劉星 馮旰珠

生物標(biāo)志物在慢性阻塞性肺疾病急性加重期研究進(jìn)展

劉星1馮旰珠2

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，慢阻肺)是一種慢性炎癥性肺部疾病，在全球范圍內(nèi)具有較高的發(fā)病率和病死率。該病以不完全可逆的氣流受限為主要特征，與氣道和肺組織對香煙煙霧等有害氣體或有害顆粒所致異常慢性炎癥反應(yīng)有關(guān)[1]?，F(xiàn)已證實(shí)細(xì)胞因子在逐漸進(jìn)展的氣流受限以及氣道和肺實(shí)質(zhì)的結(jié)構(gòu)性損害中具有重要作用[2]。慢性阻塞性肺疾病急性加重(acute exacerbation of COPD，AECOPD)是慢阻肺的急性起病過程，其特征為患者短期內(nèi)呼吸困難、咳嗽、咳痰癥狀加重，超過了日常變異范圍，或者需要改變治療方案。AECOPD是促使患者住院的主要原因，不僅導(dǎo)致患者運(yùn)動耐量下降、影響生活質(zhì)量，而且造成嚴(yán)重的社會和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1]。大約80%的急性加重是由于下呼吸道感染所致，其中細(xì)菌感染約占50%。但在臨床實(shí)踐中，細(xì)菌培養(yǎng)的陽性率低、干擾因素多、耗時較長，往往難以區(qū)分細(xì)菌與非細(xì)菌感染[3]。測定外周血、呼吸道、或其他體液標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)的生物標(biāo)志物，是目前AECOPD研究的熱點(diǎn)，對AECOPD患者的病因?qū)W診斷、病情評估、指導(dǎo)治療及預(yù)測患者預(yù)后方面具有良好的應(yīng)用前景。現(xiàn)對近年來慢阻肺急性加重期相關(guān)生物標(biāo)志物的研究進(jìn)展作以下綜述。

降鈣素原(PCT)

PCT是一種無激素活性的降鈣素前肽物質(zhì)，在正常人血清中含量極低(<0.1ng/mL)，當(dāng)機(jī)體受到細(xì)菌內(nèi)毒素或者炎癥刺激后2-4h迅速升高[4]，感染控制后24h可下降50%[5]，而且其水平不受糖皮質(zhì)激素及非甾體類抗炎藥影響[6]。研究表明[7,9]，不同病原體感染引起慢阻肺急性加重，血清PCT水平可能存在差異。Lacoma等[9]發(fā)現(xiàn)分離出肺炎鏈球菌、腸桿菌科、銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌的AECOPD患者血清PCT濃度均大于0.1ng/mL；而分離出流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌患者的血清PCT濃度均小于0.1ng/mL。Ashraf等[7]則提出銅綠假單胞菌較其他細(xì)菌引起的慢阻肺急性加重期患者血清PCT濃度更高。PCT可用來評估AECOPD患者病情嚴(yán)重程度[8,10]。Pazarli等[8]發(fā)現(xiàn)，當(dāng)PCT臨界值取0.07ng/mL時，其區(qū)分輕度和中重度慢阻肺急性加重的敏感性和特異性分別為82%和91%；而且其水平在需要無創(chuàng)正壓通氣的患者更高。越來越多的證據(jù)表明，PCT能夠有效指導(dǎo)AECOPD患者抗生素的使用。Schuetz等[11]將1359例AECOPD患者隨機(jī)分為PCT指導(dǎo)治療組和對照組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PCT指導(dǎo)治療組的抗生素處方率由69.9%降至48.7%，抗生素的平均使用天數(shù)縮短了51%，而抗生素相關(guān)不良反應(yīng)下降了23.7%，平均住院時間也縮短了0.7d。在預(yù)后方面，Chen等[10]發(fā)現(xiàn)慢阻肺急性加重期死亡患者血清中PCT水平均高于存活患者，提示血清PCT濃度對評估AECOPD患者預(yù)后具有潛在的應(yīng)用價值。

C-反應(yīng)蛋白(CRP)

CRP主要是由肝臟合成的一種非特異性急性時相蛋白，在細(xì)菌感染、組織損傷、其他各種炎癥等狀態(tài)下迅速升高，是可靠而敏感的炎性指標(biāo)[12]。越來越多的證據(jù)表明[13-14]，血清CRP水平在AECOPD患者顯著高于穩(wěn)定期患者。Hurst等[14]比較慢阻肺急性加重期多種生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)，血清CRP濃度≥8mg/L聯(lián)合任一項主要癥狀(呼吸困難、痰量增加或咳黃膿痰)診斷AECOPD，優(yōu)于單獨(dú)使用CRP和其他主要癥狀。Lacoma等[9]發(fā)現(xiàn)，CRP水平在合并肺炎的AECOPD患者最高，無肺炎慢阻肺急性加重期患者次之，穩(wěn)定期慢阻肺患者最低。由此可見，CRP在指導(dǎo)AECOPD患者抗生素使用方面具有重要指導(dǎo)作用。有學(xué)者[13]提出，慢阻肺急性加重發(fā)生后第14d的血清CRP水平與患者再次發(fā)生急性加重的時間間隔呈負(fù)相關(guān)，也與緩解后50d內(nèi)急性加重的再發(fā)生有關(guān)。Ruiz-Gonzalez等[15]也提出，AECOPD患者血清CRP濃度>50mg/L提示預(yù)后不良，但缺乏一定的敏感性和特異性。近來研究表明[16]，出院時血清CRP水平≥7.6mg/L是AECOPD患者再入院的顯著危險因素，因此，血清CRP水平在AECOPD患者預(yù)后方面具有一定的參考價值。

中性粒細(xì)胞CD64

CD64是免疫球蛋白IgG的Fc段受體，持續(xù)表達(dá)于外周血單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞表面，而在中性粒細(xì)胞表面幾乎不表達(dá)。當(dāng)細(xì)菌感染機(jī)體4-6h后，中性粒細(xì)胞表面CD64表達(dá)水平顯著升高，在有效的抗感染治療7d后可恢復(fù)到正常水平[17]；而在病毒感染和非感染性疾病中，中性粒細(xì)胞表面CD64表達(dá)水平不會明顯升高[18]，因此CD64可用于細(xì)菌感染的早期診斷。Allen等[17]則發(fā)現(xiàn)，CD64表達(dá)水平在G-菌感染較G+菌感染者普遍升高。CD64指數(shù)對慢阻肺急性加重期的診治具有重要參考價值。趙兵等[20]發(fā)現(xiàn)，CD64指數(shù)在慢阻肺急性加重期患者明顯高于慢阻肺穩(wěn)定期和健康對照者。一項前瞻性、單中心的觀察性研究[19]顯示，在入院48h內(nèi)，CD64指數(shù)平均值在AECOPD合并肺炎的患者高于無肺炎的患者(1.25 ∶0.60)；經(jīng)過有效抗感染治療6-12h后，合并肺炎患者CD64水平開始下降，表明CD64指數(shù)可用于指導(dǎo)AECOPD患者抗生素的使用。杜方兵等[21]將 60例AECOPD 患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，CD64指導(dǎo)治療組的抗生素使用多在7到10d，而常規(guī)治療組大部分需要2w或者更長時間，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。在評估慢阻肺急性加重期患者預(yù)后方面，Xu等[22]發(fā)現(xiàn)CD64指數(shù)的升高是預(yù)測AECOPD患者短期和長期死亡率的可靠生物標(biāo)志物，入院時CD64指數(shù)為3.3時，是預(yù)測患者出院后死亡率的最佳臨界值，其敏感度和特異度分別為83%和75%。

B型腦鈉肽(BNP)

BNP是由心肌細(xì)胞合成的具有生物學(xué)活性的天然激素，主要在心室表達(dá)，當(dāng)心室壓力負(fù)荷及容量負(fù)荷增加時，由于心肌擴(kuò)張而快速合成釋放入血[23]。Bozkanat等[24]首先提出，血漿BNP濃度在慢阻肺患者要高于健康對照者(48.2±37.5pg/mL：9.3±3.0pg/mL)，而且其濃度在合并有肺源性心臟病的慢阻肺患者更高(73.9±35.8pg/mL)。越來越多的研究[25]表明，慢阻肺急性加重期患者血漿BNP濃度要高于穩(wěn)定期患者。Koichi等[25]通過比較慢阻肺急性加重期及穩(wěn)定期患者發(fā)現(xiàn)，血漿BNP濃度在慢阻肺急性加重期及穩(wěn)定期的中位數(shù)分別為55.4(26.9-129.3)pg/mL和21.5(10.3-47.5)pg/mL，而且其水平與患者肺功能分級及缺氧狀態(tài)無關(guān)。在評估預(yù)后方面，有學(xué)者[26]對600例C級和D級慢阻肺患者進(jìn)行隨訪一年發(fā)現(xiàn),有心血管合并癥患者一年內(nèi)BNP濃度較無心血管合并癥患者明顯升高；而且有心血管合并癥患者一年內(nèi)急性加重次數(shù)及死亡率均增高。Medina等[27]提出AECOPD患者NT-proBNP<587.9pg/mL，提示一年內(nèi)預(yù)后良好；NT-proBNP>587.9pg/mL，患者一年內(nèi)的死亡率將明顯上升。一項回顧性分析[28]發(fā)現(xiàn)，NT-proBNP可以預(yù)測慢阻肺急性加重期患者30d內(nèi)的死亡率，但不能預(yù)測隨后30d至一年的死亡率。到目前為止，血漿BNP濃度對指導(dǎo)慢阻肺急性加重的治療以及是否受干擾因素的影響仍不明確，有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

呼出氣一氧化氮(FeNO)

FeNO檢測作為一項非侵入性檢查方法，在慢阻肺患者中的應(yīng)用尚存在爭議。在穩(wěn)定期慢阻肺患者，F(xiàn)eNO主要由肺周圍小氣道產(chǎn)生，而在急性加重期，F(xiàn)eNO可同時產(chǎn)生于中央以及周圍氣道[29-31]。Shorter等[29]對呼出氣中產(chǎn)生的4種生物標(biāo)志物(NO，CO2，CO和N2O)進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)FeNO是唯一可應(yīng)用于慢阻肺急性加重期的生物標(biāo)志物。一項前瞻性隊列研究表明，F(xiàn)eNO水平在慢阻肺急性加重期患者(7.4ppb)顯著高于穩(wěn)定期患者(5.4ppb)，而且其水平與臨床癥狀相關(guān)[30]。Antus等[31]比較了58例慢阻肺患者發(fā)現(xiàn)，入院時AECOPD患者FeNO水平與患者住院時間呈較弱的負(fù)相關(guān)，與治療后增加的第一秒用力呼氣容積(FEV1)呈正相關(guān)；進(jìn)一步提出入院時FeNO水平是治療后FEV1增加的預(yù)測因子，最優(yōu)臨界值為26.8ppb，其敏感性和特異性分別為74%和75%。越來越多證據(jù)表明[32-34]，嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)高的AECOPD患者FeNO水平也較高，恢復(fù)期FeNO水平則明顯下降。因此，監(jiān)測FeNO水平能夠指導(dǎo)AECOPD患者糖皮質(zhì)激素的使用以及評估療效。

白介素-6/白介素-8(IL-6/IL-8)

IL-6與IL-8是由多種炎性細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子，在多種炎癥疾病的發(fā)病機(jī)制中具有重要作用，可促進(jìn)炎性細(xì)胞的活化、聚集及炎癥遞質(zhì)的釋放[35，37，41]。Attamn等[37]發(fā)現(xiàn)慢阻肺患者的血清IL-6水平與肺功能氣流受限指標(biāo)FEV1%呈負(fù)相關(guān)，而Kersul等[35]則提出IL-8水平與慢阻肺的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，提示IL-6與IL-8不僅參與慢阻肺的急性炎癥過程，而且可以反映患者氣流受限及病情的嚴(yán)重程度。研究表明，IL-6與IL-8在AECOPD患者痰中及血漿中均明顯升高，且在痰液中更為明顯[35-36]。Brusse-Keizer等[40]發(fā)現(xiàn)IL-8不僅與AECOPD患者痰的顏色和膿性相關(guān)[39],并且與痰中的細(xì)菌數(shù)量和巨噬細(xì)胞計數(shù)有關(guān)。Ferrari等[38]的一項前瞻性研究表明，血漿IL-6水平能夠預(yù)測慢阻肺 患者病程及轉(zhuǎn)歸，而且與病死率相關(guān)，但與患者急性加重次數(shù)無關(guān)。IL-8是第一個被發(fā)現(xiàn)的有化學(xué)趨向作用的細(xì)胞因子。Sethi等[41]研究表明，在AECOPD患者，痰細(xì)菌培養(yǎng)陽性患者的痰中IL-8水平明顯高于痰細(xì)菌培養(yǎng)陰性患者，經(jīng)過有效治療痰細(xì)菌培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰后，IL-8水平也隨之下降，提示監(jiān)測痰中IL-8水平可用于作為判斷慢阻肺患者的炎癥程度和病情變化。

慢阻肺急性加重是慢阻肺病程中一個重要特征，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，是導(dǎo)致慢阻肺患者死亡的主要原因。早期診斷和早期治療對延緩慢阻肺患者病情進(jìn)展、減少社會和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)至關(guān)重要。各種生物標(biāo)志物在AECOPD患者的診治過程中具有重要參考價值，而實(shí)際應(yīng)用于臨床實(shí)踐中卻寥寥無幾。以上探討的一些生物標(biāo)志物，不同程度的參與了機(jī)體的炎癥反應(yīng)，對AECOPD患者的診斷、指導(dǎo)治療及判斷預(yù)后具有潛在的指導(dǎo)價值。然而，它們都難以準(zhǔn)確反映疾病發(fā)生、發(fā)展的病理生理過程，缺乏一定的特異性和敏感性，不能夠?yàn)檫x擇個體化治療方案提供充分的依據(jù)，而聯(lián)合應(yīng)用生物標(biāo)志物將可能為AECOPD的診治帶來新的突破。

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10.3969/j.issn.1009-6663.2017.05.044

1. 210000 江蘇 南京，南京醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院 2. 210000 江蘇 南京，南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院呼吸科

馮旰珠 ，E-mail：zhu1635253@163.com

2016-08-18]