ILC2參與哮喘發(fā)病機制的研究進展

蔣 芹綜述 張建華審校

1.上海交通大學醫(yī)學院（上海 200233）；2.上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院兒科（上海 200233）

·文獻綜述·

ILC2參與哮喘發(fā)病機制的研究進展

蔣 芹1綜述 張建華2審校

1.上海交通大學醫(yī)學院（上海 200233）；2.上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院兒科（上海 200233）

Ⅱ型固有淋巴樣細胞（ILC2）是ILC家族中最近發(fā)現(xiàn)的一個新成員?？乖┞逗螅琁LC2被上皮細胞來源的細胞因子、脂質(zhì)遞質(zhì)和腫瘤壞死因子家族成員TL1A激活，促進氣道結(jié)構(gòu)細胞和免疫細胞反應。ILC2是固有免疫應答的關(guān)鍵部分，且與支氣管哮喘的發(fā)病機制有關(guān)。文章就ILC2參與哮喘發(fā)病機制的研究進展作了綜述。

Ⅱ型固有淋巴樣細胞； 哮喘； 發(fā)病機制

固有淋巴樣細胞（innate lymphoid cell，ILC）是一類新型的非B 細胞、非T 細胞家族，與適應性免疫細胞平行的一類細胞，在組織重塑、修復及固有免疫應答中起重要作用。ILC有淋巴細胞的典型形態(tài)，但缺乏重新排列的抗原受體，起源于共同的前體細胞，因表達的轉(zhuǎn)錄因子DNA 結(jié)合抑制因子2（inhitibor of DNA binding 2，Id2）的不同而分為3個不同的子集：ILC1即自然殺傷細胞（NK） 細胞、ILC2（Ⅱ型ILC）即RORα（retinoid-related orphan receptor α）依賴性ILC和ILC3 即RORγt（retinoid-related orphan receptor γt）依賴性ILC。ILC2因在哮喘的發(fā)病機制中具有重要作用而被重視。

1 ILC2生物學特性

ILC2群早期被研究者命名為NHCs（natural helper cells）、nuocytes或Ih2，起源于骨髓淋巴祖細胞，廣泛存在于腸、腸系膜淋巴結(jié)、肺、動物脂肪和血液中，在轉(zhuǎn)錄因子Id2、RORα和Gata3的調(diào)控下發(fā)育成熟，成熟后表面表達CD25、CD90、CD117、CD127、CD278、ST2（IL-33R）及IL-17BR，被上皮細胞源性細胞因子IL-25和IL-33激活后能快速分泌IL-5、IL-9和IL-13等Th2型細胞因子，參與抗蠕蟲感染、流行感冒病毒感染后的組織修復、過敏性哮喘等疾病。目前研究證實，ILC2高水平表達RORα，所有組織缺陷RORα的小鼠均缺乏ILC2；缺乏ILC2的小鼠雖擁有正常的Th2細胞應答，但對蛋白酶抗原未能產(chǎn)生快速的肺部炎癥反應，說明ILC2在過敏性肺部炎癥中的重要作用[1]。Gata3是Th2效應細胞分化的關(guān)鍵調(diào)節(jié)器，編碼染色體質(zhì)量排Th2細胞因子基因座，從而誘導IL-5、IL-9、IL-13高水平表達。研究證實，Gata3控制IL-13及ST2的表達，在ILC2的發(fā)展中也是必不可少[2]。目前，對ILC2的生物學功能研究，主要集中于其依賴IL-33-ST2-IL-13 軸產(chǎn)生的Th2型細胞因子對氣道炎癥性疾病的作用，尤其在哮喘發(fā)病機制中的可能作用。

2 ILC2作用

2.1 ILC2激活與抑制

最初發(fā)現(xiàn)啟動ILC2激活的遞質(zhì)是上皮細胞來源的細胞因子：IL-25、IL-33和胸腺基質(zhì)淋巴細胞生成素（thymic stromal lymphopoietin，TSLP）。也有研究表明，ILC2可被脂質(zhì)遞質(zhì)半胱氨酰白三烯（cysteinyl leukotrienes，CysLT）和前列腺素D2（prostaglandin D2，PGD2）、TNF相似配體1（TNF-like ligand 1A，TL1A）激活。重要的是，其他遞質(zhì)包括前列腺素I2（prostaglandin I2，PGI2）和脂質(zhì)A4（lipoxin A4，LXA4）抑制ILC2激活。

2.1.1 上皮細胞來源的IL-33、IL-25和TSLP的作用 給予IL-33刺激，人類的外周血和胎兒的腸道中ILC2生成IL-13，同時，在胎兒和成人肺組織中也發(fā)現(xiàn)ILC2，表明人類氣道IL-33激活ILC2[3]。研究發(fā)現(xiàn),哮喘患者氣道IL-33水平的增加與ILC2增加有關(guān)[4]。IL-25是IL-17家族的一員。值得注意的是，接觸過敏原后IL-25在哮喘氣道中表達也增加。小鼠模型中，鼻病毒誘導的與哮喘發(fā)作有關(guān)的氣道炎癥反應，可以通過阻斷IL-25受體而減輕炎癥反應[5]。TSLP主要是上皮細胞表達，為了應對Toll樣受體（Toll-like receptor，TLR）、感染和過敏原。TSLP在人類哮喘和過敏性炎癥發(fā)病機制中是一個重要的調(diào)節(jié)因子。Harada等[6]研究TSLP的單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphisms，SNPs）和過敏性疾病之間的聯(lián)系，發(fā)現(xiàn)了一些SNPs與哮喘和肺功能有關(guān)。在哮喘患者的氣道中TSLP表達升高，與疾病嚴重程度有關(guān)，同時也在特應性皮炎、過敏性鼻炎和鼻息肉病中增加。重要的是，TSLP誘導人類血液和鼻息肉中ILC2分泌IL-4、IL-5、IL-13，以及增強 Gata-3表達。然而，這些細胞因子在激活ILC2中相對重要性尚不明朗，根據(jù)不同的環(huán)境和實驗背景可能各有不同。例如，Neill等[7]在寄生蟲感染的研究中表明，IL-25在體內(nèi)激活ILC2比 IL-33更有力。相反，相同的小鼠通過氣道接觸株花粉或卵清蛋白提示，IL-33比IL-25更快、更有效地促進肺氣道高反應和ILC2激活[8]。Kim等[9]發(fā)現(xiàn)皮膚ILC2不依賴IL-25和IL-33，而是依賴TSLP激活。Mjo..sberg等[3]證實，在體外TSLP可以通過增強Gata-3表達單獨激活來自人類外周血的ILC2。然而，Salimi等[10]發(fā)現(xiàn)，來自人類皮膚的ILC2只能由IL-33直接激活，而體外同時與IL-25、TSLP結(jié)合可以增強IL-33誘導的細胞因子生成。這些結(jié)果表明，IL-25、IL-33、TSLP都能夠激活ILC2，但它們的相對作用依賴于組織、實驗背景和疾病狀態(tài)。

2.1.2 脂質(zhì)遞質(zhì) 類二十烷酸脂質(zhì)遞質(zhì)介導炎癥的許多方面。最近研究表明， PGD2和CysLT可促進ILC 2激活，而PGI 2和脂質(zhì)A 4（lipoxin A 4，LXA4）減少ILC2激活。PGD2與Th2細胞、嗜酸性粒細胞、ILC2上表達的Th2細胞趨化因子受體同源分子（chemoattractant receptor-homologous molecule expressed on Th2cell，CRTH2）結(jié)合，以應對IgE誘導的肥大細胞激活[11]。PGD2已被證明在IL-2、IL-25、IL-33刺激之后可以促進人類外周血ILC2分泌IL-13[12]。研究發(fā)現(xiàn)，PGD2可誘導人類皮膚和血液ILC2遷移，通過激活的肥大細胞的上層清液來激活ILC2，促進ILC2生成IL-4、IL-5、IL-13[13]。類似于PGD2、CysLT的水平在哮喘、過敏性鼻炎、阿司匹林誘發(fā)的呼吸疾病、鼻息肉病中也升高，可以誘導氣道黏液分泌和支氣管收縮。白三烯（leukotrienes，LT）C4、LTD4、LTE的應用已被證明導致哮喘患者和非哮喘患兒支氣管收縮[14]。LTD4可以和具有高親和力的CysLT1受體（type 1 CysLT receptor，CysLT1R）結(jié)合。體內(nèi)外研究顯示，老鼠ILC2表達CysLT1R，與LTD4結(jié)合迅速激活ILC2誘導IL-4、IL-5、IL-13分泌[15]。這些結(jié)果表明，存在于人類氣道過敏性炎癥疾病中的CysLT和PGD2，可以強有力地激活ILC2，促進Th2細胞因子生成。在小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，PGI2抑制ILC2 分泌IL-5、IL-13和減少ILC2擴散，表明PGI2可能通過抑制ILC2激活從而減弱過敏性氣道炎癥。Barnig等[12]發(fā)現(xiàn)LXA4是 ILC2s的負調(diào)節(jié)因子。

2.1.3 TNF相似配體1（TL1A） 最近研究表明，TL1A可以激活ILC2[16]。有研究用TL1A處理人類ILC2，發(fā)現(xiàn)可促進IL-5、IL-13分泌，也增強IL-25或IL-33激活ILC2[17]。結(jié)果表明，TL1A在特定條件下可能促進ILC2激活。

2.2 ILC2與氣道炎癥細胞的相互作用

2.2.1 ILC2與嗜酸性細胞等炎癥細胞相互作用 哮喘主要是由于肥大細胞、T淋巴細胞、嗜酸性細胞以及上皮細胞、中性粒細胞等氣道的炎癥細胞及結(jié)構(gòu)細胞和細胞組份參與的氣道慢性炎癥性疾病，以氣道高反應、嗜酸性炎癥及黏液分泌為特點。IL-5誘導嗜酸性粒細胞的增殖與激活，在嗜酸性炎癥中起重要作用。目前有研究表明，分泌IL-5的ILC2也可導致嗜酸性炎癥。如，鼻內(nèi)給予小鼠木瓜蛋白酶，發(fā)現(xiàn)其肺內(nèi)嗜酸性粒細胞的數(shù)量增加，并存在其他肺白細胞，中性粒細胞、巨噬細胞、DCs、NK細胞、NKT細胞和B細胞，不影響ILC2對嗜酸性細胞的作用[18]。這些結(jié)果表明不管適應性免疫系統(tǒng)存在與否，ILC2在過敏性哮喘小鼠模型中均可導致嗜酸性細胞增多。肺ILC2和CD4+T細胞之間可能有直接作用。體外實驗表明，CD4+T細胞可以通過IL-2信號激活ILC2，這與早期研究相符[19]。另一方面，ILC2的存在也促進了抗CD3/CD28誘導的CD4+T細胞的增殖、2型細胞因子生成[20]，促進炎癥發(fā)生。ILC2也和參與哮喘的其他炎癥細胞相互作用，包括巨噬細胞、γδT細胞、肥大細胞和嗜堿性粒細胞，雖然這些相互作用很少被建立。有研究顯示，ILC2可促進過敏原誘導的被選擇性激活的肥大細胞（alternatively activated macrophages，AAMs)的聚集[17]。Barnig等[12]同時發(fā)現(xiàn)ILC2和肥大細胞共位點特性?；铙w多光子顯微鏡跟蹤健康小鼠皮膚的ILC2運動，發(fā)現(xiàn)ILC2與肥大細胞關(guān)聯(lián)[19]。體外實驗表明，IL-13通過肥大細胞抑制TNFα和IL-6釋放，而這些IL-13是ILC2特定表達的，提示ILC2對肥大細胞的抑制作用[19]。剔除ILC2基因的小鼠模型中，嗜酸性粒細胞和AAMs聚集減少。ILC2剔除也增加了一些炎癥細胞因子的水平，包括TNF-α、IL-1β、IL-23，也促進了生成IL-17A的 γδT細胞的激活，同樣引起了氣道中性粒細胞的增加。經(jīng)過特殊處理，缺乏IL-5 和IL-13的小鼠中γδt細胞和中性粒細胞數(shù)量同樣增加，這些結(jié)果表明ILC2對γδT細胞和中性粒細胞的抑制作用并不是由IL-5或IL-13信號介導[17]。

2.2.2 ILC2對Th細胞分化的影響 ILC2目前的研究主要集中在分泌Th2型細胞因子的能力，從而增加固有免疫細胞在哮喘中的作用。然而，ILC2對適應性免疫細胞在哮喘中的活動可能也有作用。ILC2可能通過參與Th2細胞的分化來影響適應性免疫應答。Halim等[21]利用缺乏RORα的小鼠和野生型小鼠，比較木瓜蛋白酶、屋塵螨、真菌蛋白酶誘導的Th2細胞在縱隔淋巴結(jié)中的分化情況，結(jié)果顯示，接觸過敏原后ILC2參與驅(qū)動Th2細胞分化，但它們在使幼稚T細胞向Th2細胞分化中是否發(fā)揮直接作用仍不明確。IL-4是誘導Th2細胞起始分化所必須的細胞因子，因此需要明確ILC2是否通過IL-4促進Th2細胞分化。有研究在小鼠體內(nèi)給予IL-25或IL-33、卵清蛋白、木瓜蛋白酶、屋塵螨等刺激，使用酶聯(lián)免疫吸附法或細胞內(nèi)流式細胞檢測分析ELISA或細胞內(nèi)FACS，結(jié)果表明肺ILC2有產(chǎn)生少量的IL-4的能力[22]。然而，體內(nèi)ILC2附近是否存在CD4+T細胞生成IL-4，還有待確定。另外，Th2細胞的分化也有可能發(fā)生在一個非IL-4通路。Halim等[21]發(fā)現(xiàn)，木瓜蛋白酶誘導的缺乏IL-4的小鼠也表現(xiàn)正常的Th2反應。然而，木瓜蛋白酶誘導的缺乏IL-13的小鼠與野生型小鼠相比，縱隔淋巴結(jié)中Th2細胞急劇減少，提示ILC2來源的IL-13能促進Th2細胞的分化。而IL-13受體表達在樹突狀細胞（dendritic cells，DCs）上而不是CD4+T細胞，提示這個作用可能由DCs介導。這些結(jié)果表明，ILC2可能通過誘導激活的DCs從肺到縱隔淋巴結(jié)的充分遷移從而促進Th2細胞的分化。

2.3 ILC2在過敏性哮喘中作用

2.3.1 OVA過敏性哮喘 在OVA誘導的過敏性哮喘模型中，Klein Wolterink等[23]研究發(fā)現(xiàn)，ILC2產(chǎn)生大量的IL-5、IL-13。在OVA誘發(fā)的氣道過敏炎癥的小鼠模型中，Kearley等[24]發(fā)現(xiàn)，持續(xù)氣道高反應與持續(xù)存在的Th2細胞有關(guān)而不是肺嗜酸性粒細胞，ST2（IL-33R）-IL-33是重要的通路，用抗體阻斷IL-33的ST2受體可減少IL-13、IL-4的分泌，減輕氣道高反應、過敏性炎癥。雖然Th2細胞對于維持AHR很重要，但除了適應性CD4+Th2細胞，依賴于ST2-IL-33通路的ILC2，可能參與過敏性氣道炎癥。

2.3.2 蛋白酶過敏性哮喘 正如很多過敏原具有蛋白酶活性，Halim 等[18]對木瓜蛋白酶或屋塵螨誘導的過敏性哮喘小鼠，給予木瓜蛋白酶后發(fā)現(xiàn)，ILC2 對于IL-5 和IL-13 的產(chǎn)生、嗜酸性粒細胞的增多、黏液分泌增加是必不可少的；并且提出蛋白酶的活性損害氣道上皮細胞，釋放IL-33，進而激活ILC2。研究還發(fā)現(xiàn)，Rag 缺陷小鼠通過注射CD25單克隆抗體來耗竭ILC2，予蛋白酶刺激后發(fā)現(xiàn)肺部嗜酸性粒細胞及黏液分泌顯著減少。實驗證實，蛋白酶過敏原誘導的肺部炎癥中，ILC2是IL-5、IL-13的早期關(guān)鍵來源，且不依賴T細胞。也有研究發(fā)現(xiàn)，在蛋白酶誘導的早期模型中ILC2產(chǎn)生IL-9且其產(chǎn)生是必要的[25]。使用中和抗體來阻塞IL-9，可導致IL-5 與IL-13 表達減少，提示ILC2 可能先產(chǎn)生IL-9，成熟后產(chǎn)生IL-5 和IL-13。

2.3.3 真菌過敏性哮喘 除了屋塵螨過敏原以外，真菌抗原也可表達蛋白酶活性損害氣道上皮細胞，氣道上皮細胞隨之釋放IL-25及IL-33。Bartemes等[26]報道，吸入與臨床有關(guān)的真菌過敏原鏈格孢菌能夠誘導IL-33的產(chǎn)生，肺ILC2隨之增多，分泌IL-5與IL-13，導致嗜酸性粒細胞增多及炎癥反應，這一連鎖反應在ST2缺陷小鼠中并未發(fā)生。表明ST2-IL-33途徑及ILC2 是參與真菌抗原誘導的氣道炎癥反應所必需的。

2.4 ILC2在非過敏性哮喘中的作用

非過敏性哮喘主要由環(huán)境因素如空氣污染物（如吸煙、柴油顆粒、臭氧）、病毒或細菌感染、壓力、肥胖所引起，其發(fā)生發(fā)展不依賴于Th2 細胞，且與過敏原的存在與否無關(guān)。

2.4.1 病毒感染誘發(fā)的哮喘 病毒感染誘發(fā)的哮喘癥狀通常嚴重，可導致哮喘常規(guī)治療如糖皮質(zhì)激素應用的失敗。呼吸道病毒包括鼻病毒、流感病毒、呼吸道合胞病毒，參與哮喘的發(fā)展和惡化。流感病毒感染小鼠模型中，流感病毒感染后IL-33釋放導致ILC2激活，誘導氣道高反應和促進組織修復[27]。研究發(fā)現(xiàn)，在鼻病毒感染的哮喘患者肺泡灌洗液和鼻液中IL-5、IL-13、IL-33水平明顯比對照組升高。重要的是，感染鼻病毒的上皮的上層清液體外添加到純化的ILC2s可導致依賴IL-33的Th2細胞因子的生產(chǎn)[28]。因此，鼻病毒可能通過一個IL-33 -ILC2通路誘導哮喘發(fā)作。

2.4.2 細菌感染誘發(fā)的哮喘 近年來多數(shù)研究表明，在細菌感染誘發(fā)的非過敏性哮喘中，IL-33-ST2-IL-13軸、ILC2、iNKT（innate NKT）細胞一起協(xié)同作用增強氣道高反應并加重哮喘。細菌的某些組分特別是糖脂激活iNKT 細胞，在肺中與ILC2 及肺泡巨噬細胞相互影響導致AHR。

3 ILC2在哮喘治療中的前景

目前，臨床哮喘治療中常用的藥物為大劑量吸入糖皮質(zhì)激素（inhaled corticosteroid，ICS）聯(lián)合長效β2受體激動劑（long-acting β2-agonist，LABA），同時此種治療方案被認為是臨床治療難治性哮喘的標準方案。而近年來，傳統(tǒng)的治療方法對嗜酸性粒細胞以及Th2細胞介導的過敏性哮喘效果非常顯著，但是此種治療方式對于非過敏性因素誘導的哮喘是無效的，造成這種現(xiàn)象的主要原因是由于糖皮質(zhì)激素對于IL-33不產(chǎn)生抑制效果。大量研究表明，ILC2是激素抵抗性哮喘患者中最為主要的效應細胞類型。因此，臨床治療中，干擾ILC2發(fā)育和功能可能有效。

然而，為了充分評估ILC2潛在的治療價值，一些主要問題仍有待解決。首先，ILC2在人類哮喘的免疫病理反應中的作用需要進一步闡明，目前為止，只發(fā)現(xiàn)ILC2之間或和其他類型細胞之間存在關(guān)聯(lián)。其次，雖然發(fā)現(xiàn)ILC2能引起嗜酸性粒細胞招募、黏液分泌、氣道高反應，然而還需要進一步研究與哮喘臨床表現(xiàn)最相關(guān)的Th2-IgE-肥大細胞通路的相互作用。此外，由ILC2生成的IL-5和IL-13在人類哮喘中的作用還需要進一步闡明。如果證明ILC2對哮喘的作用，如何以它為治療目標仍然是一個挑戰(zhàn)。

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（本文編輯：鄒 強）

Progress on roles of type 2 innate lymphoid cells in the pathogenesis of asthma

Reviewer:JIANG Qin1， Reviser:ZHANG Jianhua2(1.Shanghai Jiao Tong University of Medicine, Shanghai 200233, China; 2.Department of Pediatrics, Shanghai Jiao Tong University Af fi liated Sixth People's Hospital, Shanghai 200233 , China)

Type 2 innate lymphoid cell (ILC2) is a new member of the innate lymphoid cell family discovered recently.After being exposed to antigens, ILC2 was activated by epithelial cell-derived cytokines, lipid mediators and TNF family member TL1A to promote structural and immune cell responses in the airways.These cells are critical components of the innate immune response involved in the pathogenesis of asthma.This paper summarizes the progress on the roles of type 2 innate lymphoid cells in the pathogenesis of asthma.

type 2 innate lymphocyte cells; asthma; pathogenesis

10.3969/j.issn.1000-3606.2017.02.017

2016-07-28）