蘇冬梅 張波 黃燕 劉一 劉穎 任明霞 廖理菊

念珠菌血癥患者的臨床及預(yù)后危險因素分析

蘇冬梅 張波 黃燕 劉一 劉穎 任明霞 廖理菊

目的 研究念珠菌血癥的臨床特征并探究影響其預(yù)后的危險因素。方法 回顧分析空軍總醫(yī)院2013年1月至2016年6月血培養(yǎng)念珠菌陽性病例，收集患者相應(yīng)的臨床及微生物資料，分組比較白色念珠菌與非白色念珠菌組及死亡組與存活組的臨床特征，并探究影響其預(yù)后的危險因素。結(jié)果 共納入42例，白色念珠菌血癥9例，非白色念珠菌血癥33例，平均年齡(53.5±26.9歲)，總住院死亡率為54.8%(23/42)。死亡組男性、APACHEⅡ評分、念珠菌評分、合并氣管插管或切開、肝功能損害、膿毒癥及休克、多臟器功能衰竭均大于存活組(P<0.05)。多因素Logistic回歸分析顯示：APACHEⅡ評分[OR=1.250，P=0.047]、膿毒癥及休克[OR=6.643，P=0.036 ]是患者死亡的獨立危險因素。年齡>60歲是白色念珠菌血癥的獨立危險因素，熱帶念珠菌血癥多見于年齡≤60歲患者(P<0.05)。ROC曲線表明念珠菌評分≥2.5、APACHEⅡ評分≥16.5是預(yù)測患者住院期間死亡的最佳切點，曲線下面積(AUC)分別為0.760、0.770，預(yù)測的準確度為中等。結(jié)論 念珠菌血癥以非白色念珠菌為主，病情重，病死率高，除APACHEⅡ評分外，念珠菌評分也可作為患者預(yù)后不良的指標。

念珠菌??；真菌血癥；臨床分析；念珠菌評分；預(yù)后

在近幾十年，念珠菌血癥的發(fā)病率處于上升趨勢，尤其見于免疫抑制和危重癥患者，預(yù)后不佳，病死率高[1-2]。在美國，念珠菌血癥占院內(nèi)血流感染的第四位且是侵襲性真菌感染的首要病原體[3]。念珠菌血癥的高發(fā)病率及致死率，以及高額醫(yī)療成本使其成為目前院內(nèi)血流感染面臨的嚴峻挑戰(zhàn)?，F(xiàn)對我院念珠菌血癥患者的耐藥情況、病原菌分布變化、流行趨勢、臨床特點進行回顧性分析，探究其相關(guān)的危險因素，為臨床診治及改善預(yù)后提供依據(jù)。

資料與方法

一、研究對象

回顧性調(diào)查我院2013年1月-2016年6月各科住院的血培養(yǎng)標本檢驗結(jié)果，血培養(yǎng)陽性的念珠菌共114株，涉及念珠菌血癥感染的患者共42例，其中白色念珠菌9例，光滑念珠菌13例，熱帶念珠菌20例，未發(fā)現(xiàn)其他念珠菌屬。收集42例患者的臨床及微生物資料。同一病人多次分離的念珠菌菌株取首次分離株納入本研究。

二、納入標準

①住院患者；②年齡不限；③臨床資料完整；④念珠菌血癥的定義：血標本(外周靜脈或中心靜脈導(dǎo)管)培養(yǎng)念珠菌陽性，同時存在符合念珠菌感染的臨床癥狀和體征，并排除可能污染的標本。符合上述①②③④的納入本研究。其他定義：①念珠評分[4]：嚴重膿毒血癥計2分、腸外靜脈營養(yǎng)計1分，外科手術(shù)計1分，多部位念珠菌定植計1分。②APACHEⅡ評分：急性生理學(xué)及慢性健康狀況評分，用于表示疾病的嚴重程度。③血培養(yǎng)陽性報警時間(TTP)：將血培養(yǎng)瓶放入儀器到產(chǎn)生陽性報警信號所用的時間。④合理抗真菌治療：第一次血培養(yǎng)陽性結(jié)果采血后48h內(nèi)應(yīng)用敏感抗真菌藥物。

三、真菌培養(yǎng)鑒定和藥物敏感實驗

血培養(yǎng)標本送入微生物室，放入BACTEC FX自動化血培養(yǎng)儀，儀器報警后記錄血培養(yǎng)陽性報警時間(TTP)。細菌分離培養(yǎng)按 《全國臨床檢驗操作規(guī)程》，采用法國生物梅里埃公司 VITEK 2 Compact 全自動細菌分析儀鑒定菌種，ATBTM-Fungus3藥敏試劑盒進行藥敏試驗，按美國國家和臨床實驗室標準化協(xié)會( CLSI) 推薦的微量稀釋法測定最低抑菌濃度。所有菌株進行氟康唑、伏立康唑、5-氟尿嘧啶、兩性霉素B及伊曲康唑藥敏實驗，藥敏判斷折點參照2013年美國臨床實驗室標準化協(xié)會(CLSI)標準判讀。

四、方法

1 制定統(tǒng)一調(diào)查表，采用回顧性研究方法對確診念珠菌血癥的資料進行分析。微生物數(shù)據(jù)來源于醫(yī)院的感染管理系統(tǒng)。根據(jù)血培養(yǎng)結(jié)果是否為白色念珠菌，分為白色念珠菌組和非白色念珠菌組，調(diào)查內(nèi)容包括兩組患者的基礎(chǔ)疾病、宿主因素、臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、治療及轉(zhuǎn)歸。將P<0.1的單因素進行多因素Logistic回歸分析，探究非白色念珠菌感染的獨立危險因素。

2 死亡患者的臨床特點及預(yù)后危險因素分析：以患者臨床結(jié)局為界分為死亡組和存活組，分別對兩組患者的一般資料、臨床特征、實驗室指標及治療進行單因素分析，將P<0.05的單因素納入多因素分析中，探究影響患者預(yù)后的獨立危險因素，并用ROC曲線描述APACHEⅡ評分及念珠菌評分對患者預(yù)后的預(yù)測價值。

五、統(tǒng)計分析

結(jié) 果

一、一般資料

42例念珠菌血癥患者中，白色念珠菌9例，非白色念珠菌33例(78.6%)(見表1)。其中男性23例，女性19例。年齡范圍7-89歲，平均年齡(53.5±26.9歲)。死亡23例，總住院死亡率為54.8%(23/42)，歸因死亡率為38.1%(16/42)，ICU病死率為60%(9/15)，其中30天內(nèi)死亡18例(病死率為42.9%)，60天死亡率為91.3%(21/23)，平均存活時間29.7天。主要分布科室：重癥醫(yī)學(xué)科(35.7%)、血液科(31.0%)、外科(19.0%)。

二、血培養(yǎng)念珠菌分布情況

表1 42例念珠菌血癥患者病原菌分布

三、不同年齡組血培養(yǎng)念珠菌分布情況

將患者分為≤60歲年齡組和>60歲年齡組，白色念珠菌血癥多見于>60歲組(P<0.05)，而熱帶念珠菌血癥多見于≤60歲組，P<0.05。(見表2)。

表2 不同年齡組血培養(yǎng)念珠菌分布情況

注：*P<0.05

四、念珠菌的藥敏結(jié)果分析 (見表3)。

五、非白色念珠菌組與白色念珠菌組的臨床特征分析

單因素分析顯示，與白色念珠菌血癥相比，感染前住院時間長易致非白色念珠菌血癥感染(P<0.05)(見表4)。將P<0.1的單因素納入多因素Logistic回歸分析顯示，年齡>60歲是白色念珠菌血癥的獨立危險因素[β=-2.032，OR值(95%CI)=0.131(0.022-0.778)，P=0.025]，感染前住院時間是非白色念珠菌的危險因素[β=0.013，OR值(95%CI)=1.852(0.994-1.033)，P=0.173]。

表3 3年間114株念珠菌對抗真菌藥物的敏感性(%)

表4 非白色念珠菌組與白色念珠菌組的臨床特點及相關(guān)危險因素

注：TTP值用h表示；*P<0.1

六、存活組與死亡組的臨床特點及危險因素的分析

40例患者死亡組23例，生存組19例。單因素分析顯示，兩組患者在年齡、TTP值、基礎(chǔ)疾病、臨床表現(xiàn)及治療方面，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(見表5)。在男性、APACHEⅡ評分、念珠菌評分、氣管插管或切開、合并肝功能損害、膿毒癥及休克、多臟器功能衰竭，兩組差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，死亡組均大于存活組(P<0.05)，感染后住院時間大于4周，存活組大于死亡組(P<0.05)。(見表5)。

表5 存活組與死亡組的臨床特點及危險因素的分析

注：TTP值用h表示；免疫抑制包括血液系統(tǒng)腫瘤及惡性血液病、實體腫瘤及放化療、骨髓移植、長期使用激素至少6個月；*P<0.05

ROC曲線表明念珠菌評分≥2.5、APACHEⅡ評分≥16.5是預(yù)測患者住院期間死亡的最佳切點，曲線下面積(AUC)分別為0.760(P=0.004)、0.770(P=0.003)，靈敏度分別為56.5%和69.6%，特異度分別為78.9%和84.2%，預(yù)測的準確度為中等(圖未列出)。

多因素Logistic回歸分析顯示：APACHEⅡ評分[β=0.223，OR值(95%CI)=1.250(1.002-1.559)，P=0.047]、膿毒癥及休克[β=1.894，OR值(95%CI)=6.643(1.127-39.165)，P=0.036 ]是患者死亡的獨立危險因素。(表未列出)。

討 論

念珠菌是院內(nèi)感染的常見病原體，它既可引起皮膚表面感染，也可引起體腔、血流感染甚至形成播散性念珠菌病。念珠菌血癥因其治療難度大、病死率高，是影響世界公共衛(wèi)生的重要挑戰(zhàn)。既往研究多報道白色念珠菌是念珠菌血癥的首要病原體，50%-70%不等，然而近年來臨床分離株中非白色念珠菌逐漸增多，已超過白色念珠感染。美國一項從1999到2004年的調(diào)查發(fā)現(xiàn)白色念珠菌血癥發(fā)病率從52%下降到45%[5]。巴西一所保健醫(yī)院涉及一項從2006年至2010年的研究顯示，非白色念珠菌血癥占所有念珠菌血癥的54%[6]。本資料近三年數(shù)據(jù)表明，非白色念珠菌菌血癥發(fā)病率稍有波動，未呈現(xiàn)明顯的上升趨勢，但每年比例仍遠遠高于白色念珠菌血癥，且3年的非白色念珠菌占總念珠菌血癥的78.6%，占有較大比重，高于近年的文獻報道[7]，提示我院近3年間以非白色念珠菌血癥感染為主。

本次調(diào)查發(fā)現(xiàn)，我院念珠菌血癥患者占同期血流感染比例約為2.26%(42/1860)，低于美國報道的9.5%[8]，產(chǎn)生差異的原因考慮與地域、種族、菌株流行趨勢及診斷標準等有關(guān)。本資料中，年齡大于60歲患者易感染白色念珠菌血癥且是其獨立的危險因素，與文獻報道一致[9]，而小于60歲的青壯年組則多見熱帶念珠菌血癥感染，出現(xiàn)此種變化的原因考慮與患者的基礎(chǔ)疾病種類、免疫抑制狀態(tài)、合并的侵襲性操作以及病原菌黏附宿主的能力不同有關(guān)。有文獻報道，非白色念珠菌是糖尿病患者及腹腔感染患者的重要致病菌[10]，糖尿病患者免疫功能受損，這類患者通常較高頻率地應(yīng)用抗生素，且預(yù)防性的抗真菌治療較一般患者早，而既往文獻報道[11]預(yù)防性的抗真菌暴露可能與非白色念珠菌增加有關(guān)。本研究未發(fā)現(xiàn)上述差異，考慮與入選病例的差異及例數(shù)較少有關(guān)。

念珠菌屬的構(gòu)成比變化使其耐藥率發(fā)生變化。近三年藥敏結(jié)果顯示念珠菌尤其是非白色念珠菌對三唑類抗真菌藥耐藥率較高，熱帶念珠菌及光滑念珠菌對氟康唑的敏感性僅為45.9%和36.1%，考慮與臨床上氟康唑的廣泛應(yīng)用有關(guān)。相關(guān)文獻報道[8]，念珠菌血癥的病死率高達39.2%，ICU中為47.1%，本組患者中，總住院死亡率為54.8%，ICU中病死率為60%，高于文獻報道，提示病原菌的流行趨勢及疾病病種的差異。

影響念珠菌血癥預(yù)后的危險因素較多，一般分為宿主因素及醫(yī)源性因素。宿主因素包括高齡、多部位念珠菌定植、APACHEⅡ評分高、合并惡性腫瘤、糖尿病等基礎(chǔ)疾病、低蛋白血癥、膿毒癥及休克、多臟器功能衰竭等；醫(yī)源性因素主要包括中心靜脈置管、腸外靜脈營養(yǎng)、機械通氣等侵襲性操作及合理的抗真菌治療等[12-14]。本研究中，死亡組患者感染后住院時間大于4周少于存活組，表明念珠菌血癥病情重，加快了患者的死亡進程，從而縮短了住院時間。多因素分析表明APACHEⅡ評分高、膿毒癥及休克是患者死亡的獨立危險因素，與以上文獻報道一致。ROC曲線表明念珠菌評分、APACHEⅡ評分預(yù)測患者住院期間死亡的準確度為中等，念珠菌評分是Leon等[4]提出的幫助臨床醫(yī)師鑒別念珠菌的感染與定植，積分以2.5為界值，當(dāng)患者個體評分>2.5分時確診念珠菌感染的可能性是≤2.5評分的7.75倍。本研究通過ROC曲線表明念珠菌評分≥2.5是預(yù)測患者死亡的最佳切點，表明念珠菌評分也可作為患者預(yù)后不良的指標之一。在預(yù)防性及合理性抗真菌治療方面，死亡組與生存組差異無統(tǒng)計學(xué)意義，表明抗真菌治療并不能明顯改善患者的預(yù)后，考慮與念珠菌血癥患者病情重，易致膿毒癥及休克有關(guān)，從而導(dǎo)致預(yù)后不良，減弱了兩組的差異。因此在合理應(yīng)用抗真菌藥物基礎(chǔ)上，積極治療原發(fā)病，改善患者的疾病狀態(tài)，增強患者的免疫力，加強營養(yǎng)支持，從而改善預(yù)后。未發(fā)現(xiàn)糖尿病、免疫抑制等與患者預(yù)后不良相關(guān)，考慮與病例數(shù)較少及基礎(chǔ)疾病狀態(tài)不同有關(guān)。

綜上所述，念珠菌血癥以非白色念珠菌感染為主，患者具有高齡、病情重、病死率高等特點，念珠菌評分也可作為患者預(yù)后不良的指標。在合理應(yīng)用抗真菌藥物同時，增強患者免疫防御能力，改善患者的一般狀況，嚴格執(zhí)行消毒隔離措施，對于降低感染、改善預(yù)后具有重要意義。

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Clinical characteristics and prognostic risk factors of candidemia

SUDong-mei,ZHANGBo,HUANGYan,LIUYi,LIUYing,RENMing-xia,LIAOLi-ju

AirForceHospitalofPLA,Beijing100142,China

Objective To explore the clinical characteristics and prognostic risk factors of candidemia. Methods The clinical features, microbiological data with candidemia in the Air Force Hospital of PLA were analyzed retrospectively. Comparisons were made with regards to the clinical features and prognostic risk factors between the dead and survival groups. Results A total of 42 cases selected, including 9 cases of C.albieans and 33 non-C.albicans cases. Their mean age was (53.5±26.9) years, and the total in-hospital fatality was 54.8% (23/42).The acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ (APACHEⅡ score), male, candida score, tracheal intubation or incision, liver disfunction, sepsis and septic shock, and MOF were higher in the death group than in the survival group. Multivariate logistic regression analysis showed that APACHEⅡ score (OR=1.250,P=0.047), and sepsis and septic shock (OR=6.643,P=0.036) were independent risk factors for death. Patients with age over 65 years old was independent risk factor for C.albieans. C.tropicals occurred more frequently in patients aged less than 60 years (P<0.05). ROC curves showed that candida score more than 2.5, and APACHEⅡ score more than 16.5 were the optimal cut-off points to predict the mortality, and area under the curve (AUC) were 0.760 and 0.770 respectively. The accuracy were medium. Conclusion The type of non-albicans species is mainly pathogen of candidemia, and the patients have severe clinical conditions and high mortality. In addition to APACHEⅡ score, candida score can also be used as an surrogate marker of poor prognosis in patients with candidemia.

Candidiasis; fungemia; clinical analysis; candida score; prognosis

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.05.039

100142 北京，中國人民解放軍空軍總醫(yī)院呼吸內(nèi)科

張波，E-mail: zhangbohuxi@sina.com

2016-09-26]