陳 吉， 賈明旭

內蒙古包鋼醫(yī)院消化內科，內蒙古 包頭 014010

胃息肉和胃癌組織中HSP70、Apaf-1和ST13的表達及相關性

陳 吉， 賈明旭

內蒙古包鋼醫(yī)院消化內科，內蒙古 包頭 014010

目的檢測正常胃黏膜組織、胃息肉及胃癌組織中HSP70、Apaf-1和ST13的表達，為胃癌的早期診斷提供一定的臨床依據(jù)。方法收集2014年12月-2015年9月于內蒙古包鋼醫(yī)院消化內科行胃鏡檢查患者的胃黏膜組織，分為正常胃黏膜組、增生性息肉組、腺瘤性息肉組及腺癌組，共72例。運用蛋白免疫印跡法(Western blotting)檢測HSP70、Apaf-1和ST13蛋白表達水平。結果HSP70在正常胃黏膜、增生性息肉、腺瘤性息肉、腺癌組織中的平均灰度值(IOD)分別為0.33±0.05、0.46±0.05、0.77±0.07、0.93±0.04，組間比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。Apaf-1的IOD分別為0.74±0.03、0.65±0.03、0.49±0.06、0.28±0.05，正常胃黏膜組與增生性息肉組比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。其他組兩兩比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。ST13的IOD分別為0.85±0.11、0.64±0.07、0.31±0.06、0.14±0.01，組間比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。腺瘤性息肉組HSP70與Apaf-1呈負相關(r=-0.817，P<0.05)，HSP70與ST13呈負相關(r=-0.818，P<0.05)，Apaf-1與ST13呈正相關(r=0.830，P<0.05)；腺癌組HSP70與Apaf-1呈負相關(r=-0.816，P<0.05)，HSP70與ST13呈負相關(r=-0.969，P<0.05)，Apaf-1與ST13呈正相關(r=0.865，P<0.05)。結論HSP70在胃息肉癌變中表達遞增，可用于胃癌早期監(jiān)測；Apaf-1及ST13在癌變中表達遞減，監(jiān)測Apaf-1變化及ST13在胃癌中的特異性降低可作為胃癌診斷指標深入研究；在胃息肉癌變中，HSP70與Apaf-1、HSP70與ST13表達均呈負相關，Apaf-1與ST13呈正相關，聯(lián)合檢測更有助于胃癌的早期診斷。

HSP70；Apaf-1；ST13；胃息肉；胃癌

胃癌是全球范圍內最常見的癌癥之一，根據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究中心(IARC)公布的最新數(shù)據(jù)顯示，2012年世界范圍內胃癌死亡病例約72.3萬，居惡性腫瘤病死率第三位。我國胃癌死亡病例約32.5萬，占世界胃癌病死率的44.9%[1]。早期胃癌治療后的5年生存率超過90%[2]。胃鏡操作簡便、損傷小，是診斷胃部疾病的金標準。目前胃息肉是已確定的胃癌的癌前狀態(tài)，在人群中發(fā)病率為2%～4%[3]，根據(jù)不同的病理組織學將其分為炎性息肉、增生性息肉、腺瘤性息肉、胃底腺息肉等，其中炎性息肉又稱假性息肉，約占80%，癌變率低；增生性息肉的直徑>1 cm時存在癌變的可能，約占1%[4]；腺瘤性息肉檢出率較低但癌變率較高，為6%～47%[5]，且易復發(fā)，對術后患者進行隨訪發(fā)現(xiàn)復發(fā)率可達2.6%，且有1.3%的患者進展為胃癌。目前，內鏡下切除是治療胃息肉的首選方法，也是預防其癌變的直接方法。細胞凋亡狀態(tài)及其調控基因的異?？蓞⑴c腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。熱休克蛋白70(heat-shock protein 70，HSP70)的表達受細胞周期的調控，腫瘤細胞中突變或異常蛋白質的存在刺激HSP70的合成，促進腫瘤細胞增殖或抑制細胞凋亡使其呈現(xiàn)持續(xù)的高誘導表達，是胃癌形成、發(fā)展的重要影響因素之一。凋亡蛋白酶活化因子-1(apoptotic protease activating factor-1，Apaf-1)被認為是凋亡體的真正核心，在線粒體凋亡途徑中發(fā)揮核心作用。人體內一系列信號傳導級聯(lián)反應均以Apaf-1為靶目標調節(jié)凋亡體，是一種重要的腫瘤抑制基因。腫瘤抑制基因13(suppression of tumorigenecity 13，ST13)由國際命名委員會命名，對ST13的研究也多集中在分子結構及與分子伴侶的相互作用，其在蛋白質調節(jié)方面扮演著非常重要的角色，可能與腫瘤細胞的生長和轉移有關。本研究旨在測定胃息肉及胃癌中HSP70蛋白、Apaf-1蛋白和ST13蛋白的表達水平，探索胃息肉癌變過程中的潛在影響因素，為胃癌的早期診斷及治療研究提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2014年12月-2015年9月于內蒙古包鋼醫(yī)院消化內科就診并行胃鏡檢查患者的胃黏膜組織及胃息肉組織，經內窺鏡和病理結合確診，正常胃黏膜組、增生性息肉組、腺瘤性息肉組及胃癌組共72例。組織標本來源還應排除合并下列情況者：C14呼氣試驗提示幽門螺桿菌陽性者；既往患家族性腺瘤性息肉病史；既往患惡性腫瘤或合并其他器官系統(tǒng)惡性腫瘤；患有其他內分泌系統(tǒng)疾?。婚L期及4周內服用過NSAIDs、質子泵抑制劑(PPI)或糖皮質激素等；合并其他系統(tǒng)慢性器官功能衰竭。息肉樣本選取直徑>2 cm者。

1.2 分組試驗分為4組，A組：正常胃黏膜組20例，男12例，女8例，年齡27～65歲，均以腹脹、中上腹不適為主要癥狀就診，行胃鏡檢查未見異常；B組：增生性息肉組18例，男12例，女6例，年齡38～68歲，經過病理組織學證實為增生性息肉；C組：腺瘤性息肉組14例，男6例，女8例，年齡46～63歲，經過內鏡形態(tài)學及病理組織學證實為腺瘤性息肉；D組：胃腺癌組20例，男14例，女6例，年齡50～95歲，消化內科內窺鏡中心行胃鏡活檢胃腺癌標本，經過內鏡形態(tài)學及病理組織學證實為胃腺癌。兔抗人HSP70抗體(美國Abcam公司)、ST13抗體(美國Abcam公司)、Apaf-1抗體(美國Abcam公司)、β-actin抗體(碧云天生物技術研究所)、二抗(Santa cruz公司)、蛋白Marker(北京全式金生物技術有限公司)。

1.3 方法

1.3.1 SDS-PAGE濃縮膠與分離膠(為1.5 mm厚雙面膠的劑量)的配制：清洗裝置并安裝后，根據(jù)待檢測蛋白分子量大小選取8%的分離膠和5%的濃縮膠，配置好凝膠，待凝固后用保鮮膜包好，4 ℃放置過夜。

1.3.2 組織中總蛋白的提?。簩⒓羲榈慕M織在液氮中研磨粉碎后放入離心管(EP管)中，按每20 mg組織加入150～200 μl裂解混合液(RIPA∶PMSF=100∶1)，在冰盒上充分裂解，4 ℃離心，14 000 r/min，離心40 min，取上清液進行蛋白濃度測量，吸取150 μl的樣本溶液加入50 μl的4×上樣緩沖液，煮5 min，冷卻后進行上樣。

1.3.3 電泳：安裝裝置，加入電泳緩沖液(1×Running buffer)，每孔上樣量20 μl，Marker上樣量為5 μl，先設置電壓50 V，30 min，待溴酚藍將要進入分離膠，將電壓換為100 V，90 min，溴酚藍前沿將要泳出膠外立即關閉電源。

1.3.4 轉膜：用超純水沖洗凝膠，然后對比Maker切下含有目的條帶的凝膠，將凝膠放入轉膜緩沖液(1×Transfer buffer)中進行浸泡平衡，約30 min，處理PVDF膜，浸泡海綿，按轉移裝置的要求以下列順序進行組裝：負極-海綿墊-濾紙-凝膠-PVDF膜-濾紙-海綿墊-正極，調節(jié)電壓為26 V，30 min。

1.3.5 封閉：取出PVDF膜，將其轉移到盛有超純水的平皿中洗5 min，放入封閉緩沖液中37 ℃水浴慢搖2 h。

1.3.6 一抗孵育：PVDF膜漂洗5 min，使用2%脫脂奶粉按照1∶5 000比例稀釋HSP70抗體，1∶2 000比例稀釋Apaf-1抗體，1∶2 500比例稀釋ST13抗體，將稀釋好的一抗與PVDF膜充分接觸，4 ℃慢搖，過夜。

1.3.7 二抗孵育：PVDF膜用TBST buffer洗5 min×3次，5%脫脂奶粉稀釋二抗，稀釋比例為1∶5 000，室溫孵育2 h。

1.3.8 ECL顯色：PVDF膜用TBST buffer洗5 min×3次，避光混合ECL顯色液的A液和B液(1∶1)，將混合液滴在膜上，室溫放置3 min，暗室中壓片，待條帶顯出，立即用自來水洗滌、定影、撈片、晾干、掃描。

1.3.9 結果判斷：掃描膠片后，采用Image J軟件對蛋白印跡的灰度值(IOD)進行定量分析，以目的蛋白灰度值/內參蛋白灰度值用來反映蛋白的相對表達水平。

2 結果

2.1 HSP70蛋白在4組中的表達Western blotting結果如圖1所示。HSP70蛋白在A組、B組、C組、D組組織中蛋白灰度值/內參蛋白灰度值(IOD值)的平均值分別為0.33±0.05、0.46±0.05、0.77±0.07、0.93±0.04，表達呈逐漸遞增趨勢。4組兩兩比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.05)。

圖1 Western blotting法檢測HSP70蛋白在4組組織中的表達

Fig 1 The level of HSP70 protein detected by Western blotting

2.2 Apaf-1蛋白在4組中的表達Western blotting結果如圖2所示。Apaf-1蛋白在A組、B組、C組及D組中的平均IOD值分別為0.74±0.03、0.65±0.03、0.49±0.06、0.28±0.05，表達呈逐漸遞減趨勢。A組與B組比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。其他組兩兩比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

圖2 Western blotting法檢測Apaf-1蛋白在4組組織中的表達

Fig 2 The level of Apaf-1 protein detected by Western blotting

2.3 ST13蛋白在4組中的表達Western blotting結果如圖3所示。ST13蛋白在A組、B組、C組及D組中的平均IOD值分別為0.85±0.11、0.64±0.07、0.31±0.06、0.14±0.01，表達呈逐漸遞減趨勢。4組兩兩比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.05)。

圖3 Western blotting法檢測ST13蛋白在4組組織中的表達

Fig 3 The level of ST13 protein detected by Western blotting

2.4 HSP70與Apaf-1之間的相關性采用Pearson方法檢驗腺瘤性息肉組、胃腺癌組中HSP70與Apaf-1的相關性。胃腺瘤性息肉組中，HSP70與Apaf-1的表達呈負相關(r=-0.817，P<0.05)；胃腺癌組中，HSP70與Apaf-1的表達呈負相關(r=-0.816，P<0.05)。

2.5 HSP70與ST13之間的相關性采用Pearson方法檢驗腺瘤性息肉組、胃腺癌組中HSP70與ST13的相關性。胃腺瘤性息肉組中，HSP70與ST13的表達呈負相關(r=-0.818，P<0.05)；胃腺癌組中，HSP70與ST13的表達呈負相關(r=-0.969，P<0.05)。

2.6 Apaf-1與ST13之間的相關性采用Pearson方法檢驗腺瘤性息肉組、胃腺癌組中Apaf-1與ST13的相關性。胃腺瘤性息肉組中，Apaf-1與ST13的表達呈正相關(r=0.830，P<0.05)；胃腺癌組中，Apaf-1與ST13的表達呈正相關(r=0.865，P<0.05)。

3 討論

隨著消化內鏡技術的發(fā)展與提高，對胃息肉的檢出率逐漸增高，胃息肉作為胃癌癌前病變的一種形式也得到更多的關注。本研究主要以胃腺瘤與胃癌中相關蛋白的表達為切入點，探討HSP70、Apaf-1和ST13蛋白表達的相關性。

HSP是Ritossa等[6]通過“熱休克反應”發(fā)現(xiàn)的一類蛋白，在不改變靶蛋白結構的情況下陪伴蛋白分子在細胞內運輸，并參與靶蛋白的折疊、伸展及多聚復合體的組裝，被稱為“分子伴侶”。HSP70是進化上高度保守的一類蛋白，分子量約70 KD，蛋白可分為3個結構域：水解ATP的ATP結合域(ATP binding domain，ATP-BD)在N端、可結合新生肽段及受損蛋白的肽結合部位(peptide binding domain，PBD)及影響HSP70 mRNA翻譯數(shù)量的具有高度保守末端順序的C端。其可參與細胞周期，促進細胞增殖，參與DNA損傷與修復、抗原的加工與提成，可增加細胞對自身免疫因子攻擊的耐受性。腫瘤是機體內具有無限增殖及生長不協(xié)調的異常增殖群，由于其基因穩(wěn)定性下降，導致錯誤折疊蛋白的增多，使得作為“分子伴侶”HSP70需求量增多，而HSP70具有參與細胞周期及抗細胞凋亡的生物學功能，從而進一步助長了腫瘤細胞的無限增殖。本研究發(fā)現(xiàn)，HSP70蛋白在正常胃黏膜、胃增生性息肉、胃腺瘤性息肉及胃癌組織中的蛋白表達呈遞增趨勢，差異均有統(tǒng)計學意義。與目前國內外相關研究結果相符[7-8]。胃腺瘤性息肉屬于上皮內瘤變，其蛋白質的合成增加，則需要更多的“分子伴侶”參與，這也進一步證實腺瘤性息肉是癌前病變的一種，需及時采取治療措施。

Apaf-1是核苷酸結合寡聚化結構域家族(NOD)成員之一，是一種抑癌基因，分子質量約為130 KD，表達于細胞質中，主要有3個結構域：與Caspase9形成凋亡復合體的半胱氨酸蛋白酶寡集域(CARD)為N端，中間部分為核苷酸結合寡聚化結構域(NOD)及可與細胞色素c(cytochromec，Cyt c)結合得12-13 WD40重復結構域的C端[9]。其分布于人類胚胎、人體多種組織器官及外周血白細胞。Apaf-1可影響胚胎發(fā)育，并與化療耐藥性及預后相關，但其最重要的生物功能是參與線粒體凋亡途徑。當機體受到應激及DNA損傷等刺激后，線粒體膜間腔的Cyt c和線粒體源性Caspase的第二激活因子(SMAC)釋放進入細胞質，Cyt c可與Apaf-1 C端結合形成Apaf-1/Cyt c復合物，提高Apaf-1與ATP/dATP結合力，形成Apaf-1寡聚化七聚體[10]，暴露CARD、激活Caspase9、活化Caspase3、激活下游成分誘導細胞凋亡[11-12]。腫瘤的發(fā)生發(fā)展與細胞凋亡缺陷相關，Apaf-1線粒體凋亡通路中任何一環(huán)節(jié)受到抑制都會使得細胞凋亡無法發(fā)生，如HSP70可直接或間接阻止Apaf-1與Cyt c及proCaspase9結合。Tanase等[13]提出，Apaf-1可與其他重要的凋亡因子(如P53)一樣成為良好的腫瘤標志物。本研究發(fā)現(xiàn)，Apaf-1蛋白在正常胃黏膜、胃增生性息肉、胃腺瘤性息肉及胃癌組織中的蛋白表達呈遞減趨勢，提示Apaf-1蛋白參與的線粒體凋亡途徑可能受到一定程度的抑制，使得癌細胞不能凋亡。這與國內外研究相似[14]。臨床上也通過使Apaf-1表達活性增高的方法來達到抑制腫瘤細胞增長的目的[15]。以Apaf-1作為腫瘤治療的靶點目標，不但成為臨床腫瘤治療的新方向，也為抗腫瘤藥物的研制提供了新思路。

ST13被認為是HSP70的分子共伴侶，分子質量約為130 KD，主要有3個結構域：參與分子同源聚合的N端、與HSP70的ATP酶區(qū)域的結合的三十四肽重復單位(Tetratricopeptide repeats，TPR)功能區(qū)及可能與HSP70的多肽結合區(qū)相互作用的GGMP重復序列和Stil區(qū)。ST13的TPR功能區(qū)與HSP70的ATP酶結構域結合后可穩(wěn)定ADP構象，增強分子伴侶與多肽底物的親和力，促進HSP70發(fā)揮作用，保證蛋白質的加工過程。本研究也發(fā)現(xiàn)，ST13蛋白在正常胃黏膜、胃增生性息肉、胃腺瘤性息肉及胃癌組織中的蛋白表達呈遞減趨勢，差異均有統(tǒng)計學意義，證實了ST13在胃癌及胃息肉組較正常胃黏膜組表達降低，具體機制不明確，可能與ST13在胃癌組織中參與其他凋亡途徑致消耗過多或表達受到抑制相關，也可能是自身的表達缺陷，其生物學功能仍有待被發(fā)現(xiàn)和完善。

本研究發(fā)現(xiàn)，胃腺瘤性息肉組及胃腺癌組HSP70與Apaf-1的表達呈負相關?！胺肿影閭H”HSP70不但在蛋白質加工方面為細胞無限增殖提供了條件，也可與Apaf-1的N端的CARD結構域直接結合，阻止Caspase9與之結合，阻止了凋亡復合體Apaf-1/Caspase9的形成，無法激活Caspase3。此外，完整表達的HSP70可抑制從線粒體中釋放Cyt c的過程，故HSP70在某種程度上也阻止Apaf-1/Cyt c復合體的形成。由此可見，HSP70能在Cyt c的釋放和Caspase起始活化兩個水平發(fā)揮作用，阻止了Apaf-1線粒體凋亡途徑的啟動激活，影響凋亡通路及Apaf-1的表達，阻止細胞凋亡。HSP70與ST13在胃腺瘤性息肉組及胃腺癌組的表達呈負相關，提示HSP70與ST13可能在腫瘤形成的過程中存在潛在相互關系。HSP70的過度表達是人體各組織惡性腫瘤形成的前提條件，是胃癌發(fā)生、發(fā)展過程中的重要影響因子之一。ST13 TPR結構域與HSP70結合可穩(wěn)定HSP70的ADP構象，使HSP70更好地發(fā)揮功能。ST13作為分子共伴侶對HSP70起著穩(wěn)定和正調控的作用。但本研究結果觀察到胃腺癌組中HSP70與ST13呈負相關，與ST13分子共伴侶的生物學功能不相符，而此結果與我們之前研究[16]結果相同。Wang等[17]在研究結腸癌時發(fā)現(xiàn)ST13在結腸癌組織中的表達要顯著低于癌旁正常黏膜組織，說明在癌變后ST13表達缺陷。以上研究結果可能提示，在胃癌組織中HSP70可能對其分子共伴侶ST13產生直接或間接下調作用，ST13也可能與其他癌基因或抑癌基因在胃癌組織及癌前病變中產生拮抗作用。Apaf-1與ST13在胃腺瘤性息肉組和胃腺癌組表達呈正相關。ST13分子具介導蛋白質與蛋白質相互作用的重要分子元件的TPR功能區(qū)，故ST13可與多種蛋白質結合，其中Apaf-1與HSP70的ATP序列有局部同源性，則ST13可能與Apaf-1的ATP結合區(qū)直接作用，由此推測其可能參與Apaf-1控制的細胞凋亡相關。在胃癌組織中，Apaf-1表達降低，繼而可能下調ST13的表達。目前對ST13在腫瘤中的表達差異研究剛剛起步，還有許多分子生物學功能尚未闡明，仍需進一步探究二者的相互調節(jié)機制。

總之，HSP70、Apaf-1和ST13在胃息肉-胃癌演變過程中有明顯的異常表達，且彼此之間具有相關性。對HSP70、Apaf-1和ST13進行監(jiān)測將有助于篩選出胃癌高?；颊撸绕涫荢T13蛋白在胃癌中低表達的特點，更有助于潛在胃癌的診斷。本課題檢測出3種因子在人體組織中的表達及表達趨勢，與眾多體外細胞培養(yǎng)及動物模型實驗檢測結果相似，利于探索基礎實驗研究與臨床人體組織研究的異同，也可成為日后研究靶向治療的潛在靶分子。

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(責任編輯：馬 軍)

Expressions and correlation of HSP70, Apaf-1 and ST13 in gastric polyps and gastric carcinoma

CHEN Ji, JIA Mingxu

Department of Gastroenterology, Inner Mongolia Medical Baogang Hospital, Baotou 014010, China

Objective To explore the expressions and relationship of HSP70, Apaf-1 and ST13 in the normal gastric mucosa, gastric polyps and gastric cancer, to provide research basis and a new way for gastric cancer in the early diagnosis and clinical treatment. Methods Gastric mucosa samples of 72 patients who suffered from surgery in the Inner Mongolia Medical Baogang Hospital by gastroscopy from Dec. 2014 to Sep. 2015 were selected, and divided into normal gastric mucosa, gastric polyps, gastric adenomatous polyps and gastric carcinoma. The levels of HSP70, Apaf-1 and ST13 proteins were detected by the Western blotting. Results The average IOD of HSP70 expressions were 0.33±0.05, 0.46±0.05, 0.77±0.07, 0.93±0.04 in normal gastric mucosa group, gastric polyps group, adenomatous polyps group, gastric carcinoma group, the difference was statistically significant among four groups (P<0.05). The average IOD of Apaf-1 expressions were 0.74±0.03, 0.65±0.03, 0.49±0.06, 0.28±0.05, the difference was statistically significant among four groups except for normal gastric mucosa and gastric polyps (P<0.05). The average IOD of ST13 expressions were 0.85±0.11, 0.64±0.07, 0.31±0.06, 0.14±0.01, the difference was statistically significant among four groups (P<0.05). The expressions of HSP70 and Apaf-1 proteins were negatively correlated in the adenomatous polyps (r=-0.817,P<0.05) and gastric carcinoma (r=-0.816,P<0.05). The expressions of HSP70 and ST13 proteins were negatively correlated in the adenomatous polyps (r=-0.818,P<0.05) and gastric carcinoma (r=-0.969,P<0.05). The expressions of Apaf-1 and ST13 proteins were positively correlated in the adenomatous polyps (r=0.830,P<0.05) and gastric carcinoma (r=0.865,P<0.05). Conclusion The expression of HSP70 is increased progressively from normal gastric mucosa to gastric polyps to gastric carcinoma suggests that high expression of HSP70 in gastric polyps can be regarded as one of the indicators of early diagnosis of gastric cancer. The expressions of Apaf-1 and ST13 are decreased progressively from normal gastric mucosa to gastric polyps to gastric carcinoma suggest that Apaf-1 and ST13 can be used as diagnostic indicators for gastric cancer. The expressions of HSP70 and Apaf-1, HSP70 and ST13 proteins are negatively correlated, Apaf-1 and ST13 protein are positively correlation in the adenomatous polyps and gastric carcinoma. The detection of HSP70, Apaf-1 and ST13 may be helpful in early diagnosis of gastric cancer.

HSP70; Apaf-1; ST13; Gastric polyps; Gastric cancer

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.03.004

陳吉，主任醫(yī)師，博士，研究方向：消化系統(tǒng)疾病診治。E-mail:chenji2847@163.com

賈明旭，碩士研究生，醫(yī)師，研究方向：消化系統(tǒng)疾病診治。E-mail:jiamx2005@163.com

R735.2

A 文章編號：1006-5709(2017)03-0256-05

2016-06-20