俞媛潔， 譚詩云， 蔡 歐

武漢大學人民醫(yī)院消化內(nèi)科，湖北 武漢 430060

維生素D與非酒精性脂肪性肝病的關系研究

俞媛潔， 譚詩云， 蔡 歐

武漢大學人民醫(yī)院消化內(nèi)科，湖北 武漢 430060

維生素D以1，25-二羥基維生素D3[1,25-(OH)2D3]作用于維生素D受體(vitamin D receptor,VDR)參與機體的代謝活動。近年來研究發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏與非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)的發(fā)生、發(fā)展有關。本文圍繞維生素D與NAFLD的關系作一概述。

維生素D；維生素D受體；非酒精性脂肪性肝病

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是最常見的慢性肝病之一，與肥胖、2型糖尿病及代謝綜合征密切相關[1]。目前已證實，胰島素抵抗(insulin resistance，IR)和內(nèi)臟脂肪組織與NAFLD的發(fā)病有關[2-3]。近年來，越來越多的研究表明，血清維生素D缺乏可能與NAFLD密切相關。本文就維生素D與NAFLD的關系研究進展作一概述。

1 維生素D代謝

維生素D是一種脂溶性維生素，主要以維生素D2(麥角鈣化醇)和維生素D3(膽鈣化醇)兩種形式存在。浮游植物、無脊椎動物及酵母經(jīng)紫外線照射后合成維生素D2，而大多數(shù)的脊椎動物，如人類，則是皮膚受紫外光合成維生素D3，外源性人維生素D主要來源于膳食中的維生素D2，經(jīng)小腸吸收進入血液循環(huán)[4]。在肝臟，維生素D2和D3經(jīng)細胞色素p450(cytochrome p450，Cyp)維生素D羥化酶25-羥化酶(25-hydroxylase，CYP2R1)轉化為其主要循環(huán)代謝物25-羥維生素D3[25(OH)D3]，并以此形式在肝內(nèi)保存。當人體需要時，25(OH)D3轉運至腎臟，經(jīng)1α-羥化酶(1α-hydroxylase，CYP27B1)轉化為1，25-二羥基維生素D3[1，25(OH)2D3]，再經(jīng)由24-羥化酶(24-hydroxylase，CYP24A1)異化形成水溶性1，25(OH)2D3，作用于維生素D受體(vitamin D receptor，VDR)發(fā)揮生物學作用。

VDR調(diào)控超過200個基因，涉及糖代謝、脂質(zhì)代謝、炎癥反應、細胞增殖、分化及凋亡[4]。除骨骼、腎臟、腸道外，VDR還在體內(nèi)諸多組織表達，包括免疫系統(tǒng)(T淋巴細胞、B淋巴細胞、巨噬細胞、單核細胞)、生殖系統(tǒng)(子宮、睪丸、卵巢、前列腺、胎盤、乳腺)、內(nèi)分泌系統(tǒng)(胰腺、垂體、甲狀腺、腎上腺皮層)、肌肉組織(骨骼肌、平滑肌、心肌)、大腦、皮膚、肝臟等[5]。

2 維生素D缺乏與NAFLD

關于NAFLD的發(fā)病機制，已由經(jīng)典的“二次打擊”學說，即IR引起肝內(nèi)脂肪沉積，在此基礎上發(fā)生的氧化應激與脂質(zhì)過氧化，進一步造成肝臟炎性反應向“多重打擊”學說發(fā)展，即多種因素，如腸道微生態(tài)、營養(yǎng)、遺傳學因素等，通過多種途徑，促進了單純性脂肪肝向非酒精性脂肪肝炎、肝硬化的進展。近年來，越來越多的基礎與臨床研究證實，維生素D缺乏與NAFLD有關，補充維生素D對NAFLD的治療有積極作用。

Su等[6]在高脂聯(lián)合維生素D缺乏飲食誘導IR與肝脂肪變性的BALB/c雄性小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，小鼠回腸Paneth細胞特異性α-防御素(如α-防御素5)、MMP7(激動促防御素)，緊密連接基因以及MUC2受抑，造成小腸黏膜萎縮、腸道通透性增加、腸道微生態(tài)紊亂、內(nèi)毒素血癥及系統(tǒng)性炎癥，構成IR與肝脂肪變的基礎。VDR敲除小鼠也表現(xiàn)出回腸α-防御素與MMP7下調(diào)，表明維生素D信號通路通過誘導Paneth細胞特異性α-防御素維持腸道微生態(tài)，改善代謝紊亂及肝臟脂肪變性。

Targher等[7]對60例肝臟活檢證實的NAFLD患者的研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD患者血清1，2-25(OH)2D3水平明顯低于健康人，且1，2-25(OH)2D3水平與肝脂肪變性、壞死、炎癥及纖維化的嚴重程度相關，并由此推論1，2-25(OH)2D3可能在NAFLD的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用。Zolfaghari等[8]對159例超聲證實的NAFLD患者膳食攝取的臨床研究中也發(fā)現(xiàn)，NAFLD的發(fā)病與膳食攝取的種類有關，NAFLD患者膳食中攝取的維生素D明顯低于健康人。

3 維生素D改善NAFLD的作用機制

維生素D可能通過維生素D信號通路改善機體代謝、抗炎及抗肝纖維化等機制，影響NAFLD的進展與嚴重程度。

3.1改善IRMaestro等[9]對U-937人幼單核細胞的研究發(fā)現(xiàn)，1，25-(OH)2D3(1×10-8mmol/L)可增加人胰島素受體基因轉錄活性，強化了胰島素對葡萄糖的氧化作用，改善IR。Norman等[10]研究發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏影響大鼠胰腺β細胞的胰島素分泌功能。Zeitz等[11]研究發(fā)現(xiàn)，VDR敲除小鼠胰島素分泌反射異常。鑒于IR是NAFLD發(fā)病機制的重要環(huán)節(jié)，胰腺β細胞內(nèi)分布有VDR，并表達1-α-羥化酶。由此推斷，維生素D可能通過其活化形式1，25-(OH)2D3作用于VDR，改善NAFLD患者胰島素分泌反射與IR。

3.2改善肝臟炎性反應核因子-κB(nuclear factor-κB，NF-κB)是一種細胞核轉錄因子，在高脂飲食或蛋氨酸與膽堿缺乏飲食誘導的NAFLD小鼠肝臟組織中，均發(fā)現(xiàn)NF-κB的表達增加[12-13]。NF-κB信號通路激活，釋放大量促炎因子，如TNF-α、IL-6等，誘導肝細胞出現(xiàn)壞死、凋亡，促進中性粒細胞的趨化運動，同時激活肝星狀細胞促進肝細胞炎癥與肝纖維化。Crespo等[14]在肥胖型NASH患者的研究中發(fā)現(xiàn)，NASH患者肝臟TNF-α及TNF-α受體的基因表達增加，且與肝臟炎癥嚴重程度相關。

Roth等[15]在NAFLD大鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，相較于高脂飲食誘導的NAFLD大鼠，高脂聯(lián)合維生素D缺乏飲食誘導的NAFLD大鼠NAFLD活動度評分(NAFLD active score，NAS)增加、肝臟Toll樣受體(Toll-like receptor，TLR)激活增加、肝臟炎性反應加劇，炎性細胞因子IL-1β、IL-4、IL-6釋放增加，表明維生素D缺乏可通過激活TLR，促進肝臟炎性反應，從而增加NAFLD嚴重程度。此外，Nakano等[16]還發(fā)現(xiàn)，盡管光療無法逆轉NAFLD大鼠的肥胖與脂肪變性，但可上調(diào)NAFLD大鼠血液循環(huán)中活性維生素D3含量，改善肝細胞凋亡、肝臟炎癥、肝纖維化與IR，認為血清維生素D3水平可能成為NASH進展的非侵入性診斷的重要標記之一，外源性補充維生素D3或光療可以作為延緩NASH進展的輔助治療方式。

3.3改善肝臟纖維化肝纖維化表現(xiàn)為細胞外基質(zhì)的蓄積及肝臟正常結構的破壞，進而出現(xiàn)肝細胞功能異常。肝星狀細胞是肝纖維化過程中的重要環(huán)節(jié)。肝星狀細胞激活，誘導細胞增殖，并生物轉化為成肌纖維細胞樣細胞。此后，經(jīng)TGF-β1信號通路介導，細胞外基質(zhì)蛋白，尤其是Ⅰ型蛋白合成與沉積增加。阻斷肝星狀細胞激活是抑制肝臟纖維化進程的關鍵，而肝星狀細胞表達VDR，因此，我們可以推斷VDR信號通路活化可能通過抑制纖維化基因的表達與抑制肝星狀細胞的增殖來改善NAFLD患者肝臟纖維化反應。

Ding等[17]研究發(fā)現(xiàn)，VDR敲除小鼠可出現(xiàn)自發(fā)性的肝臟損傷與肝纖維化，VDR配體通過抑制TGF-β1信號通路激活，從而阻礙肝星狀細胞激活，阻斷肝纖維化進程，表明VDR對肝損傷修復的重要作用，及VDR配體對肝損傷、肝纖維化的潛在治療作用。

4 維生素D對NAFLD的治療作用

維生素D在NAFLD的病程中起積極作用。Della Corte等[18]對NAFLD患兒的單中心研究發(fā)現(xiàn)，二十二碳六烯酸(Docosahexanoic acid，DHA)和維生素D聯(lián)合治療可改善NAFLD患兒IR、脂質(zhì)代謝，降低丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase，ALT)水平及NAS，降低肝星狀細胞活性與纖維狀膠原含量，表明維生素D可能對NAFLD患者具有潛在的治療作用。

Papapostoli等[19]對NAFLD的定量研究發(fā)現(xiàn)，短期應用維生素D(20 000 IU/周，4周)即可顯著改善NAFLD。Sharifi等[20]在一項臨床試驗中提到，成人NAFLD患者連續(xù)4個月內(nèi)每隔14 d口服維生素D 50 000 IU，可顯著提高NAFLD患者血清25(OH)D3水平，降低血清超敏C反應蛋白與丙二醛水平，提示維生素D可作為NAFLD患者的輔助治療方式，緩解系統(tǒng)性炎癥反應與脂質(zhì)過氧化。

NAFLD的發(fā)生、發(fā)展與維生素D缺乏有關，且由于維生素D可能影響機體糖代謝、脂質(zhì)代謝，具有改善IR、抗炎及抗纖維化的特性，維生素D水平與NAFLD的嚴重程度密切相關。由此，我們可以推斷，未來維生素D替代治療極有可能成為NAFLD的重要輔助治療方式之一。為此，亟待大規(guī)模、大樣本的隨機對照試驗來驗證維生素D對NAFLD的療效。

[1] Park D, Kwon H, Oh SW, et al. Is vitamin D an independent risk factor of nonalcoholic fatty liver disease? A cross-sectional study of the healthy population [J]. J Korean Med Sci, 2017, 32(1): 95-101.

[2] Eguchi Y, Mizuta T, Sumida Y, et al. The pathological role of visceral fat accumulation in steatosis, inflammation, and progression of nonalcoholic fatty liver disease [J]. J Gastroenterol, 2011, 46 Suppl 1: 70-78.

[3] Kumashiro N, Erion DM, Zhang D, et al. Cellular mechanism of insulin resistance in nonalcoholic fatty liver disease [J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2011, 108(39): 16381-16385.

[4] Eliades M, Spyrou E. Vitamin D: a new player in non-alcoholic fatty liver disease? [J]. World J Gastroenterol, 2015, 21(6): 1718-1727.

[5] Verstuyf A, Carmeliet G, Bouillon R, et al. Vitamin D: a pleiotropic hormone [J]. Kidney Int, 2010, 78(2): 140-145.

[6] Su D, Nie Y, Zhu A, et al. Vitamin D signaling through induction of paneth cell defensins maintains gut microbiota and improves metabolic disorders and hepatic steatosis in animal models [J]. Front Physiol, 2016, 7: 498.

[7] Targher G, Bertolini L, Scala L, et al. Associations between serum 25-hydroxyvitamin D3 concentrations and liver histology in patients with non-alcoholic fatty liver disease [J]. Nutr Metab Cardiovasc Dis, 2007, 17(7): 517-524.

[8] Zolfaghari H, Askari G, Siassi F, et al. Intake of nutrients, fiber, and sugar in patients with nonalcoholic fatty liver disease in comparison to healthy individuals [J]. Int J Prev Med, 2016, 7: 98.

[9] Maestro B, Molero S, Bajo S, et al. Transcriptional activation of the human insulin receptor gene by 1, 25-dihydroxyvitamin D(3) [J]. Cell Biochem Funct, 2002, 20(3): 227-232.

[10] Norman AW, Frankel JB, Heldt AM, et al. Vitamin D deficiency inhibits pancreatic secretion of insulin [J]. Science, 1980, 209(4458): 823-825.

[11] Zeitz U, Weber K, Soegiarto DW, et al. Impaired insulin secretory capacity in mice lacking a functional vitamin D receptor [J]. FASEB J, 2003, 17(3): 509-511.

[12] Leclercq IA, Farrell GC, Sempoux C, et al. Curcumin inhibits NF-kappaB activation and reduces the severity of experimental steatohepatitis in mice [J]. J Hepatol, 2004, 41(6): 926-934.

[13] Cai D, Yuan M, Frantz DF, et al. Local and systemic insulin resistance resulting from hepatic activation of IKK-beta and NF-kappaB [J]. Nat Med, 2005, 11(2): 183-190.

[14] Crespo J, Cayón A, Fernández-Gil P, et al. Gene expression of tumor necrosis factor alpha and TNF-receptors, p55 and p75, in nonalcoholic steatohepatitis patients [J]. Hepatology, 2001, 34(6): 1158-1163.

[15] Roth CL, Elfers CT, Figlewicz DP, et al. Vitamin D deficiency in obese rats exacerbates nonalcoholic fatty liver disease and increases hepatic resistin and Toll-like receptor activation [J]. Hepatology, 2012, 55(4): 1103-1111.

[16] Nakano T, Cheng YF, Lai CY, et al. Impact of artificial sunlight therapy on the progress of non-alcoholic fatty liver disease in rats [J]. J Hepatol, 2011, 55(2): 415-425.

[17] Ding N, Yu RT, Subramaniam N, et al. A vitamin D receptor/SMAD genomic circuit gates hepatic fibrotic response [J]. Cell, 2013, 153(3): 601-613.

[18] Della Corte C, Carpino G, De Vito R, et al. Docosahexanoic acid plus Vitamin D treatment improves features of NAFLD in children with serum Vitamin D deficiency: results from a single centre trial [J]. PLoS One, 2016, 11(12): e168216.

[19] Papapostoli I, Lammert F, Stokes CS. Effect of short-term Vitamin D correction on hepatic steatosis as quantified by controlled attenuation parameter (CAP) [J]. J Gastrointestin Liver Dis, 2016, 25(2): 175-181.

[20] Sharifi N, Amani R, Hajiani E, et al. Does vitamin D improve liver enzymes, oxidative stress, and inflammatory biomarkers in adults with non-alcoholic fatty liver disease? A randomized clinical trial [J]. Endocrine, 2014, 47(1): 70-80.

(責任編輯：王全楚)

RelationshipbetweenvitaminDandnon-alcoholicfattyliverdisease

YU Yuanjie, TAN Shiyun, CAI Ou

Department of Gastroenterology, Renmin Hospital of Wuhan University, Wuhan 430060, China

1,25-(OH)2D3as vitamin D’s active form, participates in metabolic activity via binding to vitamin D receptor (VDR). In recent years, studies have found that vitamin D deficiency plays a role in the process of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). This article described the relationship between vitamin D and NAFLD.

Vitamin D; Vitamin D receptor; Non-alcoholic fatty liver disease

R575.5

A

1006-5709(2017)10-1097-03

2017-02-23

俞媛潔，博士研究生,研究方向：非酒精性肝病的基礎與臨床研究。E-mail： yuyuanjie0303@yeah.net

譚詩云，博士，教授，博士生導師,研究方向：非酒精性肝病的基礎與臨床研究。E-mail： tanshiyun@medmail.com.cn

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.10.006