張慧敏，金 夢，楊 紅

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院消化內(nèi)科，北京 100730

炎癥性腸病藥物治療的腫瘤風(fēng)險

張慧敏，金 夢，楊 紅

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院消化內(nèi)科，北京 100730

近年來炎癥性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)治療相關(guān)的腫瘤風(fēng)險越來越受到關(guān)注，關(guān)于免疫抑制劑及生物制劑對腫瘤的影響，不同研究報道結(jié)果尚不一致。本文就應(yīng)用免疫抑制劑和生物制劑可能帶來的腫瘤風(fēng)險及預(yù)防和篩查的策略研究進(jìn)展作一概述。

炎癥性腸??；治療；腫瘤

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)是一種慢性的非特異性胃腸道炎癥性疾病，包括克羅恩病(Crohn’s disease，CD)和潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)，其治療藥物包括氨基水楊酸制劑、激素、免疫抑制劑、生物制劑等。自從免疫抑制劑和生物制劑引入IBD治療以后，患者外科手術(shù)率明顯降低，文獻(xiàn)[1]報道UC手術(shù)率降低4%、CD手術(shù)率降低25%。然而患者在獲得藥物治療收益的同時，藥物的不良反應(yīng)也日益受到醫(yī)師和患者的關(guān)注，主要不良反應(yīng)包括骨髓抑制、肝腎功能損傷、腫瘤風(fēng)險等。而藥物誘發(fā)腫瘤風(fēng)險的幾率有多少，并且哪一種藥物、什么劑量、多長時間會誘發(fā)腫瘤的風(fēng)險增加，這些都是醫(yī)師和患者極其關(guān)注的臨床問題。本文將著重對應(yīng)用免疫抑制劑和生物制劑可能帶來的腫瘤風(fēng)險及預(yù)防和篩查的策略作一概述。

1 免疫抑制劑

1.1 嘌呤類藥物臨床上常用的有硫唑嘌呤(Azathioprine，AZA)和6-巰基嘌呤(6-mercaptopurine，6-MP)。它們是IBD患者維持緩解的主要藥物。但越來越多的研究發(fā)現(xiàn)嘌呤類藥物的長期應(yīng)用可能會增加惡性腫瘤的風(fēng)險，文獻(xiàn)[2-4]報道主要包括血液系統(tǒng)腫瘤、皮膚癌、泌尿系統(tǒng)腫瘤及宮頸癌。

1.1.1 血液系統(tǒng)腫瘤：文獻(xiàn)報道AZA或6-MP有誘發(fā)淋巴瘤的風(fēng)險。法國一項(xiàng)隊(duì)列研究[2]表明接受AZA治療的IBD患者更容易患淋巴瘤(HR 5.28，95%CI：2.01～13.9)，并且年齡越大、IBD患者病程越長，淋巴瘤發(fā)病率越高，停止AZA應(yīng)用則可以逆轉(zhuǎn)腫瘤發(fā)生風(fēng)險。而關(guān)于AZA的用藥時間與淋巴瘤之間關(guān)系，2013年一項(xiàng)納入36 891例UC患者的回顧性分析[3]顯示：在AZA治療的第1、2、3、4、>4年中，淋巴瘤的發(fā)病率分別為9/100人年、16/100人年、16/100人年、50/100人年、89/100人年，結(jié)果提示AZA的療程越長，淋巴瘤風(fēng)險越高，當(dāng)AZA療程>4年時，淋巴瘤風(fēng)險明顯增加。Beigel等[4]研究也顯示AZA療程>4年使淋巴瘤發(fā)生的風(fēng)險顯著增加10倍左右(P=0.0005)。目前關(guān)于AZA劑量與淋巴瘤的關(guān)系研究較少；但一項(xiàng)動物模型中的研究[5]結(jié)果顯示AZA劑量與淋巴瘤的發(fā)生風(fēng)險呈正相關(guān)。

另外AZA引起淋巴瘤的風(fēng)險與EBV感染是否有關(guān)目前尚難得出結(jié)論，主要由于大部分嘌呤類藥物導(dǎo)致淋巴瘤風(fēng)險的文章中沒有分析EBV感染的作用。有一項(xiàng)研究[6]顯示經(jīng)AZA治療的IBD患者中，5/7淋巴瘤為EBV感染相關(guān)；而未經(jīng)AZA治療的IBD患者，1/11淋巴瘤為EBV感染相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.01)，并且免疫抑制劑的停用可以使EBV相關(guān)的淋巴瘤自發(fā)地得到緩解，原因考慮與AZA抑制了免疫細(xì)胞對EBV病毒清除相關(guān)。但此研究共納入18例患者，例數(shù)較少，故EBV感染與AZA治療相關(guān)淋巴瘤之間的關(guān)系仍需進(jìn)一步研究。

當(dāng)然也有研究表明AZA/6-MP應(yīng)用并未增加淋巴瘤的發(fā)生風(fēng)險，Connell等[7]的一項(xiàng)前瞻性研究顯示，755例IBD患者分別予AZA治療(2 mg/kg)治療2 d～15年，隨訪2周～29年，共發(fā)生2例宮頸癌，無淋巴瘤發(fā)生。Warman等[8]在一項(xiàng)回顧性研究中共納入410例IBD患者，均予6-MP治療20年，結(jié)果發(fā)生3例淋巴瘤、2例白血病，與非6-MP治療者比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2015年ECCO指南[9]也提出接受AZA治療的IBD患者，淋巴瘤的發(fā)生風(fēng)險增加，而停用AZA則可逆轉(zhuǎn)此風(fēng)險。

除淋巴瘤之外，嘌呤類藥物也會增加急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)的發(fā)生風(fēng)險，有文獻(xiàn)[10]表明既往6-MP應(yīng)用史增加了AML的發(fā)病率(IR 6.98，95%CI：1.44～20.36)，正在使用6-MP的患者AML發(fā)病率未增加(SIR 1.54，95%CI：0.05～8.54)。但此研究對正在使用6-MP的患者共隨訪35個月，有可能AML的風(fēng)險尚未出現(xiàn)，故這部分結(jié)論需延長隨訪時間進(jìn)一步評估。

1.1.2 其他腫瘤：嘌呤類藥物可能有誘發(fā)皮膚癌、宮頸癌及泌尿系統(tǒng)腫瘤的風(fēng)險。多項(xiàng)研究[11-12]顯示應(yīng)用AZA的IBD患者患非黑色素皮膚癌(non-melanoma skin cancer，NMSC)風(fēng)險增加。法國一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究[11]共納入19 486例IBD患者，結(jié)果顯示與未使用AZA患者相比，正在接受AZA治療的患者及既往接受過AZA治療的患者NMSC發(fā)生率明顯升高(前者HR 5.9，95%CI：2.1～16.4；后者HR 3.9，95%CI：1.3～12.1)，且患者年齡每增加1歲，NMSC發(fā)病率增加1.08倍。目前認(rèn)為AZA導(dǎo)致皮膚癌的機(jī)制主要有以下兩點(diǎn)：(1)AZA增加了皮膚對紫外線輻射的易感性，可導(dǎo)致DNA的突變及過氧化，進(jìn)而導(dǎo)致皮膚癌的發(fā)生；(2)在沒有陽光暴露的情況下，AZA也可以導(dǎo)致抑癌基因PTCH基因的突變，PTCH基因的突變可以導(dǎo)致Hedgehog信號通路發(fā)生調(diào)節(jié)異常，進(jìn)而導(dǎo)致音猥因子(sonic hedgehog，SHH)信號組成性的過表達(dá)，這與皮膚基底細(xì)胞癌的發(fā)生相關(guān)。

在器官移植的患者中，AZA的應(yīng)用可以增加人乳頭狀瘤病毒(human papillomavirus，HPV)相關(guān)宮頸癌的發(fā)生[13]；但I(xiàn)BD患者使用AZA是否會增加宮頸癌的風(fēng)險文獻(xiàn)報道結(jié)果不一。一項(xiàng)病例對照研究[14]指出免疫抑制劑(包括AZA)的使用可以增加宮頸癌的發(fā)病率(OR=1.5)，也有研究[15]指出AZA并未增加腫瘤發(fā)病率。AZA導(dǎo)致宮頸癌的發(fā)生多與HPV感染相關(guān)，其機(jī)制可能與其削弱T淋巴細(xì)胞對HPV感染的抵抗能力相關(guān)。另外，關(guān)于AZA對泌尿系腫瘤的研究較少，有文獻(xiàn)[16]報道與未使用AZA患者相比，應(yīng)用AZA的患者泌尿系腫瘤發(fā)生率增加2.6倍，其中6/7為腎癌。

總之，嘌呤類藥物增加了IBD患者的腫瘤發(fā)生率。因此，在接受AZA治療時需謹(jǐn)慎考慮，尤其是在老年男性患者中，需根據(jù)體質(zhì)量調(diào)整用藥物劑量，必要時可檢測巰基嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶活性或基因型，定期檢測其不良反應(yīng)；另外AZA/6-MP治療療程不宜超過4年，尤其對于長期緩解的患者，因?yàn)榇祟惢颊叩募膊?fù)發(fā)率較低。

2 其他免疫抑制劑

目前關(guān)于其他免疫抑制劑如甲氨蝶呤、環(huán)孢素等對IBD患者腫瘤發(fā)生風(fēng)險的影響研究尚少。研究表明[17]類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者應(yīng)用甲氨蝶呤治療后，黑色素瘤的發(fā)病率增加3倍，但并未增加淋巴瘤及NMSC的發(fā)生風(fēng)險。與普通人群相比，使用環(huán)孢素的器官移植患者黑色素瘤的發(fā)病率也明顯升高[18]。但這些免疫抑制劑對IBD患者引起腫瘤的風(fēng)險有待進(jìn)一步研究。

3 生物制劑

對激素和免疫抑制劑治療無效、激素依賴或不能耐受免疫抑制劑治療的IBD患者，可采用生物制劑治療。目前臨床常用的生物制劑為抗TNF-α制劑，隨著其廣泛應(yīng)用，生物制劑的不良反應(yīng)尤其是患腫瘤的風(fēng)險也越來越受到關(guān)注。在兒童患者中，F(xiàn)DA的數(shù)據(jù)表明[19]英夫利昔治療的患者約66/100 000發(fā)生惡性腫瘤(背景患病率為16.8/100 000)，其中44/100 000為淋巴瘤(背景患病率為2.4/100 000)，其他腫瘤包括白血病、黑色素瘤和實(shí)體瘤；但因患者數(shù)量有限并合并使用免疫抑制劑，尚不能完全確定英夫利昔單抗與腫瘤發(fā)生之間相關(guān)性的強(qiáng)度。在成人腫瘤方面[20]，目前文獻(xiàn)表明生物制劑并未增加淋巴瘤發(fā)病率；而在對皮膚癌的影響方面，目前尚無統(tǒng)一意見：一項(xiàng)納入108 579例IBD患者的隊(duì)列研究[21]表明，生物制劑增加了黑色素瘤發(fā)病率(OR=1.88，95%CI：1.08～3.29)，并未增加患NMSC的風(fēng)險；但2014年一項(xiàng)Meta分析[22]顯示,與安慰劑組相比，抗TNF-α治療未增加患皮膚癌風(fēng)險。具體的結(jié)論仍需進(jìn)一步的研究。對于生物制劑使用，目前推薦意見如下：對于有淋巴瘤病史的患者，禁用英夫利昔單抗；對于有腫瘤前期病變者生物制劑選擇應(yīng)慎重；實(shí)體惡性腫瘤必須已經(jīng)治療且至少有5年緩解期方可使用；在抗TNF治療過程中，對于有腫瘤發(fā)生高風(fēng)險及腫瘤既往史患者，應(yīng)密切監(jiān)測惡性腫瘤的相關(guān)臨床征象。

4 腫瘤的預(yù)防與篩查

IBD患者中免疫抑制劑或生物制劑的使用均可能增加腫瘤發(fā)生的風(fēng)險，故需對高危人群進(jìn)行定期篩查和預(yù)防。

文獻(xiàn)[23]報道淋巴瘤的高危人群為年齡<30歲的男性或>50歲的患者，治療前需與患者充分交代腫瘤風(fēng)險，在<35歲男性患者中，應(yīng)避免AZA聯(lián)合抗TNF-α治療超過2年。皮膚癌的高危人群有[24-25]：老齡男性、吸煙、日光暴曬多、日光灼傷史、白種人、皮膚癌家族史等，建議對于使用AZA或抗TNF-α制劑的患者需每年進(jìn)行皮膚檢查，同時避免過度日光暴曬。發(fā)病年齡<20歲的女性、吸煙、病變廣泛、長期口服避孕藥是宮頸癌的高危人群[26-27]，在免疫抑制的患者中需每年行宮頸刮片，同時建議在9～26歲患者中接種HPV疫苗。

總之，IBD是慢性病程的疾病，誘導(dǎo)緩解和維持緩解的治療對避免復(fù)發(fā)、改善患者生活質(zhì)量有很重要的意義。但治療過程中可能伴發(fā)腫瘤風(fēng)險是臨床醫(yī)師及患者最大的擔(dān)憂，只有對高危人群進(jìn)行充分篩查及預(yù)防，才能最大減少藥物治療的不良反應(yīng)，充分發(fā)揮其治療療效。

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(責(zé)任編輯：陳香宇)

Risk of malignancy in the drug therapy for inflammatory bowel disease

ZHANG Huimin, JIN Meng, YANG Hong

Department of Gastroenterology, Peking Union Medical College Hospital, Peking Union Medical College, Chinese Academy of Medical Sciences, Beijing 100730, China

People have paid more and more attention to the tumor risk in the drug therapy of inflammatory bowel disease (IBD). However, studies about the effect of drugs such as immunosuppressants and biological agents on tumor have different results. Here, we will mainly review the tumor risk of immunosuppressants and biological agents and the strategy of prevention and screening.

Inflammatory bowel disease; Treatment; Malignancy

張慧敏，在讀碩士，研究方向：炎癥性腸病和胰腺。E-mail：huiminzhang91@163.com

楊紅，碩士生導(dǎo)師，研究方向：炎癥性腸病和胰腺。E-mail：hongy72@163.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.03.026

R574

A 文章編號：1006-5709(2017)03-0341-03

2016-10-14