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      多索茶堿致意識(shí)障礙原因分析

      2017-03-08 09:44:58健,劉
      臨床誤診誤治 2017年9期
      關(guān)鍵詞:多索茶堿血藥濃度

      董 健,劉 露

      多索茶堿致意識(shí)障礙原因分析

      董 健,劉 露

      目的探討多索茶堿致意識(shí)障礙的原因及防治措施,為臨床合理用藥提供參考依據(jù)。方法對(duì)我院收治的多索茶堿致意識(shí)障礙3例的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。結(jié)果本文3例均因咳嗽、氣促就診,均診斷為慢性阻塞性肺疾病,予抗感染及靜脈滴注多索茶堿200 mg、1/12 h后出現(xiàn)意識(shí)障礙。行實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查,排除腦血管病變、肺性腦病,考慮意識(shí)障礙與多索茶堿有關(guān),立即停用多索茶堿,后意識(shí)恢復(fù)正常,繼續(xù)予抗感染、霧化吸入等對(duì)癥治療,均病情好轉(zhuǎn)出院。結(jié)論臨床醫(yī)師應(yīng)嚴(yán)格掌握多索茶堿的適應(yīng)證及使用劑量,警惕用藥過(guò)程中的不良反應(yīng)并盡早確診是避免或減少誤診的關(guān)鍵。

      多索茶堿;意識(shí)障礙;肺疾病,慢性阻塞性;血藥濃度

      茶堿類藥物是臨床常用藥,易吸收,生物利用度高達(dá)100%,半衰期為1~2 h,有效血藥濃度為5~20 mg/L,安全范圍窄,易發(fā)生不良反應(yīng),當(dāng)血藥濃度超過(guò)35 mg/L時(shí),可發(fā)生譫妄、精神失常、驚厥甚至昏迷等癥狀[1],意識(shí)障礙少見,其發(fā)生率為0.5%[2]。慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)急性發(fā)作期出現(xiàn)意識(shí)障礙時(shí),多病情危重,病因較復(fù)雜,若應(yīng)用茶堿類藥物時(shí)出現(xiàn)意識(shí)障礙,臨床易誤診、漏診甚至誤治。我院近期收治3例COPD,治療過(guò)程中均使用多索茶堿且發(fā)生意識(shí)障礙,導(dǎo)致誤診誤治,現(xiàn)對(duì)其誤診原因進(jìn)行探討,以引起臨床醫(yī)師重視。

      1 病例資料

      【例1】 男,76歲。因咳嗽、氣促1月余,加重5 d入院。既往有高血壓病、2型糖尿病及COPD均10年,冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)8年,平時(shí)不規(guī)律口服硝苯地平緩釋片、貝那普利、單硝酸異山梨酯、格列吡嗪控釋片、阿卡波糖、阿司匹林及茶堿緩釋片。查體:體溫38.3℃,脈搏110/min,呼吸28/min,血壓130/80 mmHg。意識(shí)清楚,查體合作,對(duì)答切題,言語(yǔ)流利,定向力正常;雙肺呼吸音粗,可聞及散在干性啰音;心律不齊,頻發(fā)房性期前收縮;腹軟,上腹部輕壓痛,無(wú)反跳痛;四肢肌力、肌張力正常。查血白細(xì)胞10.3×109/L,中性粒細(xì)胞0.74,淋巴細(xì)胞0.16,血紅蛋白120 g/L;血尿素7.6 mmol/L,肌酐68 μmol/L;餐后2 h血糖11.2 mmol/L;D-二聚體0.244 μg/ml;N-端腦利鈉肽前體300 pg/ml;降鈣素原0.49 ng/ml。血?dú)夥治鍪荆簆H 7.368,氧分壓65 mmHg,二氧化碳分壓45 mmHg。心電圖示:竇性心律。胸部CT示:慢性支氣管炎伴感染,肺氣腫,肺大皰形成,主動(dòng)脈鈣化。初步診斷:①COPD急性加重期;②慢性支氣管炎伴感染;③冠心??;④2型糖尿??;⑤高血壓病。入院當(dāng)天停用茶堿緩釋片,靜脈滴注左氧氟沙星注射液250 ml/d及多索茶堿200 mg、1/12 h,因腹脹口服多潘立酮1粒、3/d。治療3 d后患者突發(fā)意識(shí)恍惚、煩躁、胡言亂語(yǔ),考慮肺性腦病可能,復(fù)查血?dú)夥治鍪荆簆H 7.356,氧分壓64 mmHg,二氧化碳分壓47 mmHg;頭顱CT示:基底節(jié)區(qū)腔隙性腦梗死。請(qǐng)神經(jīng)內(nèi)科會(huì)診,考慮急性腦卒中,建議予活血化瘀及對(duì)癥支持治療。治療第4天,意識(shí)障礙進(jìn)一步加重,呼之不應(yīng),再次復(fù)查血?dú)夥治鍪荆簆H 7.376,氧分壓68 mmHg,二氧化碳分壓45 mmHg。分析病情,排除肺性腦病及腦梗死可能,考慮多索茶堿所致意識(shí)障礙,且左氧氟沙星可影響茶堿類藥物在體內(nèi)的代謝,遂立即停用多索茶堿及左氧氟沙星,余治療不變,同時(shí)予保護(hù)腦組織及對(duì)癥治療,2 d后意識(shí)好轉(zhuǎn),繼續(xù)抗感染及霧化治療,病情好轉(zhuǎn)出院,期間未再使用茶堿類藥物。

      【例2】 女,72歲。因反復(fù)咳嗽、咳痰、喘息10年,心悸、氣短1年,加重3 d入院。曾就診社區(qū)衛(wèi)生院,予頭孢替唑抗感染及口服氨茶堿片100 mg、3/d,癥狀未見緩解。有腦梗死病史2年,已治愈;無(wú)吸煙史。查體:體溫38.8℃,脈搏100/min,呼吸26/min,血壓130/70 mmHg。意識(shí)清,呼吸急促,口唇發(fā)紺,頸靜脈怒張;桶狀胸,雙側(cè)語(yǔ)音震顫減弱,叩診呈過(guò)清音,雙肺中下野可聞及中量干濕性啰音;心率100/min,律齊;雙下肢水腫。查血白細(xì)胞14.2×109/L,中性粒細(xì)胞0.87;D-二聚體0.874 μg/ml;超敏肌鈣蛋白0.002 ng/ml;超敏C反應(yīng)蛋白28.34 mg/dl;空腹血糖6.05 mmol/L;總膽汁酸13.5 μmol/L;血尿素8.6 mmol/L,肌酐68 μmol/L;N-端腦利鈉肽前體820 pg/ml;降鈣素原0.24 ng/ml。胸部CT示:慢性支氣管炎,雙下肺感染,肺氣腫,肺大皰形成,肺小結(jié)節(jié)。心電圖示:竇性心動(dòng)過(guò)速,肺型P波,順時(shí)針轉(zhuǎn)位。初步診斷:①慢性喘息型支氣管炎并肺部感染;②COPD;③慢性肺源性心臟病。予靜脈滴注哌拉西林他唑巴坦及多索茶堿200 mg、1/12 h治療,靜脈滴注完畢(夜間)后患者出現(xiàn)惡心、嘔吐、四肢輕度抽搐,癥狀持續(xù)2 h后緩解。次日上午靜脈滴注多索茶堿時(shí),家屬擅自將速度調(diào)至5 mg/(kg·h),40 min后患者出現(xiàn)意識(shí)模糊、四肢抽搐。查體:脈搏120/min,血壓140/90 mmHg;雙肺可聞及少量干濕性啰音;律齊,心率120/min;雙下肢水腫。復(fù)查心電圖同前。頭顱CT檢查未見新發(fā)病灶。血?dú)夥治鍪荆簆H 7.376,氧分壓68 mmHg,二氧化碳分壓42 mmHg。請(qǐng)神經(jīng)內(nèi)科會(huì)診,排除腦血管病變,考慮茶堿類藥物所致意識(shí)障礙。遂停用多索茶堿,予對(duì)癥治療,1 d后癥狀消失,意識(shí)恢復(fù)正常,繼續(xù)予保護(hù)腦組織、抗感染及對(duì)癥治療,同時(shí)口服多索茶堿200 mg、2/d,治療7 d, 未再出現(xiàn)意識(shí)障礙,病情好轉(zhuǎn)出院。

      【例3】 男,70歲。間斷咳嗽、咳痰伴喘息2 d入院。2 d前受涼后出現(xiàn)間斷咳嗽、咳白色黏液痰,不易咳出,伴喘息,夜間不能平臥,活動(dòng)后加重,咳嗽劇烈時(shí)伴胸痛,無(wú)心慌、胸悶,無(wú)發(fā)熱、寒戰(zhàn),無(wú)肢體麻木。查體:體溫36.5℃,脈搏110/min,呼吸28/min,血壓180/80 mmHg。意識(shí)清,頸軟;呼吸急促,雙肺可聞及干濕性啰音;心率110/min,律齊,未聞及血管性雜音;腹平軟,肝脾肋下未觸及,無(wú)壓痛、反跳痛;四肢肌力正常,生理反射存在,病理反射未引出,雙下肢水腫。查血白細(xì)胞11.2×109/L,血紅蛋白120 g/L,中性粒細(xì)胞0.83,淋巴細(xì)胞0.09;D-二聚體4.7 μg/ml;超敏肌鈣蛋白0.030 ng/ml;超敏C反應(yīng)蛋白18.56 mg/dl;乳酸脫氫酶214 U/L,α-羥丁酸脫氫酶180 U/L,肌酸激酶120 U/L,肌酸激酶同工酶8.47 U/L;空腹血糖9.02 mmol/L;血尿素12.6 mmol/L,肌酐348 μmol/L;丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶348 U/L,天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶256 U/L;N-端腦利鈉肽前體8300 pg/ml;降鈣素原0.45 ng/ml。血?dú)夥治鍪荆簆H 7.317,氧分壓49.2 mmHg,二氧化碳分壓70 mmHg,細(xì)胞外剩余堿8.87 mmHg,緩沖堿54.2 mmol/L。胸部CT示:慢性支氣管炎并感染,肺氣腫;主動(dòng)脈鈣化;胸椎側(cè)彎;肝右葉低密度影,建議必要時(shí)行增強(qiáng)CT檢查。初步診斷:①COPD急性加重期;②高血壓3級(jí)(高危);③2型糖尿病;④慢性呼吸衰竭;⑤慢性腎功能不全。予哌拉西林他唑巴坦抗感染、氫化可的松抗炎、硝酸甘油擴(kuò)血管、強(qiáng)心、利尿及多索茶堿200 mg、1/12 h等治療,同時(shí)予無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)輔助呼吸治療。5 d后患者咳嗽、氣促明顯減輕。治療第6天凌晨突發(fā)意識(shí)不清,尿便失禁,測(cè)血壓150/80 mmHg,隨機(jī)血糖8.6 mmol/L;血?dú)夥治鍪荆簆H 7.35,氧分壓76 mmHg,二氧化碳分壓42 mmHg;頭顱CT示:額葉及基底節(jié)區(qū)腔隙性腦梗死。請(qǐng)神經(jīng)內(nèi)科會(huì)診,除外腦血管病變,考慮茶堿類藥物所致意識(shí)障礙。立即停用多索茶堿,余治療不變,2 d后意識(shí)恢復(fù)正常,治療2周后病情好轉(zhuǎn)出院,期間未再使用茶堿類藥物,亦未出現(xiàn)意識(shí)障礙。

      2 討論

      2.1茶堿類藥物作用特點(diǎn) 茶堿類藥物屬于黃嘌呤生物堿,具有舒張支氣管、改善膈肌功能、防治呼吸肌疲勞、改善支氣管黏液纖毛清除功能及強(qiáng)心利尿等功效,同時(shí)還有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用,可激活組蛋白去乙酰化酶的活性,增強(qiáng)糖皮質(zhì)激素的抗炎作用,改善患者對(duì)糖皮質(zhì)激素的反應(yīng)性,減少用量,逆轉(zhuǎn)其敏感性[3]。茶堿類藥物有效血藥濃度安全范圍窄,治療劑量與中毒劑量非常接近,其血藥濃度的有效范圍為5~20 μg/ml,高于20 μg/ml易發(fā)生藥物不良反應(yīng)[4]。根據(jù)世界衛(wèi)生組織對(duì)茶堿類藥物所致不良反應(yīng)的分類統(tǒng)計(jì)得知,神經(jīng)、精神系統(tǒng)損害最為常見[5]。由于COPD存在低氧血癥及電解質(zhì)紊亂,加之茶堿類藥物半衰期較長(zhǎng)等,易誘發(fā)中毒[6]。

      2.2多索茶堿致意識(shí)障礙診斷及原因分析 有明確茶堿類藥物使用史及典型中毒癥狀者做出正確診斷不難。大劑量茶堿可引起腦血管痙攣或驚厥持續(xù)狀態(tài),導(dǎo)致缺氧缺血性腦水腫,是發(fā)生意識(shí)障礙的主要原因[7]。本文3例均有茶堿類藥物使用史,根據(jù)實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查,診斷為多索茶堿所致意識(shí)障礙,加之治療期間未使用其他可致意識(shí)障礙的相關(guān)藥物,且停藥后癥狀較快好轉(zhuǎn),故診斷明確。

      本組多索茶堿使用劑量均嚴(yán)格按照說(shuō)明書規(guī)定。例1患COPD 10年,曾多次口服氨茶堿,治療期間未出現(xiàn)神經(jīng)、精神系統(tǒng)癥狀,本次入院予左氧氟沙星聯(lián)合多索茶堿治療出現(xiàn)神經(jīng)、精神系統(tǒng)癥狀,考慮左氧氟沙星通過(guò)抑制CYP1A2代謝酶,影響茶堿在體內(nèi)的代謝,使其血藥濃度升高,誘發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性可能性較大,且茶堿本身也可導(dǎo)致震顫、激動(dòng)、癲癇樣發(fā)作等中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng),加之氟喹諾酮類藥物分子結(jié)構(gòu)中疏水性氟原子易透過(guò)血腦屏障,抑制腦內(nèi)抑制性遞質(zhì)與受體結(jié)合,使中樞神經(jīng)興奮性增加,產(chǎn)生神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,與茶堿聯(lián)用還可降低癲癇閾值[8-10],同時(shí)不合理用藥現(xiàn)象加重了老年患者精神紊亂的嚴(yán)重程度。

      例2頭顱CT檢查排除腦血管病變,故考慮意識(shí)障礙與靜脈滴注多索茶堿速度過(guò)快,短時(shí)間內(nèi)血藥濃度升高,引起腺苷受體拮抗作用,導(dǎo)致中樞系統(tǒng)興奮性升高有關(guān)。因茶堿類藥物安全范圍窄,不良反應(yīng)可發(fā)生于用藥后的各個(gè)時(shí)間段,其中靜脈滴注所致不良反應(yīng)多發(fā)生在用藥后1~30 min,占不良反應(yīng)的43.94%[11],且個(gè)體差異較大,劑量過(guò)大或給藥速度過(guò)快易引起嚴(yán)重不良反應(yīng),甚至死亡。

      例3合并腎功能不全及呼吸衰竭,心排血量及有效血容量減少,抗利尿激素分泌增加,導(dǎo)致水鈉潴留,加上肝腎功能不全,致藥物清除率降低,藥物在體內(nèi)蓄積,使血藥濃度升高,誘發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)毒性癥狀[12],患者通過(guò)前期治療,呼吸衰竭及肺部感染得到有效控制,加之血?dú)夥治鲆嗖恢С趾粑ソ呒又兀涡阅X病證據(jù)不足,神經(jīng)內(nèi)科會(huì)診除外腦血管病變,故考慮茶堿類藥物所致意識(shí)障礙。

      2.3誤診原因分析 分析本組誤診原因如下:①專科醫(yī)生診斷思路狹窄,知識(shí)面局限,對(duì)藥物不良反應(yīng)缺乏足夠認(rèn)識(shí)。有研究顯示,COPD患者神經(jīng)、精神癥狀多見于肺性腦病,占48.9%[13]。例1有COPD病史,患者出現(xiàn)意識(shí)障礙首先考慮肺性腦病,加上??漆t(yī)生對(duì)左氧氟沙星聯(lián)用多索茶堿的相互作用認(rèn)識(shí)不足致誤診。②病史詢問不詳,忽略了具有診斷價(jià)值的癥狀和體征。例2曾出現(xiàn)手腳抽搐,提示神經(jīng)系統(tǒng)過(guò)度興奮,但未引起臨床醫(yī)生重視,當(dāng)患者家屬擅自調(diào)整靜脈滴注速度,使血藥濃度短時(shí)間內(nèi)急劇上升,興奮中樞神經(jīng),合并原有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾患致意識(shí)障礙。③對(duì)高齡且合并多種基礎(chǔ)疾病的患者未及時(shí)全面分析病情,缺乏特異性臨床表現(xiàn)。例3合并多器官功能衰竭,加之藥物安全范圍窄,多因素共同作用導(dǎo)致血藥濃度升高,誘發(fā)意識(shí)障礙。

      2.4防范措施 ①嚴(yán)格掌握藥物適應(yīng)證,根據(jù)病情嚴(yán)重程度選擇茶堿的劑型和劑量,監(jiān)測(cè)血藥濃度,進(jìn)行個(gè)體化用藥指導(dǎo)。肝功能損害可降低茶堿清除率,而年齡及性別可影響藥物清除率,故用藥前要考慮各方面情況,酌情調(diào)整劑量。②注意給藥途徑及速度,優(yōu)先選擇口服藥物,若靜脈滴注,要嚴(yán)格控制輸液速度??诜鑹A吸收迅速,1~3 h血漿濃度達(dá)高峰,靜脈滴注15~30 min即達(dá)峰值,故初次給藥1~40 min要嚴(yán)密觀察心律及意識(shí)變化。③臨床茶堿類藥物用量需個(gè)體化,考慮是否存在心腦血管疾病及既往是否使用過(guò)該藥,對(duì)老年及患有心腦血管疾病的患者酌情減量,注意是否出現(xiàn)藥物疊加作用。臨床常采用氟喹諾酮類配伍茶堿類藥物治療COPD,一旦發(fā)生不良反應(yīng)立即停藥并處理,必要時(shí)進(jìn)行呼吸支持,以免造成嚴(yán)重后果。④在使用茶堿類藥物過(guò)程中,一旦出現(xiàn)煩躁不安、心動(dòng)過(guò)速及(或)驚厥等癥狀,要考慮茶堿中毒可能,分析昏迷時(shí)及昏迷前伴隨癥狀,依據(jù)血?dú)夥治?、電解質(zhì)等實(shí)驗(yàn)室檢查及頭顱CT、MRI、既往史及用藥史綜合分析,避免誤診、漏診及誤治,降低病死率,同時(shí)快速解除腦血管痙攣、改善腦組織供血供氧、促進(jìn)腦細(xì)胞功能恢復(fù)是治療的關(guān)鍵。

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      R749.93

      B

      1002-3429(2017)09-0045-03

      10.3969/j.issn.1002-3429.2017.09.018

      2017-04-12 修回時(shí)間:2017-05-16)

      430100 武漢,華中科技大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院江北分院呼吸內(nèi)科

      劉露,電話:13163398131;E-mail:liulu20150918@126.com

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