)性高血壓合并甲狀腺腺瘤或乳腺患者的高血壓，糾正SRIR，對促進術后康復或許有積極的意義。

2 胰島素抵抗與相關miRNA表達

目前認為應激沖擊機體的植物神經及下丘腦的功能，破壞其糖代謝系統，拮抗胰島素，出現應激胰島素抵抗現象[2]。miRNA是一類內生的、高度保守的、長度約20～24個核苷酸的非編碼小RNA分子，能在轉錄后抑制翻譯或使mRNA降解，影響機體的組織發(fā)育、代謝過程和疾病發(fā)生[7]，從而起到調控基因表達的作用，miRNA廣泛存在于各種動、植物中，參與多種重要的生命活動[3]。千年松[8]等應用 miRNA芯片技術建立大鼠腹部手術應激后血清miRNA差異表達譜，從中發(fā)現與早期手術創(chuàng)傷后應激相關的miRNAs，24個miRNAs在2/3部分肝切除術(PH)后24 h大鼠血清中表達明顯升高，特別是 miR-9，其在2/3PH術后24 h大鼠血清中的表達水平為術前的50多倍。通過生物信息學預測，CDH1、MTHFD2等可能是miR-9的靶基因，最后腹部手術創(chuàng)傷后，大鼠血清表達譜發(fā)生明顯變化，提示miRNA可能參與調控創(chuàng)傷后應激反應。隋小芳等研究過表達miR-291 b～3 p對誘導H9C2細胞胰島素抵抗的影響發(fā)現miR-291表達水平升高，AKT/GSK信號通路活性降低，心肌細胞糖原水平升高。認為H9C2細胞中過表達miR-291 b～3 p可抑制 AKT/GSK信號通路活性，出現胰島素抵抗。有研究證實miR-93的靶基因是VEGFA，轉染miR-93能抑制VEGFA 3-UTR的轉錄和使高糖環(huán)境誘導的VEGFA蛋白分泌減少；相反，使用miR-93抑制劑后則使VEGFA的表達迅速增加。VEGFA是一種二聚體糖蛋白，在血管生成、血管的內穩(wěn)態(tài)平衡和維持毛細血管完整性等方面具有重要作用。有研究發(fā)現miR-19 b～3 p/101 a～3 p等異常表達可以導致肝內糖脂代謝紊亂，出現IR。

3 手術應激反應胰島素抵抗與miR-93

喬治亞大學醫(yī)學院的生殖內分泌專家Ricardo等研究發(fā)現，脂肪細胞中一種叫做miR-93的microRNA高活性水平可阻礙胰島素利用葡萄糖，導致IR。盧冠銘等[1]采用qRTPCR檢測32例TA合并SRIR患者miR-93表達水平呈低表達，miR-93表達水平與TC、TG、FBG和FINS呈負相關；miR-93作為保護性因素而不是致病因素參與TA手術SRIR的發(fā)生和發(fā)展。

總之，外科手術性創(chuàng)傷應激反應可引起IR，導致糖脂等代謝紊亂，嚴重影響病人術后康復，甚至死亡。手術創(chuàng)傷后IR的受體后血壓、糖脂變化、miRNA表達等發(fā)生改變，隨著其在代謝紊亂性疾病發(fā)生的調節(jié)作用不斷被揭示，已經發(fā)現多種miRNA參與調節(jié)IR過程，其表達異常與IR的發(fā)生密切。尤其是發(fā)現IR保護因子miR-93的研究將為進一步闡明IR發(fā)病機制提供新的思路，可能為早期預防和治療IR提供新的靶點。

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ISSN.2096-3718.2017.44.8710.02

本文編輯:柯 鳳