劉 意 趙林雙

改善微循環(huán)對糖尿病腎病防治的研究進展*

劉 意1,2綜述趙林雙1,#審校

糖尿病腎臟疾病(DKD)是一種最常見的糖尿病微血管并發(fā)癥。腎臟不同于其它組織器官，擁有兩套獨立的毛細(xì)血管系統(tǒng)，因而靶向微血管治療對DKD具有重要意義。針對DKD微循環(huán)改變特點，非侵入檢測方法及靶向治療策略等對改善微循環(huán)、保護腎臟，一直是臨床研究熱點。本文綜述相關(guān)研究進展，為通過改善微循環(huán)防治DKD拓展思路。

微循環(huán)；糖尿病腎臟疾病

腎臟擁有兩套毛細(xì)血管系統(tǒng)，包括由毛細(xì)血管網(wǎng)構(gòu)成的腎小球及腎小管周毛細(xì)血管網(wǎng)。有研究[1]證實，糖尿病患者微血管病變發(fā)生在腎功能損害之前。糖尿病腎臟疾病(Diabetic Kidney Disease, DKD)最初表現(xiàn)為腎小球高濾過，最終進展為腎小管-間質(zhì)纖維化，與腎臟微血管系統(tǒng)病變密切相關(guān)。臨床上20%-40%的糖尿病患者可能進展為DKD[2]，是終末期腎臟疾病的主要原因之一。對于DKD的微循環(huán)變化特點及其臨床靶向治療改善微循環(huán)，從而保護糖尿病腎臟，成為臨床不斷探索的課題，并已積累較多有重要意義的成果，本文總結(jié)其現(xiàn)狀和進展，進一步提升DKD防治策略。

1 糖尿病腎臟的微循環(huán)改變特點

1.1 高濾過(Hyperfiltration, HF)與白蛋白尿高發(fā)生率

HF為糖尿病早期腎小球血流動力學(xué)紊亂導(dǎo)致的一種不良適應(yīng)反應(yīng)，其發(fā)生主要由血流動力學(xué)改變、血管活性因子異常、腎小管因素和糖代謝等引起。血流動力學(xué)改變表現(xiàn)為入球小動脈舒張、出球小動脈收縮，使腎小球血流增加，引起球內(nèi)壓增加；血管活性因子異常包括腎素-血管緊張素系統(tǒng)(Renin-angiotensin System, RAS)激活、一氧化氮(Nitric Oxide, NO)和環(huán)氧合酶-2(Cyclooxygenase-2, COX-2)源性前列環(huán)素水平下降，RAS對出球小動脈的收縮作用大于入球小動脈，NO直接引起腎小球微血管舒張，前列環(huán)素調(diào)節(jié)入球小動脈擴張，也使腎小球血流和壓力增加；腎小管因素的影響由近端小管Na+重吸收增加，到達致密斑的Na+含量減少，經(jīng)管-球反饋引起入球小動脈擴張而導(dǎo)致上述效應(yīng)；高血糖又可增加血管活性因子的產(chǎn)生及生物活性[3]。

1.2 腎小球損傷和腎小管周毛細(xì)血管流量降低

1.2.1腎小球損傷：糖尿病腎小球損傷包括基底膜增厚、系膜擴張、濾過屏障表面密度下降、足細(xì)胞丟失和足突消失，導(dǎo)致小動脈透明樣變和結(jié)節(jié)性腎小球硬化，最終致腎間質(zhì)纖維化[6]。腎小球內(nèi)皮細(xì)胞(Glomerular Endothelial Cell, GEC)表層主要成分多糖-蛋白質(zhì)復(fù)合物對蛋白質(zhì)有選擇通透性，其改變是造成早期DKD微量白蛋白尿的主要原因。GEC損傷后釋放介質(zhì)，通過血小板源性生長因子和其受體(Platelet-derived Frowth Factor/Receptor, PDGFB/PDGFRβ)造成系膜細(xì)胞損傷，通過血管內(nèi)皮生長因子、血管生成素和內(nèi)皮素-1造成足細(xì)胞損傷，而系膜細(xì)胞和足細(xì)胞損傷進一步加重GEC損傷，形成惡性循環(huán)，促進白蛋白尿發(fā)生發(fā)展[7]。

1.2.2腎小管周毛細(xì)血管流量降低：主要由毛細(xì)血管數(shù)量減少所致，主要機制[8]包括腎小球灌注銳減，腎小管周毛細(xì)血管血流依賴性剪切力下降，腎小球硬化和腎小管損傷，以及腎小管炎癥反應(yīng)引起周細(xì)胞從管周毛細(xì)血管分離。管周毛細(xì)血管流量降低引起腎臟組織慢性缺氧，最終導(dǎo)致血管新生和纖維化。

1.3 血液流變性不斷惡化

糖尿病早期的血液流變性改變主要包括血液黏度升高、紅細(xì)胞聚集增加和變形能力減弱，而后期則為血小板聚集功能明顯增強，導(dǎo)致內(nèi)皮功能紊亂[9]，從而促進糖尿病微血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展，如DKD、糖尿病視網(wǎng)膜病和糖尿病心肌病等。

2 DKD微循環(huán)改變的非侵入檢測方法

2.1 對比增強CT成像(Contrast-Enhanced Computed Tomography, CE-CT)和微型電腦斷層掃描成像(Micro-Computed Tomography, μCT)

CE-CT成像可對慢性腎臟疾病(Chronic Kidney Disease, CKD)患者腎臟相對血流量(Relative Blood Volume，rBV)定量[10]，有研究表明，CKD患者經(jīng)CE-CT檢測發(fā)現(xiàn)腎皮質(zhì)rBV顯著降低,并與腎臟毛細(xì)血管數(shù)量減少和腎功能下降程度一致[10]。μCT可重建三維血管網(wǎng)絡(luò)，觀測腎臟rBV、腎小球前動脈直徑、血管分支及血管迂曲度等，可定量反映腎臟微循環(huán)變化[11]。

在STZ誘導(dǎo)的早期糖尿病腎病鼠CE-CT顯示其腎臟HF，并與腎臟血流量增加平行[12]。糖尿病患者利用CE-CT計算的腎臟清除率與GFR相關(guān)[13]。但對μCT用于DKD微循環(huán)改變檢測尚未見到相關(guān)臨床報道。

2.2 皮膚微循環(huán)

采用皮膚毛細(xì)血管顯微鏡測量動脈或靜脈阻斷后的皮膚毛細(xì)血管數(shù)量，可直接反映功能性和結(jié)構(gòu)性毛細(xì)血管密度變化。Martens等[14]經(jīng)皮膚毛細(xì)血管顯微鏡發(fā)現(xiàn)，皮膚微循環(huán)血管密度與白蛋白尿獨立相關(guān)，而白蛋白尿不僅僅反映高度毛細(xì)血管化的腎小球損傷，而且可能是系統(tǒng)性微血管和內(nèi)皮功能紊亂的替代標(biāo)志物，直接支持毛細(xì)血管減少在T2DM白蛋白尿發(fā)病機制中的作用。

2.3 甲襞微循環(huán)

甲襞微循環(huán)能反應(yīng)全身微循環(huán)狀態(tài)。有研究者利用毛細(xì)血管顯微鏡監(jiān)測了DKD和糖尿病視網(wǎng)膜病等糖尿病微血管病變。患者甲襞微循環(huán)變化，結(jié)果顯示大多數(shù)DKD甲襞微循環(huán)有顯著改變，特點為毛細(xì)血管管袢擴張、迂曲，同時存在管袢減少或消失[15]。因而認(rèn)為甲襞微循環(huán)檢查對分析DKD有重要幫助。

2.4 多普勒血流儀

利用激光多普勒血流儀檢測末梢微循環(huán)血流，能反映DKD等的微血管病變。有研究應(yīng)用多普勒血流儀觀察到貝前列腺素鈉可以增加DKD患者皮膚血流量，并與踝壓指數(shù)密切相關(guān)[16]。Meta分析[17]表明，利用多普勒血流儀觀察糖尿病患者，包括DKD，靜息狀態(tài)下皮膚血流量與正常人相似，但同時對兩組人群進行局部皮膚加熱后，其它血流量明顯低于正常人。提示DKD患者皮膚微血管的熱反應(yīng)遲滯。

3 DKD防治

3.1 靶向微血管功能的臨床策略

3.1.1降低腎小球濾過壓：腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(Renin Angiotensin Aldosterone System, RAAS)對糖尿病腎臟的保護效應(yīng)表現(xiàn)為減少蛋白尿和延緩腎功能惡化。主要通過對腎小球血流動力學(xué)的特殊調(diào)節(jié)作用，即強力擴張出球小動脈，降低腎小球內(nèi)高壓力、高灌注和高濾過；還能通過非血流動力學(xué)作用，即抑制細(xì)胞因子、減少蛋白尿和細(xì)胞外基質(zhì)蓄積，達到減緩腎小球硬化的發(fā)展和腎臟保護作用。動物實驗[18]表明，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEIs)可以降低HF模型鼠腎小球內(nèi)血流動力學(xué)壓力及減輕蛋白尿，而早期臨床觀察[19]第一種ACEI類藥物卡托普利時發(fā)現(xiàn)其可不依賴降壓效應(yīng)發(fā)揮腎臟保護效應(yīng)。此后，血管緊張素受體拮抗劑(ARBs)在治療DKD的作用也陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)[18-20]，其功效與ACEIs類似，其作用專一且不增高緩激肽水平，一般作為不能耐受ACEIs的替代選擇。Meta分析[21]顯示，ACEIs相比于ARBs具有更好的終末期腎臟病、腎移植和全因死亡結(jié)局。

3.1.2擴張腎臟微血管：激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)(Kalikrein-Kinin System, KKS)在DKD防治中有重要作用，如胰激肽原酶能使激肽原降解為激肽，起到擴張小血管和毛細(xì)血管，改善微循環(huán)作用；KSS還可作為活化因子，激活纖溶酶原和提高膠原水解酶活性，防止血栓形成和基底膜增厚[22]。基礎(chǔ)研究[23]證實，外源性胰激肽釋放酶(Pancreatic Kallikrein, PKK)可以通過激活KKS，防止和減輕DKD，在db/db鼠、鏈脲佐菌素(Streptozotocin, STZ)誘導(dǎo)的1型糖尿病鼠早期或其白蛋白尿早期給予PKK，可以顯著減輕其白蛋白尿。病理學(xué)分析上述作用為PKK可減少了糖尿病鼠腎小球基底膜厚度，以及足突消失、上皮窗孔缺失和足細(xì)胞丟失；PKK還可以通過抑制轉(zhuǎn)化生長因子-β(Transforming Growth Factor-β, TGF-β)，減輕STZ誘導(dǎo)的糖尿病鼠腎臟纖維化。臨床研究[24，25]表明，胰激肽原酶可以降低早期DKD患者血液黏度，顯著減輕患者24h尿蛋白，并與RAS起協(xié)同治療作用；或?qū)⒁燃る脑嘎?lián)合纈沙坦或貝那普利治療DKD，均可有效減少患者白蛋白尿。

3.1.3降低腎臟毛細(xì)血管通透性：羥苯磺酸鈣通過調(diào)節(jié)微血管壁生理功能，顯著降低毛細(xì)血管通透性，并能降低血液黏度和改善微循環(huán)灌注，臨床常用于DKD和糖尿病視網(wǎng)膜病等的治療[26]。有報道[27-29]，羥苯磺酸鈣治療后，T2DM患者尿白蛋白排泄率(Urinary Albumin Excretion Rate, UAER)降低，中、低切變率全血黏度顯著下降，腎臟纖溶酶原激活物抑制劑-1(Plasminogen Activator Inhibitor-1, PAI-1)、蛋白質(zhì)酸C(Protein Kinase C,PKC)、TGF-β、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑-1(Tissue Inhibitor of Matalloproteinase-1, TIMP-1)、膠原蛋白Ⅳ表達顯著下降，同時腎功能明顯改善；羥苯磺酸鈣聯(lián)合纈沙坦治療后，患者腎功能明顯改善的同時，血液黏度也顯著下降，包括老年患者24h尿白蛋白、血尿素氮、血肌酐、β2-微球蛋白(β2-Microglobulin, β2-MG)、尿微量白蛋白、全血黏度(高切)、血漿黏度均顯著下降，血壓也較治療前降低。這與動物實驗結(jié)果[30]相一致。

3.1.4中藥綜合保護：銀杏葉制劑為治療DKD臨床首選之一[31]。銀杏葉提取物(Ginkgo Biloba Extract, GbE)含22-27%黃酮類和5-7%萜類內(nèi)酯(白果苦內(nèi)酯A、B、C和銀杏內(nèi)酯)等，可以改善微循環(huán)血液流變性、抑制血小板活性因子、清除氧自由基和調(diào)節(jié)大血管舒縮能力；還可以通過抑制PKB/雷帕霉素靶蛋白(PKB/Mammalian Target of Rapamycin, Akt/mTOR)信號通路，防治糖尿病腎纖維化；減少血肌酐、尿素氮、尿蛋白、相對腎重、糖原和膠原積聚、腎皮質(zhì)膠原Ⅳ、層黏連蛋白、鈣黏蛋白(E-Cadherin)、α-平滑肌激動蛋白(α-Smooth Muscle Actin, α-SMA)、轉(zhuǎn)錄因子snail表達和Akt、mTOR、70kDa核糖體蛋白S6激酶(Ribosomal Protein S6 Kinase, p70S6k)磷酸化；降低UAER、空腹血糖、血肌酐和尿素氮，改善血流動力學(xué)，尤其對早期DKD、UAER基線水平較高患者有實用價值和應(yīng)用前景[32，33]。

3.2 靶向微血管內(nèi)皮修復(fù)的臨床策略

3.2.1修復(fù)內(nèi)皮多糖-蛋白復(fù)合物：舒洛地特是高度純化的黏多糖復(fù)合物，由80%速效肝素和20%硫酸皮膚素組成，可發(fā)揮抗血栓和纖溶酶作用，并可能抑制內(nèi)皮-多糖蛋白復(fù)合物分解，因而能修復(fù)微血管內(nèi)皮；其它修復(fù)內(nèi)皮多糖-蛋白質(zhì)復(fù)合物的方法如應(yīng)用乙酰肝素酶等，也在進一步研究中[18]。有臨床報道，舒洛地特可以減少尿白蛋白排泄率[34]，但兩項大型隨機對照雙盲臨床試驗并未驗證該作用[35，36]。

3.2.2穩(wěn)定腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮功能：血管生成素(Angiopoietins, ANGPTs)和血管內(nèi)皮生長因子(Vascular Endothelial Growth Factors, VEGFs)是調(diào)節(jié)腎小球生理功能的兩個關(guān)鍵的血管生長因子家族。ANGPTs包括ANGPT1和ANGPT2，主要調(diào)節(jié)血管穩(wěn)態(tài)。VEGFs主要是VEGF-A(目前已知最強血管新生誘導(dǎo)因子)，表達于腎小球足細(xì)胞，其結(jié)合受體有二，VEGFR1和VEGFR2，前者以可溶性形式(sVEGFR1)存在，抑制VEGF-A信號通路。VEGFR2與含免疫球蛋白和表皮生長因子同源域-2(TIE-2)(為受體酪氨酸激酶)主要表達于腎小球內(nèi)皮[37]，ANGPT1可通過結(jié)合TIE-2穩(wěn)定血管壁。ANGPT2只在系膜細(xì)胞中檢測到，正常成人腎小球中不表達或極低水平表達，其生理作用具有VEGF-A依賴性，VEGF-A低表達或缺失時，ANGPT2可引起血管退化；病理狀態(tài)時，ANGPT2可能通過作用于整合素，或競爭性與ANGPT1-TIE-2受體結(jié)合(抑制ANGPT1介導(dǎo)的TIE-2磷酸化)，破壞血管壁穩(wěn)定性，并在VEGF-A存在的條件下促進內(nèi)皮細(xì)胞增殖和新血管生成[38]。

此處，ANGPT2/ANGPT1比例上升可能在糖尿病腎小球疾病發(fā)生、進展中起重要作用，靶向ANGPT1，降低ANGPT2/ANGPT1比例，維持血管穩(wěn)定是治療糖尿病腎小球內(nèi)皮功能紊亂的重要策略。研究[37]表明，STZ誘導(dǎo)的1型糖尿病鼠，腎小球血管生長環(huán)境改變，表現(xiàn)為ANGPT1下降、VEGF-A上升、sVEGFR1下降和VEGFR2磷酸化增加，同時伴有顯著白蛋白尿、腎臟肥大、HF、腎小球超微結(jié)構(gòu)改變和異常血管生成；通過足細(xì)胞特異性誘導(dǎo)ANGPT1過表達，白蛋白尿下降70%，腎小球上皮細(xì)胞增殖、HF、腎臟肥大和結(jié)構(gòu)改變得到改善。

3.3 其它策略

己酮可可堿(Pentoxifylline, PTX)既往主要用于缺血性腦血管病后腦循環(huán)的改善及周圍血管病(如伴有間歇性跛行的慢性閉塞性脈管炎)的治療，可以降低血液黏滯度、改善紅細(xì)胞變形性和減少血小板聚集，從而改善微循環(huán)。近來研究發(fā)現(xiàn)PTX可能在DKD聯(lián)合治療中起重要作用，如其聯(lián)合RAS抑制劑可使DKD患者eGFR下降更慢，白蛋白尿減少更多[39]。西洛他唑是一種抗血小板聚集藥，臨床用于治療糖尿病足及慢性動脈硬化性閉塞癥引起的間歇性跛行近年已有隨機對照試驗[40]表明其能明顯減少DKD患者白蛋白尿。一項Meta分析[41]及后期研究[42]均顯示，前列腺素E1可以延緩DKD發(fā)生發(fā)展，顯著改善患者尿白蛋白排泄率。還有研究[43]表明中藥丹參對DKD具有腎臟保護作用。

4 展望

改善微循環(huán)是有效保護糖尿病腎臟的關(guān)鍵，現(xiàn)有藥物如ACEIs/ARBs、胰激肽原酶、羥苯磺酸鈣和中藥銀杏制劑等應(yīng)更廣泛的應(yīng)用于臨床，并研發(fā)出針對內(nèi)皮多糖-蛋白復(fù)合物、ANGPT1/ANGPT2、VEGFs等更多臨床靶向藥物，用于早期改善血流動力學(xué)，擴張出球小動脈，減少蛋白尿，防止毛細(xì)血管持續(xù)丟失，促進和穩(wěn)定微血管新生。此外，全身狀態(tài)的改善，包括維持血糖、血壓、血脂等穩(wěn)態(tài)，調(diào)整飲食、運動等生活方式，綜合治療其它基礎(chǔ)疾病等均不能忽視。

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本文作者簡介：

劉意(1993—)，女，漢族，碩士研究生，研究方向：糖尿病及其并發(fā)癥

1 Zafrani L, Ince C. Microcirculation in acute and chronic kidney diseases [J]. Am J Kidney Dis, 2015, 66(6): 1 083-1 094.

2 Gupta R, Misra A. Epidemiology of microvascular complications of diabetes in South Asians and comparison with other ethnicities [J]. J Diabetes, 2016, 8(4): 470-482.

3 Premaratne E, Verma S, Ekinci EI, et al. The impact of hyperfiltration on the diabetic kidney [J]. Diabetes Metab, 2015, 41(1): 5-17.

4 Thomson HJ, Ekinci EI, Radcliffe NJ, et al. Elevated baseline glomerular filtration rate (GFR) is independently associated with a more rapid decline in renal function of patients with type 1 diabetes [J]. J Diabetes Complications, 2016, 30(2): 256-261.

5 Melsom T, Stefansson V, Schei J, et al. Association of increasing GFR with change in albuminuria in the general population [J]. Clin J Am Soc Nephrol, 2016, 11(12): 2 186-2 194.

6 Marshall CB. Rethinking glomerular basement membrane thickening in diabetic nephropathy: adaptive or pathogenic[J]. Am J Physiol Renal Physiol, 2016, 311(5): F831-F843.

7 Fu J, Lee K, Chuang PY, et al. Glomerular endothelial cell injury and cross talk in diabetic kidney disease [J]. Am J Physiol Renal Physiol, 2015, 308(4): F287-F297.

8 Ballermann BJ, Obeidat M. Tipping the balance from angiogenesis to fibrosis in CKD [J]. Kidney Int Suppl (2011), 2014, 4(1): 45-52.

9 Yeom E, Byeon H, Lee SJ. Effect of diabetic duration on hemorheological properties and platelet aggregation in streptozotocin-induced diabetic rats [J]. Sci Rep, 2016, 6(1): 21913.

10 von Stillfried S, Apizsch JC, Ehling J, et al. Contrast-enhanced CT imaging in patients with chronic kidney disease [J]. Angiogenesis, 2016, 19(4): 525-535.

11 Ehling J, Babickova J, Gremse F, et al. Quantitative micro-computed tomography imaging of vascular dysfunction in progressive kidney diseases [J]. J Am Soc Nephrol, 2016, 27(2): 520-532.

12 Murase K, Kitamura A, Tachibana A, et al. Quantitative assessment of early experimental diabetes in rats using dynamic contrast-enhanced computed tomography [J]. Eur J Radiol, 2010, 74(1): 280-286.

13 Tsushima Y, Blomley MJ, Kusano S, et al. Use of contrast-enhanced computed tomography to measure clearance per unit renal volume: a novel measurement of renal function and fractional vascular volume [J]. Am J Kidney Dis, 1999, 33(4): 754-760.

14 Martens RJ, Henry RM, Houben AJ, et al. Capillary rarefaction associates with albuminuria: The maastricht study [J]. J Am Soc Nephrol, 2016, 27(12): 3 748-3 757.

15 Maldonado G, Guerrero R, Paredes C, et al. Nailfold capillaroscopy in diabetes mellitus [J]. Microvasc Res, 2017, 112: 41-46.

16 Aso Y, Inukai T, Takemura Y. Evaluation of microangiopathy of the skin in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus by laser Doppler flowmetry; microvasodilatory responses to beraprost sodium [J]. Diabetes Res Clin Pract, 1997, 36(1): 19-26.

17 Fuchs D, Dupon PP, Schaap LA, et al. The association between diabetes and dermal microvascular dysfunction non-invasively assessed by laser Doppler with local thermal hyperemia: a systematic review with meta-analysis [J]. Cardiovasc Diabetol, 2017, 16(1): 11.

18 Breyer MD, Susztak K. The next generation of therapeutics for chronic kidney disease [J]. Nat Rev Drug Discov, 2016, 15(8): 568-588.

19 Lewis EJ, Hunsicker LG, Bain RP, et al. The effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition on diabetic nephropathy. The Collaborative Study Group [J]. N Engl J Med, 1993, 329(20): 1 456-1 462.

20 Anbar HS, Shehatou GS, Suddek GM, et al. Comparison of the effects of levocetirizine and losartan on diabetic nephropathy and vascular dysfunction in streptozotocin-induced diabetic rats [J]. Eur J Pharmacol, 2016, 780: 82-92.

21 Hsu FY, Lin FJ, Ou HT, et al. Renoprotective effect of angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor blockers in diabetic patients with proteinuria [J]. Kidney Blood Press Res, 2017, 42(2): 358-368.

22 Tomita H, Sanford RB, Smithies O, et al. The kallikrein-kinin system in diabetic nephropathy [J]. Kidney Int, 2012, 81(8): 733-744.

23 Zhu D, Zhang L, Cheng L, et al. Pancreatic kininogenase ameliorates renal fibrosis in streptozotocin induced-diabetic nephropathy Rat [J]. Kidney Blood Press Res, 2016, 41(1): 9-17.

24 王國洪, 任漢強, 王 芳. 纈沙坦聯(lián)合胰激肽原酶治療早期糖尿病腎病的療效觀察[J]. 中國糖尿病雜志， 2011, 19(08): 585-587.

25 魏京霞, 王 煜. 胰激肽原酶聯(lián)合貝那普利治療糖尿病腎病40例觀察[J]. 現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)， 2012, 38(6): 417-418, 421.

26 Guo X, Hou L, Cheng X, et al. Strong negative interference by calcium dobesilate in sarcosine oxidase assays for serum creatinine involving the trinder reaction [J]. Medicine (Baltimore), 2015, 94(23): e905.

27 Zhang X. Therapeutic effects of calcium dobesilate on diabetic nephropathy mediated through reduction of expression of PAI-1 [J]. Exp Ther Med, 2013, 5(1): 295-299.

28 黃翠玲. 羥苯磺酸鈣治療糖尿病腎病的臨床療效及安全性評價[J]. 中國臨床藥理學(xué)雜志， 2015, 31(13): 1 239-1 241.

29 周玲玲, 朱瑛萍, 陳雪嬌. 羥苯磺酸鈣聯(lián)合纈沙坦治療老年2型糖尿病腎病患者的臨床療效[J]. 中國老年學(xué)雜志， 2016, 36(21): 5 316-5 317.

30 Gao MJ, Liu M, Li B, et al. Protect effect of calcium dobesilate against early diabetic nephropathy of rat kidney [J]. Yao Xue Xue Bao, 2009, 44(2): 126-133.

31 Zhang L, Mao W, Guo X, et al. Ginkgo biloba extract for patients with early diabetic nephropathy: A systematic review [J]. Evid Based Complement Alternat Med, 2013, 2013: 689142.

32 Lu Q, Zuo WZ, Ji XJ, et al. Ethanolic Ginkgo biloba leaf extract prevents renal fibrosis through Akt/mTOR signaling in diabetic nephropathy [J]. Phytomedicine, 2015, 22(12): 1 071-1 078.

33 Lu Q, Yin XX, Wang JY, et al. Effects of Ginkgo biloba on prevention of development of experimental diabetic nephropathy in rats [J]. Acta Pharmacol Sin, 2007, 28(6): 818-828.

34 Li R, Xing J, Mu X, et al. Sulodexide therapy for the treatment of diabetic nephropathy, a meta-analysis and literature review [J]. Drug Des Devel Ther, 2015, 9: 6 275-6 283.

35 Lewis EJ, Lewis JB, Greene T, et al. Sulodexide for kidney protection in type 2 diabetes patients with microalbuminuria: arandomized controlled trial [J]. Am J Kidney Dis, 2011, 58(5): 729-736.

36 Packham DK, Wolfe R, Reutens AT, et al. Sulodexide fails to demonstrate renoprotection in overt type 2 diabetic nephropathy [J]. J Am Soc Nephrol, 2012, 23(1): 123-130.

37 Dessapt-Baradez C, Woolf AS, White KE, et al. Targeted glomerular angiopoietin-1 therapy for early diabetic kidney disease [J]. J Am Soc Nephrol, 2014, 25(1): 33-42.

38 Gnudi L. Angiopoietins and diabetic nephropathy [J]. Diabetologia, 2016, 59(8): 1 616-1 620.

39 Bhanot S, Leehey DJ. Pentoxifylline for diabetic nephropathy: An important opportunity to re-purpose an old drug[J]. Curr Hypertens Rep, 2016, 18(1): 8.

40 Tang WH, Lin FH, Lee CH, et al. Cilostazol effectively atten-uates deterioration of albuminuria in patients with type 2 diabetes: a randomized, placebo-controlled trial [J]. Endocrine, 2014, 45(2): 293-301.

41 Wang H, Deng JL, Yue J, et al. Prostaglandin E1 for preventing the progression of diabetic kidney disease [J]. Cochrane Database Syst Rev, 2010, (5): CD006872.

42 Luo C, Li T, Zhang C, et al. Therapeutic effect of alprostadil in diabetic nephropathy: possible roles of angiopoietin-2 and IL-18 [J]. Cell Physiol Biochem, 2014, 34(3): 916-928.

43 Lee SH, Kim YS, Lee SJ, et al. The protective effect of salvia miltiorrhiza in an animal model of early experimentally induced diabetic nephropathy [J]. J Ethnopharmacol, 2011, 137(3): 1 409-1 414.

ResearchProgressofImprovingMicrocirculationtoPreventandTreatDiabeticKidneyDisease

LIU Yi1,2ZHAO Lin-shuang1,#

1Department of Endocrinology, Wuhan General Hospital of Guangzhou Command, Wuhan 430070, China;2Wuhan Clinical Medical school, Southern Medical University, Guangzhou 510515, China;#Corresponding author

Diabetic kidney disease (DKD) is the most common diabetic microvascular complication. Different from other organs, the kidney has two sets of independent capillary system. Hence, it’s of great significance for targeting therapy the microvasculature to prevent and treat DKD. Aiming at the characteristics of microcirculation alteration, the methods for non-invasive detection and the stratergies for targeted therapy to improve microcirculation for kidney protection, has always been a hot pot in clinical research. Here, we review the recent progress to broaden new thoughts for improving the microcirculation to prevent and treat DKD.

Microcirculation; Diabetic kidney disease

10.3969/j.issn.1005-1740.2017.04.016

R587.2

A

1005-1740(2017)04-0072-06

湖北省自然科學(xué)基金(2012FFB06807)

1廣州軍區(qū)武漢總醫(yī)院內(nèi)分泌科，武漢 430070；2南方醫(yī)科大學(xué)附屬武漢臨床學(xué)院，廣州 510515；#

，Tel：027-50772198，E-mail：zls7111@aliyun.com

本文2017-06-15收到，2017-08-27修回

腎小球濾過率(Glomerular Filtration Rate, GFR)高于正常人群均數(shù)的2個標(biāo)準(zhǔn)差定義為HF[4]。有研究[5]發(fā)現(xiàn)，無心血管疾病、腎臟疾病或糖尿病人群，GFR升高與白蛋白/肌酐比值、白蛋白尿發(fā)生率呈正相關(guān)，GFR每增加一個標(biāo)準(zhǔn)差，白蛋白/肌酐比值比基線增加8%。GFR升高人群與GFR下降人群相比，該比值增加16.3%。多變量優(yōu)勢比提示，GFR升高人群的白蛋白尿發(fā)生率較GFR正常/下降人群增加4.98倍。