孫亞男，熊 峰，吳燕京，翟 云，于海濱，李 鵬，郭曉紅，張世斌

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院肝病消化中心，北京 100069

急性藥物性肝損傷患者肝臟硬度值測(cè)定及其影響因素分析

孫亞男，熊 峰，吳燕京，翟 云，于海濱，李 鵬，郭曉紅，張世斌

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院肝病消化中心，北京 100069

目的分析急性藥物性肝損傷(drug induced liver injury，DILI)患者治療前后肝臟硬度測(cè)量值(liver stiffness measurement，LSM)的變化及其相關(guān)影響因素。方法急性DILI患者30例，入院后完善肝功能等檢測(cè)指標(biāo)，并通過(guò)肝臟瞬時(shí)彈性超聲(FibroScan，F(xiàn)S)測(cè)定其LSM，常規(guī)治療2～6周后再次復(fù)查上述各項(xiàng)觀察指標(biāo)，通過(guò)多元相關(guān)分析探討LSM的影響因素。結(jié)果30例急性DILI患者治療前后LSM差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.013)；治療前后檢測(cè)TBIL、PTA的變化值與LSM變化量之間有相關(guān)性(P<0.05)；多元回歸分析顯示TBIL水平與LSM呈正相關(guān)。結(jié)論急性DILI患者的LSM隨疾病好轉(zhuǎn)呈下降趨勢(shì)，TBIL會(huì)對(duì)LSM產(chǎn)生影響。

藥物性肝損傷；肝臟硬度測(cè)量值；肝臟瞬時(shí)彈性超聲；FibroScan

藥物性肝損傷(drug induced liver injury，DILI)是由于藥物或其代謝產(chǎn)物引起的肝細(xì)胞毒性損傷或肝臟對(duì)藥物及代謝產(chǎn)物的過(guò)敏反應(yīng)所致的疾病，其在我國(guó)的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)[1-2]，其中90%表現(xiàn)為急性DILI。瞬時(shí)彈性成像技術(shù)是應(yīng)用超聲波技術(shù)檢測(cè)肝臟組織彈性程度的一種方法，法國(guó)Echosens公司基于該技術(shù)率先研發(fā)了一種纖維化掃描儀FibroScan，與肝組織穿刺活檢相比，具有無(wú)創(chuàng)、便捷、廉價(jià)、可重復(fù)性高、危險(xiǎn)性小等優(yōu)點(diǎn)，被越來(lái)越廣泛地應(yīng)用于臨床以評(píng)估肝臟疾病的進(jìn)展及嚴(yán)重程度。但在臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ibroScan檢測(cè)肝臟硬度測(cè)量值(liver stiffness measurement, LSM)會(huì)受到諸多因素的影響。在急性DILI患者中，測(cè)定LSM的動(dòng)態(tài)變化并分析其相關(guān)影響因素的研究目前報(bào)道較少。在此，我們觀察了一組急性DILI患者，并對(duì)以上問(wèn)題進(jìn)行了初步研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2014年5月-2015年10月北京佑安醫(yī)院肝病消化中心住院治療的急性DILI患者30例，男13例(43.3%)，年齡(42.15±14.48)歲(24～69歲)，女17例(56.7%)，年齡(49.88±13.15)歲(26～74歲)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.138)。診斷標(biāo)準(zhǔn)參照我國(guó)2007年《急性藥物性肝損傷診治建議(草案)》[3]。同時(shí)排除急性病毒性肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝病、非酒精性脂肪性肝病等其他原因?qū)е碌母闻K疾病。

1.2 檢測(cè)指標(biāo)檢測(cè)患者入院時(shí)肝功能、血常規(guī)及凝血功能指標(biāo)，其中包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase，AST)、總膽紅素(total bilirubin，TBIL)、白蛋白(albumin，ALB)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(glutamyl transpeptidase，GGT)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、總膽汁酸(total bile acid，TBA)、膽堿酯酶(cholinesterase，CHE)、血小板(platelet，PLT)、凝血酶原活動(dòng)度(prothrombin activity，PTA)，以上測(cè)定均為我院常規(guī)檢測(cè)項(xiàng)目，動(dòng)態(tài)觀察治療前后各指標(biāo)的變化。

1.3 LSM測(cè)定應(yīng)用瞬時(shí)彈性超聲儀(法國(guó)Echosens公司開(kāi)發(fā)的FibroScan 502 Touch)測(cè)定患者LSM，檢測(cè)方法嚴(yán)格按照檢測(cè)手冊(cè)說(shuō)明，患者取仰臥位，右上肢放于頭部，將探頭置于患者右側(cè)腋前線至腋中線第7、8、9肋間，并垂直于皮膚，連續(xù)檢測(cè)10次且成功率≥60%，四分位數(shù)間距低于測(cè)量中位數(shù)的1/3，取中位數(shù)為最終測(cè)定結(jié)果，單位為Kpa。

2 結(jié)果

2.1 急性DILI患者治療前后LSM值及血生化指標(biāo)比較治療后LSM值較治療前下降22例(73.3%)，較治療前升高8例(26.7%)。根據(jù)樣本K-S分析和P-P圖分析，樣本數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布。治療前后ALB、CHE、PLT比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，其余指標(biāo)治療前后差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見(jiàn)表1)。

2.2 LSM值與血生化指標(biāo)相關(guān)性分析采用Pearson法分析患者各生化指標(biāo)變化量與LSM值變化量相關(guān)性，其中變化量=治療前檢驗(yàn)值-治療后檢驗(yàn)值。治療前后TBIL、PTA的變化值與LSM值之間有相關(guān)性(P<0.05，見(jiàn)表2)。

檢測(cè)指標(biāo)治療前治療后P值LSM(Kpa)17.01±9.2513.66±8.280.013ALT(U/L)889.86±685.4166.18±41.130.000AST(U/L)504.54±422.0749.28±24.620.000TBIL(μmol/L)165.61±111.6250.98±44.740.000ALB(g/L)38.59±5.1538.73±4.440.853GGT(U/L)248.08±215.70159.54±156.350.000ALP(U/L)123.51±39.5885.37±28.410.000TBA(μmol/L)114.97±79.1729.24±42.280.000CHE(U/L)5982.43±1993.626212.87±1984.370.292PLT(×109/L)205.03±57.64216.77±69.810.202PTA(%)94.47±20.01106.80±17.960.000

表2 急性DILI患者LSM值與血生化指標(biāo)的相關(guān)性分析

Tab 2 Correlation analysis between LSM and blood biochemical indicators in patients with acute DILI

檢測(cè)指標(biāo)治療前r值P值治療后r值P值變化量相關(guān)性r值P值A(chǔ)LT(U/L)-0.2960.1120.0020.990-0.0270.886AST(U/L)0.0570.7650.3180.0870.0400.833TBIL(μmol/L)0.4910.0060.4670.0090.4910.006ALB(g/L)-0.5910.001-0.6540.000-0.3070.099GGT(U/L)0.0390.8390.0250.897-0.0360.849ALP(U/L)0.1420.4540.4070.026-0.0100.957TBA(μmol/L)0.4400.0150.5850.0010.3030.103CHE(U/L)-0.4420.014-0.5560.001-0.1830.333PLT(×109/L)-0.1450.446-0.2300.221-0.2820.131PTA(%)-0.6380.000-0.4570.011-0.4480.013

2.3 LSM值與相關(guān)血生化指標(biāo)的多元回歸分析以LSM變化量為因變量，TBIL、PTA變化量為自變量，進(jìn)行多元回歸分析。結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=6.095，P=0.007，見(jiàn)表3)。TBIL的變化量與LSM值呈正相關(guān)(P<0.05，見(jiàn)表4)。

表3 LSM值變化量與TBIL及PTA變化量的多元回歸分析

Tab 3 Multiple regression analysis on the change of LSM and the changes of TBIL and PTA

dfSSMSF值P值回歸2456.479228.2406.0950.007殘差271011.06337.447總變異291467.542

表4 LSM值變化量與TBIL及PTA變化量的多元回歸分析

Tab 4 Multiple regression analysis on the change of LSM and the changes of TBIL and PTA

因變量非標(biāo)準(zhǔn)化系數(shù)偏回歸系數(shù)標(biāo)準(zhǔn)誤差標(biāo)準(zhǔn)化系數(shù)t值P值常量-1.5051.900-0.7920.435TBIL變化量0.0300.0150.3672.0830.047PTA變化量-0.1340.081-0.292-1.6580.109

3 討論

FibroScan是基于肝臟瞬時(shí)彈性成像技術(shù)檢測(cè)LSM的一種無(wú)創(chuàng)診斷方法，目前主要用于評(píng)估肝纖維化程度、預(yù)測(cè)肝硬化并發(fā)癥及肝癌是否存在、評(píng)估肝臟炎癥的恢復(fù)情況及肝衰竭的預(yù)后，乃至肝外疾病的診療[4-6]。隨著近年來(lái)藥品種類的增多，DILI的發(fā)生率明顯增加，據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)DILI患者占肝病患者的1%～5%[7]，占急性肝炎患者的10%，占急性肝衰竭患者的13%～30%[8]。Sagir等[9]應(yīng)用FibroScan檢測(cè)了20例不同原因引起的急性肝損傷患者的LSM值，發(fā)現(xiàn)在急性肝損傷中，即使沒(méi)有明顯的肝纖維化，LSM值依然會(huì)升高，其可能相關(guān)病理過(guò)程包括廣泛炎癥滲透、膽汁淤積、肝細(xì)胞腫脹及組織水腫，但具體機(jī)制還需進(jìn)一步研究。Arena等[10]及Tapper等[11]研究顯示在急性病毒性肝炎患者中，血清ALT的水平與LSM值呈正相關(guān)。

本文結(jié)果顯示，在急性DILI患者中，治療前后LSM值的差異呈現(xiàn)動(dòng)態(tài)變化，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。73.3%的患者呈下降趨勢(shì)，26.7%的患者呈上升趨勢(shì)。我們的觀察顯示，TBIL的水平與LSM值呈正相關(guān)，與Kim等[12]的研究結(jié)果相同，而與Arena等[10]及Tapper等[11]的報(bào)道不同，其可能原因與基礎(chǔ)疾病不同有關(guān)，但仍需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。其次，本研究結(jié)果顯示PTA變化值與LSM變化值有相關(guān)性，但多元回歸分析顯示PTA對(duì)LSM值無(wú)明顯影響，可能與肝細(xì)胞損傷恢復(fù)較快有關(guān)。30例患者中，治療后LSM值較治療前未下降者8例，應(yīng)警惕該部分患者是否有發(fā)展成慢性DILD及肝硬化的風(fēng)險(xiǎn)，定期隨診觀察病情變化。

本研究樣本量較少，且缺少肝穿刺病理結(jié)果，無(wú)法行LSM與肝臟病理的對(duì)比研究，下一步擬加大樣本量，并增加肝穿刺檢查，以進(jìn)一步探討不同肝臟病理?yè)p傷對(duì)LSM值測(cè)定的影響，并全面評(píng)估FibroScan在DILI患者中的應(yīng)用價(jià)值。

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(責(zé)任編輯：王全楚)

Analysis of the liver stiffness measurement and its influencing factors in patients with acute drug induced liver injury

SUN Ya’nan, XIONG Feng, WU Yanjing, ZHAI Yun, YU Haibin, LI Peng, GUO Xiaohong, ZHANG Shibin

Department of Gastroenterology and Hepatology, Beijing You’an Hospital, Capital Medical University, Beijing 100069, China

Objective To analyze the change of liver stiffness measurement (LSM) and its related factors in patients with acute drug induced liver injury (DILI).Methods Thirty DILI patients were collected. A set of blood biochemical indicators were defined and tested, LSM was measured by liver transient elastography (Fibroscan,FS). Indicators were retested after 2～6 weeks’ regular treatment, and the multiple correlation analysis was used to explore the influence factors of LSM.Results LSM was significant differences before and after treatment (P<0.05).Changes of TBIL and PTA were related with the change of LSM (P<0.05). Multiple regression analysis suggested the levels of TBIL and LSM were positively correlated.Conclusion LSM values in patients with acute DILI are downtrend with the disease better. TBIL possibly influences LSM during FibroScan test.

Drug induced liver injury; Liver stiffness measurement values; Liver transient elastography; FibroScan

北京市醫(yī)院管理局重點(diǎn)醫(yī)學(xué)專業(yè)發(fā)展計(jì)劃(ZYLX201610)

孫亞男，碩士研究生，住院醫(yī)師，研究方向：肝臟病學(xué)。E-mail：sunyananjingle@sina.com

張世斌，主任醫(yī)師，博士研究生，研究方向：消化病學(xué)和肝臟病學(xué)。E-mail：zhangshibinyayy@163.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.03.015

R575

A 文章編號(hào)：1006-5709(2017)03-0300-03

2016-07-18