姚東亞 羅 源 盛光耀

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科（河南鄭州 450052）

兒童肝母細(xì)胞瘤36例預(yù)后分析

姚東亞 羅 源 盛光耀

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科（河南鄭州 450052）

目的探討肝母細(xì)胞瘤（HB）患兒的預(yù)后。方法回顧性收集2010年9月至2015年2月初治HB患兒的病歷及隨訪資料，總結(jié)臨床療效和預(yù)后。結(jié)果共納入HB患兒36例，男23例、女13例，中位年齡20個(gè)月。36例患兒的中位隨訪時(shí)間37個(gè)月（7～71個(gè)月）。36例患兒死亡8例，參照美國兒童腫瘤研究組（POG/CCG）亞組分析，Ⅰ、Ⅱ期患兒預(yù)后明顯好于Ⅲ、Ⅳ期，胎兒型患兒預(yù)后明顯優(yōu)于其他亞型（P＜0.05）。35例患兒疾病初期甲胎蛋白（AFP）水平增高，存活者治療后AFP水平均降至正常；8例死亡患兒中3例復(fù)發(fā)后AFP水平增高，5例經(jīng)輔助化療AFP水平持續(xù)不降。初診時(shí)乳酸脫氫酶（LDH）升高組（＞245 U/L）及C反應(yīng)蛋白（CRP）升高組（＞5 mg/L）存活率明顯低于正常組，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）≥80 U/L的患兒存活率明顯低于AST＜80 U/L的患兒，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論血清AFP可作為HB復(fù)發(fā)和預(yù)后的監(jiān)測指標(biāo)。POG/CCG分期、病理分型是評估HB預(yù)后的重要因子，血清LDH、CRP、AST水平升高可能與HB患兒預(yù)后不良有關(guān)。

肝母細(xì)胞瘤； 治療； 預(yù)后； 兒童

肝母細(xì)胞瘤（hepatoblastoma，HB）是小兒原發(fā)性肝臟惡性腫瘤中最常見的類型，好發(fā)于嬰幼兒，約占兒童肝臟原發(fā)惡性腫瘤的50%～60%。發(fā)病率位于兒童實(shí)體腫瘤的第三位[1,2]。近年來，由于化療方案的不斷優(yōu)化及手術(shù)方式的創(chuàng)新，HB預(yù)后明顯改善，總體生存率已達(dá)近80%[3]，但高危患兒預(yù)后較差，總體生存率為50%～65%[4]。現(xiàn)回顧性分析36例HB患兒的臨床資料及隨訪資料，總結(jié)其臨床診治經(jīng)驗(yàn)，探討肝母細(xì)胞瘤預(yù)后情況。

1 對象與方法

1.1 研究對象

2010年9月至2015年2月在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院確診及治療的HB患兒。研究對象納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＜14歲；②經(jīng)穿刺活檢或手術(shù)切除病理組織學(xué)確診HB；③無嚴(yán)重的臟器功能不全；④采用手術(shù)聯(lián)合化療的綜合治療，術(shù)后規(guī)范化療至療程結(jié)束或死亡。排除標(biāo)準(zhǔn)：之前未接受化療或僅接受部分化療者。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 通過統(tǒng)一的信息登記卡、檢索病例、電話調(diào)查患兒監(jiān)護(hù)人等方式，收集HB患兒的人口學(xué)資料、癥狀體征、腫瘤分期、病理分型及血常規(guī)、肝功能、乳酸脫氫酶（LDH）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、血清甲胎蛋白（AFP）、腹部CT、腹部B超等輔助檢查及治療相關(guān)的臨床資料，出院后隨訪資料。

1.2.2 腫瘤分期與病理分型腫瘤分期 參照美國兒童腫瘤研究組（POG/CCG）標(biāo)準(zhǔn)[5]進(jìn)行。Ⅰ期：腫瘤可完全切除且手術(shù)切緣陰性；Ⅱ期：腫瘤大體切除但伴顯微鏡下殘留或切除腫瘤伴術(shù)前（或術(shù)中）腫瘤破裂者；Ⅲ期：腫瘤無法切除或部分切除伴肉眼殘留灶或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者；Ⅳ期：腫瘤完全或未完全切除，有肺或其他器官的遠(yuǎn)程轉(zhuǎn)移。病理組織學(xué)分型參照2000版WHO標(biāo)準(zhǔn)[6]。

1.2.3 治療方案 采用外科手術(shù)切除聯(lián)合輔助化療，對能完全手術(shù)切除腫瘤的患兒先行一期手術(shù)，術(shù)后輔以化療；對腫瘤體積巨大，無法一期手術(shù)切除的患兒，先通過穿刺活檢明確診斷，予術(shù)前化療，待腹部CT檢查明確腫瘤體積縮小后進(jìn)行手術(shù)，術(shù)后予輔助化療。所有患兒術(shù)后化療療程均以血清甲胎蛋白水平正常后再化療4個(gè)療程為標(biāo)準(zhǔn)?；熓走xCFV方案（順鉑90 mg/m2d1，長春新堿1.5 mg/m2d2，5-氟尿嘧啶600 mg/m2d2），如無效或復(fù)發(fā)則改用PLADO方案（順鉑80 mg/m2d1，阿霉素30mg/m2d2、d3）。

1.2.4 隨訪及研究終點(diǎn) 采用住院，門診及電話隨訪方式，隨訪內(nèi)容包括：血清AFP水平、腹部B超或CT、胸片。以死亡和無復(fù)發(fā)生存為觀察終點(diǎn)。隨訪截止時(shí)間2016年10月。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。Kaplan-Meier法繪制生存曲線。計(jì)數(shù)資料以百分比或率表示，采用Fisher精確概率法分析不同因素對患兒預(yù)后的影響。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

同期HB患兒40例，有2例患兒經(jīng)穿刺活檢病理確診HB后放棄治療，2例化療過程中放棄治療（1例因經(jīng)濟(jì)原因，1例復(fù)發(fā)后放棄治療），符合納入標(biāo)準(zhǔn)36例患兒中男23例（63.9%），女13例（36.1%），男女比例為1.77:1，中位年齡20個(gè)月（3～72個(gè)月）。其中＜3歲者29例，≥3歲者7例。6例以發(fā)熱、腹痛、腹脹為首發(fā)表現(xiàn)，1例因性早熟就診，其余29例均以發(fā)現(xiàn)腹部包塊為首發(fā)癥狀。腫瘤分期：Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期分別為19例、6例、7例和4例；病理組織學(xué)分型：胎兒型、胚胎型、混合型和小細(xì)胞未分化型分別為15例、7例、12例和2例?；純撼踉\時(shí)合并貧血者26例，血小板計(jì)數(shù)（PLT）≥600×109/L者9例。谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）升高1例；天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）升高22例，其中10例AST≥80U/L； LDH升高25例；CRP升高17例； AFP升高35例。

2.2 生存情況

截止時(shí)間2016年10月，36例患兒死亡8例，中位隨訪時(shí)間37個(gè)月(7～71個(gè)月)。Kaplan-Meier生存曲線顯示在初治后0～18個(gè)月曲線陡峭，8例死亡集中分布在該期間；18個(gè)月后曲線趨于平緩進(jìn)入平臺期。HB患兒初治1年時(shí)死亡率為13.9%。如圖1。Ⅰ期患兒19例，存活17例，2例死亡者均為小細(xì)胞未分化型，其中1例初診時(shí)AFP正常，術(shù)后8個(gè)月復(fù)發(fā)，化療中出現(xiàn)肺部多發(fā)轉(zhuǎn)移死亡；1例化療過程中復(fù)發(fā)，經(jīng)再次手術(shù)及化療AFP水平降至正常，停藥6個(gè)月發(fā)生肺內(nèi)轉(zhuǎn)移死亡，存活18個(gè)月。Ⅱ期6例，1例化療過程中復(fù)發(fā)，再次手術(shù)及化療無效，存活11個(gè)月，余5例存活。Ⅲ期7例，6例經(jīng)術(shù)前化療后延期手術(shù)完整切除腫瘤，隨訪時(shí)均存活。1例Ⅲ期及4例Ⅳ期患兒術(shù)前化療無效，瘤體無明顯縮小，無法手術(shù)切除腫瘤，最終因肺內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移，疾病進(jìn)展死亡。

圖1 36例肝母細(xì)胞瘤患兒的Kaplan-Meier生存曲線

2.3 血清AFP

36例患兒中35例疾病初期AFP增高（97.2%），1例正常；其中30例AFP＞1 210 ng/mL，最高值為456 499 ng/ mL，4例為100～1 210 ng/mL，1例輕度升高（72.85 ng/ mL）。經(jīng)術(shù)前化療、手術(shù)及術(shù)后化療，28例存活者的AFP水平在術(shù)后1～2周有明顯下降，治療結(jié)束時(shí)均已降至正常。8例死亡患兒中，1例初診時(shí)AFP正常，術(shù)后化療過程中復(fù)發(fā)，AFP水平升高；另2例患兒在初次手術(shù)后2～3周AFP有不同程度下降，復(fù)發(fā)后AFP再次升高；5例患兒輔助化療無效，AFP水平持續(xù)不降。

2.4 不同因素對患兒預(yù)后的影響

POG/CCGⅠ、Ⅱ期患兒的預(yù)后明顯好于Ⅲ、Ⅳ期患兒，胎兒型患兒的預(yù)后優(yōu)于其他3種病理亞型患兒，LDH升高患兒（＞245 U/L）及CRP升高患兒（＞5 mg/L）存活率明顯低于正?；純海珹ST≥80 U/L的患兒存活率明顯低于AST＜80 U/L的患兒，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 不同因素對患兒預(yù)后影響 [n(%)]

3 討論

肝母細(xì)胞瘤是最常見的兒童肝臟惡性腫瘤，好發(fā)于嬰幼兒[7]。文獻(xiàn)報(bào)道該病3歲以下者約占85%～90%，其中60%為1歲以內(nèi)，5歲以上兒童的發(fā)病率明顯降低，男女比例約為1.5:1～2:1[8]。本組資料中3歲以下患兒29例（80.6%），診斷時(shí)中位年齡20個(gè)月，男女比例為1.77:1，與文獻(xiàn)報(bào)道基本相符。

血清AFP是肝母細(xì)胞瘤重要的腫瘤標(biāo)志物，絕大多數(shù)肝母細(xì)胞瘤患者AFP升高[9]。監(jiān)測血清AFP可較影像學(xué)更早發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)[10]，本研究中35例患兒的AFP在疾病初期均有不同程度的增高，最高達(dá)456 499 ng/ mL。治療有效者AFP水平逐漸降至正常，復(fù)發(fā)患兒AFP水平再次升高，化療無效者AFP水平持續(xù)不降。因此，血清AFP對于HB的診斷、隨訪及預(yù)后判斷均有一定的臨床意義，故在兒童HB的治療中，AFP可作為重要的觀察指標(biāo)。

腫瘤分期是影響HB預(yù)后的一個(gè)重要因素。臨床分期越高，腫瘤可切除率越低，預(yù)后越差。本研究表明Ⅲ、Ⅳ期患兒預(yù)后較Ⅰ、Ⅱ期患兒差，因此早期診斷對提高HB的預(yù)后極為重要。腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移仍是HB治療中的巨大挑戰(zhàn)。本組3例復(fù)發(fā)患兒最終均死亡。初診時(shí)約25%的肝母細(xì)胞瘤有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，通常存活率不超過30%[11]。肺轉(zhuǎn)移是肝母細(xì)胞瘤最常見的轉(zhuǎn)移部位，是其預(yù)后的危險(xiǎn)因素之一[12]。合并肺部轉(zhuǎn)移者，通過化療可使肺部轉(zhuǎn)移灶消失，或通過手術(shù)切除轉(zhuǎn)移灶，前提是肝臟原發(fā)腫瘤得到控制[13]。本組4例Ⅳ期患兒初診時(shí)均有雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移，術(shù)前化療無效，原發(fā)腫瘤縮小不明顯，無法手術(shù)切除腫瘤，隨訪期內(nèi)全部死亡。

不同的病理類型與肝母細(xì)胞瘤預(yù)后有關(guān)。有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道胎兒型患兒的預(yù)后好于其他亞型[14]，小細(xì)胞未分化型預(yù)后不良[15]。本研究中2例小細(xì)胞未分化型患兒均復(fù)發(fā)死亡；對不同病理類型患兒的預(yù)后進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，胎兒型患兒預(yù)后好于其他亞型，提示病理分型可能是HB預(yù)后的影響因素之一。

LDH是一種重要的糖酵解酶，廣泛存在于肝、心肌、腎、肌肉等組織中，當(dāng)細(xì)胞受到炎癥、腫瘤侵襲等損傷時(shí)，LDH被釋放到細(xì)胞外，導(dǎo)致血中LDH水平升高。既往有研究報(bào)道血清LDH的升高與多種惡性腫瘤，如肝癌、結(jié)直腸癌、多發(fā)性骨髓瘤等的不良預(yù)后有關(guān)[16-18]。本研究中血清LDH升高者25例（69.4%），且LDH水平升高的患兒存活率明顯降低，提示血清LDH升高可能預(yù)示HB患兒預(yù)后不良。CRP是一種臨床常用的急性期蛋白，在白介素-6、白介素-1β、腫瘤壞死因子等炎癥因子的刺激下由肝臟或炎癥局部巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，當(dāng)機(jī)體處于炎癥或組織損傷狀態(tài)如腫瘤浸潤時(shí)CRP增高，其在惡性腫瘤的早期診斷、病理分期、預(yù)后等方面具有一定的預(yù)測意義[19]。本研究CRP水平升高的患兒存活率明顯降低，表明血清CRP水平可間接反映肝母細(xì)胞瘤患兒的預(yù)后。血清ALT及AST是反映肝臟病理狀態(tài)的常用指標(biāo)，當(dāng)肝細(xì)胞受損時(shí)，血清ALT及AST的含量增加。肝母細(xì)胞瘤患兒的肝功能多為正常[20]，本組病例中1例ALT升高；22例AST升高，均為輕度升高（＜200 U/L）。其中AST≥80 U/L者存活率明顯降低，提示AST水平升高者可能預(yù)后不良。但本研究病例數(shù)較少，血清LDH、CRP、AST水平與HB預(yù)后的關(guān)系有待擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。

綜上所述，監(jiān)測血清AFP有助于判斷HB預(yù)后、及時(shí)發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)。腫瘤分期、病理分型是評估HB預(yù)后需重點(diǎn)關(guān)注的問題。血清LDH、CRP、AST水平升高可能與HB預(yù)后不良有關(guān)。腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移者預(yù)后較差，仍需探索更有效的治療方法進(jìn)一步改善預(yù)后。

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Prognostic analysis of hepatoblastoma in children

YAO Dongya, LUO Yuan, SHENG Guangyao (Department of Pediatrics, The First Af fi liated Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou 450052, Henan, China)

ObjectiveTo study the prognosis of hepatoblastoma (HB) in children.MethodsRetrospective analysis on the clinical data and follow-up of children with HB admitted from September 2010 to February 2015 and sum up the clinical outcome and prognosis.ResultsThirty-six children with HB (23 males and 13 females) were enrolled.The median age on diagnosis was 20 months.All the 36 patients received follow-up, the median follow-up time was 37 months (7～71 months).(1) Of the 36 patients, 8 died.The prognosis of patients with stage Ⅰ or Ⅱ was signi fi cantly better than those with stage Ⅲor Ⅳ(P＜0.05).The prognosis of patients with fetal type was signi fi cantly better than those with other subtypes (P＜0.05).(2) Serum AFP level of 35 newly diagnosed cases increased, AFP level of survivors returned to normal after treatment.Of the 8 died patients, 3 patients had AFP elevated when relapsed, 5 cases had a persistently high AFP level after adjuvant chemotherapy.The levels of LDH, CRP, and AST at diagnosis had signi fi cant in fl uence on the prognosis (P＜0.05).ConclusionsSerum AFP can be a monitoring indicator for recurrence and prognosis of hepatoblastoma.POG / CCG staging, pathology classi fi cation are key points when assessing the prognosis of hepatoblastoma.The prognosis of patients with high levels of LDH, CRP, and AST might be worse.

hepatoblastoma; treatment; prognosis; child

10.3969/j.issn.1000-3606.2017.02.011

2016-09-18)

(本文編輯：鄒 強(qiáng))

盛光耀 電子信箱：shenggy2959@126.com