張 婷 馬建南 肖 農(nóng)

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院 兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 兒童發(fā)育重大疾病國家國際科技合作基地 兒科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（重慶 400014）

ATP1A3基因突變致兒童交替性偏癱2例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

張 婷 馬建南 肖 農(nóng)

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院 兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 兒童發(fā)育重大疾病國家國際科技合作基地 兒科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（重慶 400014）

目的探討兒童交替性偏癱的臨床表現(xiàn)、基因診斷及治療方法。方法回顧性分析2例交替性偏癱患兒的臨床資料，并進(jìn)行相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。結(jié)果2例患兒均為女性，分別于4月齡、6月齡起病，1例的首發(fā)癥狀為交替性偏癱，另1例的首發(fā)癥狀為驚厥，并于病程第2年出現(xiàn)交替性偏癱。ATP1A3基因測序顯示，2例患兒分別存在c.2401G＞A (p.D801N)和c.2731G＞C (p.A911P)雜合錯義突變，后者在人類基因突變數(shù)據(jù)庫（HGMD）專業(yè)版中尚未見報(bào)道。結(jié)論對臨床診斷交替性偏癱的患兒，建議行ATP1A3基因篩查，有助于確診及遺傳咨詢。

交替性偏癱； ATP1A3基因； 兒童

兒童交替性偏癱（alternating hemiplegia of childhood，AHC）是一種罕見的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)作性疾病，于1971年由Verret等[1]首先報(bào)道。AHC多數(shù)在生后18個月內(nèi)起病，主要表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的交替性偏癱、發(fā)作性的眼球運(yùn)動異常、肌張力不全，少數(shù)患兒可合并癲癇發(fā)作，絕大多數(shù)患兒智力運(yùn)動發(fā)育落后于同齡兒童[2]。既往該病診斷主要依靠臨床表現(xiàn)，直到2012年，Heinzen和Rosewich等[3,4]發(fā)現(xiàn)該病的主要致病基因?yàn)锳TP1A3，且證實(shí)了多數(shù)為新發(fā)突變，使該病可以從分子遺傳學(xué)角度得到確診?，F(xiàn)報(bào)告2例經(jīng)基因檢測明確診斷的AHC。

1 臨床資料

例1，女，1歲1個月。4月齡起病，首發(fā)癥狀為發(fā)作性單側(cè)肢體無明顯活動，每次發(fā)作持續(xù)3～4 d后自行緩解，單側(cè)肢體無力在清醒時出現(xiàn)，睡眠時好轉(zhuǎn)，每月發(fā)作1～2次，雙側(cè)肢體可交替出現(xiàn)無力表現(xiàn)。病程中，有陣發(fā)性雙目向患側(cè)斜視，伴頸部偏向同側(cè)，無意識喪失，有陣發(fā)性一側(cè)肢體僵硬。患兒于6月齡時，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，腦電圖示睡眠期右側(cè)額區(qū)可疑尖/尖慢波，診斷癲癇，予以奧卡西平口服治療，患兒癥狀無好轉(zhuǎn)?；純簢跓o缺氧缺血病史，有語言及大運(yùn)動發(fā)育落后表現(xiàn)，就診時尚不能說話，不能獨(dú)站。家族史無類似表現(xiàn)者，否認(rèn)有癲癇家族史。患兒入院時體格檢查示神清、反應(yīng)可，無特殊面容，無特殊皮疹，頭圍46 cm，雙側(cè)瞳孔等大等圓，光反射靈敏，四肢活動可，活動對稱，肌張力正常。入院后實(shí)驗(yàn)室檢查示肝腎功能、電解質(zhì)、頭顱磁共振成像（MRI）平掃及動靜脈血管成像、視頻腦電圖均無異常。

經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核，在患兒父母簽署知情同意書后，患兒及其父母均采集2 mL全血，行Sanger雙脫氧鏈終止法檢測ATP1A3基因。結(jié)果顯示，患兒ATP1A3基因存在雜合突變：c.2401G＞A (p.D801N)，該突變已有報(bào)道[4]。父母均未檢測到此突變，考慮為自發(fā)突變。見圖1。

圖1 例1及父母ATP1A3基因測序圖

確診后予氟桂利嗪5 mg/d治療，隨訪半年，患兒偏癱發(fā)作頻率減少，共發(fā)生2次，每次持續(xù)時間縮短為1～2 d，陣發(fā)性眼球偏斜頻率亦有減少。

例2，女，現(xiàn)9歲。6月齡時起病，首發(fā)癥狀為癲癇發(fā)作，表現(xiàn)為全身強(qiáng)直-陣攣發(fā)作，2、3次/年，病程第2年出現(xiàn)發(fā)作性交替性偏側(cè)肢體無力，偶伴運(yùn)動性失語，每次發(fā)作持續(xù)時間為數(shù)分鐘至數(shù)天不等，發(fā)作頻率為3次/d至2次/月，睡眠或休息后發(fā)作可緩解，偶有陣發(fā)性一側(cè)肢體僵硬，無意識喪失。發(fā)作期間可伴有陣發(fā)性頭暈、非噴射性嘔吐，偶有視物重影。病初診斷為癲癇，予以丙戊酸鈉治療，癲癇發(fā)作停止，但仍有發(fā)作性單側(cè)無力表現(xiàn)；家屬自行停藥后再予妥泰治療，患兒發(fā)作性肢體無力頻率較用藥前減半，無癲癇發(fā)作。患兒圍生期無異常；智力及運(yùn)動發(fā)育落后，1歲7個月才能獨(dú)走。否認(rèn)家族中有類似表現(xiàn)者，否認(rèn)有癲癇家族史?；純旱木司思安冈缲?，但原因不詳。入院體格檢查示發(fā)育遲滯，神志清楚，無特殊面容，表情稍幼稚，理解力、計(jì)算力差，時間及空間定向力正常；雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑0.4 cm，對光反射靈敏；右上肢肌力Ⅱ級，右下肢肌力Ⅱ～Ⅲ級，左側(cè)上下肢肌力Ⅴ級，四肢肌張力正常；雙側(cè)膝反射++，雙側(cè)巴氏征陰性，腦膜刺激征陰性。入院后頭顱MRI檢查未見明顯異常，磁共振血管造影及磁共振靜脈成像示左側(cè)橫竇未見顯影，左側(cè)乙狀竇顯影淺淡，較對側(cè)纖細(xì)，余顱內(nèi)大血管及其大分支未見明顯異常。視頻腦電圖清醒期3～5 Hz δθ混合活動陣發(fā)，清醒期短（約3 min），不除外思睡期因素影響。肝腎功電解質(zhì)均無異常。

經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核，患兒父母簽署知情同意書后，患兒及其父母均抽2 mL全血，行Sanger雙脫氧鏈終止法檢測ATP1A3基因。結(jié)果顯示，患兒ATP1A3基因存在雜合突變：c.2731G＞C (p.A911P)，見圖2。該突變?yōu)殄e義突變，雖然在人類基因突變數(shù)據(jù)庫（Human Gene Mutation Database，HGMD）專業(yè)版數(shù)據(jù)庫中尚未見報(bào)道，但由于其不屬于多態(tài)性位點(diǎn)，在人群中發(fā)生頻率極低，且結(jié)合患兒臨床有交替性偏癱的表現(xiàn)，故考慮為致病突變。父母均未檢測到此突變，考慮為新發(fā)突變。

圖2 例2及父母的ATP1A3基因測序圖

診斷后予以氟桂利嗪10 mg/d治療及妥泰抗癲癇治療，隨訪1年，患兒偏癱發(fā)作共2次。

2 討論

AHC是一種罕見的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)作性疾病，其患病率大約為1/100 0000[5]，但由于其發(fā)作性癥狀的多樣性容易被誤診，所以其患病率可能被低估了。在AHC的致病基因未明確前，本病僅依靠臨床診斷，比較公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)是1993年Bourgeois等[6]提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①起病年齡在18個月以內(nèi)；②反復(fù)發(fā)作的偏癱，雙側(cè)肢體交替出現(xiàn)；③發(fā)作性四肢癱或全癱；④癥狀在睡眠后緩解且醒后可再次發(fā)生；⑤其他發(fā)作性癥狀，包括發(fā)作性肌張力障礙、眼球運(yùn)動異常和自主神經(jīng)癥狀，以上癥狀可以與偏癱發(fā)作同時或單獨(dú)發(fā)生；⑥智力低下或其他神經(jīng)系統(tǒng)異常，如共濟(jì)失調(diào)、舞蹈手足徐動。

為了使臨床醫(yī)師更好地掌握本病，Mikati等[7]將AHC的病程分為三個階段。第一階段一般在出生后數(shù)月內(nèi)到1歲左右，以異常眼球運(yùn)動及肌張力不全發(fā)作為主要表現(xiàn)，此期偏癱發(fā)作往往不常見。第二階段持續(xù)約1～5年，此期出現(xiàn)偏癱發(fā)作的典型表現(xiàn)，若既往已有偏癱發(fā)作者則發(fā)作更為頻繁，同時伴有智力運(yùn)動發(fā)育的落后，發(fā)作間期常有發(fā)作性肌張力不全及舞蹈手足徐動癥。第三階段往往偏癱發(fā)作明顯減輕，但遺留不可逆認(rèn)知損害。

然而，臨床上本病仍然容易漏診或誤診，一方面因?yàn)榕R床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，另一方面并非所有病例均符合典型的三階段特點(diǎn)。國內(nèi)總結(jié)78例交替性偏癱患兒的首發(fā)癥狀，表現(xiàn)為眼球運(yùn)動異常的38例（48.7%），肌張力不全13例（16.7%），眼球運(yùn)動異常合并肌張力不全5例（6.4%），偏癱17例（21.8%），四肢癱3例（3.8%），癲癇發(fā)作2例（2.6%）。本研究的例1患兒首發(fā)癥狀為交替性偏癱，因此在病程的第一年就得到了確診；例2患兒的首發(fā)癥狀為驚厥，雖然在病程的第2年即出現(xiàn)了發(fā)作性交替性偏癱等典型癥狀，但在長達(dá)8年的時間內(nèi)均只被診斷為癲癇，而忽視了交替性偏癱。另外，當(dāng)患兒的首發(fā)癥狀為異常眼球活動及肌張力不全發(fā)作時，也常常被誤診為癲癇這一最常見的兒童發(fā)作性疾病。提示臨床醫(yī)師在面對發(fā)作性疾病的患兒時，需仔細(xì)詢問病史，特別要注意發(fā)作的表現(xiàn)及其變化。

AHC雖多數(shù)為散發(fā)病例，但既往國內(nèi)外均有AHC家系的個案報(bào)道[8,9]，提示遺傳因素可能是其致病原因。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，2012年Heinzen和Rosewich等[3,4]證實(shí)了ATP1A3基因是AHC的致病基因。ATP1A3基因位于19q13.2，包含23個外顯子，是編碼Na+/K+-ATP酶α3亞單位的基因，它主要在神經(jīng)元細(xì)胞表達(dá)。Na+/K+-ATP酶一種跨膜蛋白，主要功能是完成細(xì)胞內(nèi)外的鈉、鉀離子的交換，從而維持細(xì)胞內(nèi)外的鈉、鉀濃度梯度。它由1個α亞單位和1個β亞單位組成，其中α亞單位共有4種異構(gòu)體（α1～α4），分別由不同的基因編碼。在ATP1A3基因突變被報(bào)道是導(dǎo)致AHC的主要病因之前，該基因突變最早在速發(fā)型肌張力不全-帕金森綜合征（rapidonset dystonia-parkinsonism，RDP）的家系中被報(bào)道[10]。RDP多為成年期急性起病，其主要表現(xiàn)是肌張力不全和帕金森綜合征樣癥狀，常常由一些物理因素或情緒刺激誘發(fā)起病。AHC和RDP雖然主要致病基因均為ATP1A3，但兩種疾病的基因突變位點(diǎn)分布形式和發(fā)生堿基改變不同[11]。對ATP1A3基因突變體的體外功能研究證明，AHC相關(guān)ATP1A3基因突變引起了蛋白活性降低，但沒有影響蛋白表達(dá)量；而RDP相關(guān)ATPlA3基因突變不僅引起蛋白表達(dá)下降，同時引起了蛋白活性降低[3]。

迄今，國外研究報(bào)道的AHC病例中ATPlA3基因突變率為78%～100%[3,4,13]，絕大多數(shù)突變?yōu)樾律蛔?，其中，最常見的兩種突變?yōu)镈801N9(C.2401G＞A)和E815K(C.2443G＞A)。國內(nèi)報(bào)道篩查78例AHC患兒，ATP1A3基因突變率為91%，其中3例為家系病例，95.5%被證實(shí)為新生突變，共發(fā)現(xiàn)27種雜合錯義突變，最常見的突變除了D 801 N（28.2%）和E 815 K（16.9%），還有G 947 R(c.2839 G＞A)（9.7%）和G947R(c.2839G＞C)（7.1%）[14]。本研究的例1患兒的突變?yōu)镈801N(c.2401G＞A)，為熱點(diǎn)突變，與國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道一致；例2患兒的突變?yōu)锳911P(c.2731G＞C)，目前國內(nèi)外尚無文獻(xiàn)報(bào)道。值得一提的是，國內(nèi)外報(bào)道的AHC患者ATP1A3基因的新發(fā)突變率并非都是100%，這提示可能除了新發(fā)點(diǎn)突變以外還可能存在其他的突變方式（如：大片段缺失或重復(fù)）或存在其他基因突變，今后的遺傳學(xué)研究除了應(yīng)關(guān)注AHC的基因型和表型之間的聯(lián)系，同時應(yīng)該尋找新的突變方式或致病基因。另外，國內(nèi)外均有報(bào)道起病晚于18個月的ATP1A3基因突變檢測為陽性的不典型AHC[3,4,14]，提示對于少數(shù)起病年齡晚于18個月的不典型病例，若經(jīng)檢測其存在ATP1A3基因突變，在滿足AHC其他診斷標(biāo)準(zhǔn)時，也可以診斷AHC。

目前，AHC尚無特異性的治療方法。在發(fā)作期，由于患兒睡眠時無肢體癱瘓表現(xiàn)，可通過給予鎮(zhèn)靜藥物（如水合氯醛、安定或咪達(dá)唑侖）來增加睡眠時間，從而縮短癱瘓持續(xù)時間。在發(fā)作間期，一是要避免發(fā)作誘因，如溫度過高或低、擁擠的人群、特殊氣味、不規(guī)則睡眠、沐浴、洗澡、蕩秋千、接觸熒光、食用巧克力等；二是長療程的藥物治療，目前最常用的藥物是氟桂利嗪，其作用機(jī)制尚不明確，推測可能與其能阻斷鈣離子通道相關(guān)。有報(bào)道一半以上患兒在治療后偏癱發(fā)作的頻率、嚴(yán)重程度及發(fā)作持續(xù)時間有所改善[2]。托吡酯可作為氟桂利嗪治療無效的后備藥物，可單用或聯(lián)合用藥。有報(bào)道6例氟桂利嗪治療無效的病例改用托吡酯治療6個月后，偏癱發(fā)作頻率及發(fā)作持續(xù)時間均明顯減少[15]。本研究的例2患兒，在使用托吡酯治療癲癇時，偏癱發(fā)作頻率亦減半，提示托吡酯對交替性偏癱有效。需要注意的是，長療程預(yù)防用藥雖然可以減少偏癱發(fā)作頻率及持續(xù)時間，提高患兒生活質(zhì)量，但是對于遠(yuǎn)期認(rèn)知功能是否能起到改善作用，還不能確定[2,5]。AHC患兒遠(yuǎn)期往往都會存留較嚴(yán)重的認(rèn)知功能障礙。

綜上， AHC常在出生后18個月內(nèi)起病，以反復(fù)偏癱發(fā)作、眼球運(yùn)動異常及肌張力不全為主要表現(xiàn)的疾病，遠(yuǎn)期常存在永久性的認(rèn)知功能損害。臨床上ACH容易被漏診或誤診，ATP1A3基因檢測有助于確診（特別是不典型病例）及遺傳咨詢。目前，ACH尚無特異性治療方法，未來基于基因的治療方法（如基因轉(zhuǎn)入）可能為徹底治愈此病帶來希望。

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ATP1A3 mutations in childhood alternating hemiplegia:a report of two cases with literature review

ZHANG Ting, MA Jiannan, XIAO Nong (Children's Hospital of Chongqing Medical University, Ministry of Education Key Laboratory of Child Development and Disorders, China International Science and Technology Cooperation Base of Child Development and Critical Disorders, Chongqing Key Laboratory of Pediatrics, Chongqing 400014, China)

ObjectiveTo explore clinical manifestations, genetic diagnosis and treatment of childhood alternating hemiplegia.MethodsTwo patients were clinically diagnosed as alternating hemiplegia.ATP1A3 gene sequencing was performed on these two children and their parents.Literatures on childhood alternating hemiplegia were reviewed.ResultsBoth patients were female.The fi rst symptom of the fi rst girl was alternating hemiplegia occurring at 4-month-old.For the second girl, the fi rst symptom was seizure occurred at 6-month-old, and the typical symptoms including alternating hemiplegia occurred at the second year of course.Heterozygous missense mutations of c.2401G＞A (p.D801N) and c.2731G＞C (p.A911P) were found in ATP1A3 gene of these two girls, the latter hasn’t been reported in the Human Gene Mutation Database (HGMD) Professional.ConclusionsATP1A3 gene sequencing should be conducted for children clinically diagnosed as alternating hemiplegia, which has important signi fi cance for diagnosis and genetic counseling.

alternating hemiplegia; ATP1A3 gene; child

10.3969/j.issn.1000-3606.2017.02.013

2016-12-08）

（本文編輯：鄒 強(qiáng)）

肖農(nóng) 電子信箱：xiaonongwl@163.com