談園，吳移謀

南華大學(xué)醫(yī)學(xué)院病原生物學(xué)研究所，衡陽(yáng) 421001

·綜述·

衣原體質(zhì)粒蛋白Pgp3的研究進(jìn)展

談園，吳移謀

南華大學(xué)醫(yī)學(xué)院病原生物學(xué)研究所，衡陽(yáng) 421001

衣原體中普遍含有一個(gè)7.5 kb左右的隱蔽性質(zhì)粒，在衣原體物種中高度保守。Pgp3為該質(zhì)粒編碼的相對(duì)分子質(zhì)量約28 000的免疫原性蛋白，能分泌到宿主細(xì)胞胞質(zhì)中。在衣原體感染期間人類(lèi)抗體可識(shí)別Pgp3的天然三聚體結(jié)構(gòu)。Pgp3在衣原體致病機(jī)制中起重要作用，是誘導(dǎo)輸卵管積液的主要毒力因子，能中和抗菌肽LL37的抗衣原體活性，且其DNA疫苗對(duì)衣原體感染具有一定的保護(hù)作用。本文就Pgp3的結(jié)構(gòu)、在衣原體致病中的作用及其在疫苗與診斷抗原方面的應(yīng)用進(jìn)行簡(jiǎn)要概述，為進(jìn)一步研究衣原體感染的發(fā)病機(jī)制及其診斷與預(yù)防提供新的思路。

衣原體；Pgp3；質(zhì)粒蛋白；致病機(jī)制

衣原體是一類(lèi)專(zhuān)性細(xì)胞內(nèi)寄生、具有獨(dú)特發(fā)育周期的原核細(xì)胞型微生物，能引起人類(lèi)疾病的有肺炎衣原體(Chlamydiapneumonia，Cpn)、鸚鵡熱衣原體(Chlamydiapsittaci，Cps)和沙眼衣原體(Chlamydiatrachomatis，Ct)。Cpn主要引起呼吸道和肺部感染，通過(guò)呼吸道分泌物在人與人之間傳播，可引起Cpn社區(qū)獲得性肺炎等。Cps能在家禽中引起鳥(niǎo)疫，一般通過(guò)密切接觸感染的鳥(niǎo)類(lèi)而傳播，也可感染人類(lèi)引起呼吸道感染。Ct主要感染眼和泌尿生殖道，可引起沙眼、輸卵管性不孕癥和性傳播疾病[1]。

大部分衣原體中含有一個(gè)隱蔽性質(zhì)粒，基因序列高度保守，廣泛存在于Ct、Cps和鼠衣原體(Chlamydiamuridarum，Cm)各血清型中，其中以Ct和Cm質(zhì)粒的研究較為廣泛。Ct和Cps質(zhì)粒均編碼8個(gè)開(kāi)放讀碼框(open reading frame，ORF)ORF1～ORF8，即特定的Pgp1～Pgp8；Cm質(zhì)粒編碼7個(gè)ORF。各質(zhì)粒編碼蛋白的功能不同，Pgp7為質(zhì)粒維護(hù)及體外表型變異的非關(guān)鍵蛋白，Pgp1、Pgp2、Pgp6、Pgp8為質(zhì)粒維護(hù)和復(fù)制所必需，Pgp4、Pgp5可能參與調(diào)控染色體基因的表達(dá)[2-3]；而Pgp3是唯一能分泌到宿主細(xì)胞胞質(zhì)中的質(zhì)粒蛋白[4]，在衣原體致病機(jī)制中起重要作用，一直以來(lái)都是衣原體質(zhì)粒的研究熱點(diǎn)。本文就Pgp3的研究進(jìn)展進(jìn)行簡(jiǎn)要介紹。

1 Pgp3的結(jié)構(gòu)及特征

Ct的Pgp3由ORF5編碼，又稱(chēng)為pORF5，由264個(gè)氨基酸組成。Pgp3的天然結(jié)構(gòu)為相對(duì)分子質(zhì)量約84 000的三聚體，衣原體感染期間人類(lèi)抗體可識(shí)別其三聚體的四級(jí)結(jié)構(gòu)[5]。該蛋白通過(guò)二硫鍵整合到衣原體外膜蛋白復(fù)合物與外膜聯(lián)系，并分泌到包涵體腔內(nèi)和宿主細(xì)胞胞質(zhì)中。

Galaleldeen等利用單晶X線衍射技術(shù)確定了Ct Pgp3的結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)其球狀的C端結(jié)構(gòu)域(C-terminal domain，CTD)及N端結(jié)構(gòu)域(N-terminal domain，NTD)由三重卷曲螺旋連接而成。該三重卷曲螺旋呈中心平行，由特殊的極性與非極性殘基成對(duì)交替而成，形成一種罕見(jiàn)的右手超螺旋結(jié)構(gòu)[6]。Pgp3是第1個(gè)被報(bào)道具有一個(gè)完全封閉的三葉β螺旋結(jié)構(gòu)蛋白。該結(jié)構(gòu)同樣出現(xiàn)在原核生物Ⅱ型DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶中。Pgp3 β螺旋結(jié)構(gòu)中的一個(gè)亞結(jié)構(gòu)類(lèi)似于T4噬菌體β螺旋結(jié)構(gòu)的次要纖維蛋白折疊區(qū)域，該區(qū)域?yàn)轶w內(nèi)外次要纖維蛋白的三聚反應(yīng)和折疊所必需[7]。此外，該結(jié)構(gòu)的NTD與腺病毒纖維和補(bǔ)體結(jié)構(gòu)也有相似性。C1q為構(gòu)成補(bǔ)體C1的重要成分，其補(bǔ)充成分與Pgp3 CTD結(jié)構(gòu)高度相似，通過(guò)免疫復(fù)合物的識(shí)別與激發(fā)經(jīng)典補(bǔ)體途徑在天然免疫中起重要作用；C1q能直接觸發(fā)細(xì)胞防御反應(yīng)，如趨化作用、細(xì)胞因子釋放、吞噬作用及細(xì)胞毒作用[8]。

Pgp3的CTD具有與腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)家族成員相似的折疊結(jié)構(gòu)，最靠近CTD的同源染色體包括來(lái)自伯克菌的凝集素、C1q補(bǔ)充成分及部分炭疽桿菌芽胞外壁膠原樣蛋白BclA，均具有生物黏附作用[6]。而NTD由建立在三聚體病毒蛋白樣的典型結(jié)構(gòu)性圖案串聯(lián)起來(lái)。CTD的TNF樣區(qū)域與BclA蛋白結(jié)構(gòu)相似，BclA的NTD能促使TNF樣結(jié)構(gòu)域遠(yuǎn)端定位于外膜，具有黏附作用和免疫原性；Pgp3、Bc2L-C和BclA的CTD為與哺乳動(dòng)物TNF超家族成員最相似的細(xì)菌同源染色體。此外，噬菌體(PRD1)刺突蛋白也具有類(lèi)似的TNF樣區(qū)域，該刺突蛋白在宿主細(xì)胞的黏附中有重要作用，由此推測(cè)Pgp3 的CTD區(qū)域可能在宿主細(xì)胞識(shí)別及觸發(fā)細(xì)胞防御反應(yīng)中起作用。綜上所述，Pgp3的特殊結(jié)構(gòu)提示其可能在衣原體感染、對(duì)宿主細(xì)胞黏附及特定免疫應(yīng)答方面起重要作用。

2 Pgp3在衣原體致病中的作用

2.1 誘導(dǎo)特定炎癥反應(yīng)

Mosolygó等體外研究發(fā)現(xiàn)Pgp3可通過(guò)激活細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase，ERK)和p38/絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)信號(hào)通路，誘導(dǎo)THP-1細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素1β(interleukin 1β，IL-1β)、IL-8、TNF-α等多種前炎癥細(xì)胞因子，并證實(shí)Toll樣受體2(Toll-like receptor 2，TLR2)參與該誘導(dǎo)機(jī)制[9]。p38/MAPK通路是MAPK通路中產(chǎn)生炎癥因子的重要信號(hào)通道。鄧紅玉等在不同時(shí)間用pORF5融合蛋白免疫小鼠，同一時(shí)間處死并分離生殖道組織，發(fā)現(xiàn)免疫組小鼠輸卵管組織中出現(xiàn)不同程度的腫脹和粘連，且小鼠陰道分泌物、脾細(xì)胞上清液及血清中TNF-α、IL-1β水平均顯著高于磷酸鹽緩沖液(phosphate buffered saline，PBS)對(duì)照組[10]。表明Pgp3能損傷小鼠生殖道組織，引起TNF-α、IL-1β等特定炎癥因子水平升高。

Cao等用Pgp3質(zhì)粒蛋白處理THP-1細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)Pgp3能刺激NALP3(NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 3)炎性復(fù)合體mRNA表達(dá)，進(jìn)一步促進(jìn)p38磷酸化，同時(shí)能促進(jìn)IL-1β和IL-18呈時(shí)間和劑量依賴(lài)性的表達(dá)[11]。NALP3炎性復(fù)合體由天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶1(cysteine-containing aspartate-specific protease 1，caspase-1)、NALP3和ASC(apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD)組成，可通過(guò)caspase-1剪切從而為IL-1β和IL-18活化提供分子平臺(tái)[12]。進(jìn)一步用NALP3-siRNA、ASC-siRNA轉(zhuǎn)染THP-1細(xì)胞或用caspase-1特異性抑制劑預(yù)處理THP-1細(xì)胞，再用Pgp3刺激THP-1細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)IL-1β、IL-18表達(dá)均降低，表明Pgp3通過(guò)激活NALP3炎性復(fù)合體誘導(dǎo)THP-1細(xì)胞分泌IL-1β和IL-18；p38磷酸化水平與對(duì)照組相比無(wú)明顯差異，表明激活NALP3對(duì)p38/MAPK信號(hào)通路沒(méi)有影響；而用p38抑制劑預(yù)處理細(xì)胞，再用Pgp3刺激細(xì)胞，IL-1β、IL-18的表達(dá)水平均明顯下降，提示Pgp3激活的p38/MAPK信號(hào)通路能影響NALP3的激活。以上結(jié)果表明，Ct Pgp3能誘導(dǎo)IL-1β、IL-18等前炎癥因子形成，可能與激活p38/MAPK信號(hào)通路有關(guān)，且通過(guò)NALP3炎性復(fù)合體酶解形成有活性的IL-1β、IL-18。

2.2 誘導(dǎo)輸卵管積液的主要毒力因子

Liu等分別構(gòu)建缺失質(zhì)粒基因Pgp3、Pgp4或Pgp7的Cm轉(zhuǎn)化缺失株，通過(guò)不同部位感染小鼠以誘導(dǎo)輸卵管積液[13]。結(jié)果顯示，用Pgp3或Pgp4缺失的Cm轉(zhuǎn)化株感染小鼠均不能導(dǎo)致輸卵管積液，而Pgp7缺失的Cm轉(zhuǎn)化株能誘導(dǎo)輸卵管積液。此外，與Ct相似，Cm的Pgp4也是上調(diào)因子，Pgp4缺失可明顯降低Pgp3表達(dá)，而Pgp3缺失不能顯著影響Pgp4表達(dá)[14]。同樣，Liu等未在缺失Pgp4的Cm轉(zhuǎn)化株培養(yǎng)基中檢測(cè)到Pgp3蛋白。Pgp3缺失還導(dǎo)致下生殖道(lower genital tract，LGT)Cm數(shù)量減少，在陰道或法氏囊內(nèi)接種后，上生殖道(upper genital tract，UGT)獲得的Cm數(shù)量也有所降低。以上結(jié)果表明，Pgp3不但能誘導(dǎo)小鼠輸卵管積液，是小鼠輸卵管積液中的毒力效應(yīng)因子，而且是Cm在生殖道生存和繁殖的必要因素[13]。此外，因?yàn)镻gp3的天然結(jié)構(gòu)為穩(wěn)定的三聚體，其CTD類(lèi)似于TNF-α受體結(jié)合域[5]，表明其可能通過(guò)激活TNF受體1(tumor necrosis factor receptor 1，TNFR1)信號(hào)通路，促進(jìn)Cm誘導(dǎo)輸卵管積液。

2.3 中和抗菌肽 LL37的抗衣原體活性

衣原體傳染性子代原體(elementary body, EB)分泌到宿主細(xì)胞胞質(zhì)外感染其他細(xì)胞，不可避免會(huì)接觸富含各種抗菌物質(zhì)的細(xì)胞外環(huán)境，如抗菌肽。其中LL37為抗菌肽家族中唯一存在于人體的抗菌肽，是中性粒細(xì)胞特殊顆粒的主要蛋白，廣泛存在于中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、子宮頸及陰道鱗狀上皮細(xì)胞中，具有一定的趨化作用和抗內(nèi)毒素作用。Hou等研究發(fā)現(xiàn)，與單獨(dú)用抗菌肽LL37處理組相比，Pgp3與LL37共同處理組細(xì)胞TNF-α表達(dá)水平顯著升高。此外，用Pgp3與衣原體共同處理細(xì)胞后，LL37的表達(dá)水平相對(duì)降低，提示Pgp3能中和LL37調(diào)控的抑制衣原體作用。進(jìn)一步研究表明，隨著Pgp3濃度升高，其中和作用增強(qiáng)[15]。研究還發(fā)現(xiàn)，Pgp3是通過(guò)其中間區(qū)域(middle region of Pgp3，Pgp3m)與LL37結(jié)合形成穩(wěn)定復(fù)合體而中和LL37的抗衣原體活性，再次表明Pgp3能解除抗菌肽對(duì)衣原體的殺傷，在衣原體致病中發(fā)揮重要作用，且這種中和作用取決于Pgp3的三聚體結(jié)構(gòu)。

2.4 動(dòng)物模型中的保護(hù)作用

近年來(lái)，利用小鼠模型對(duì)質(zhì)粒缺失株展開(kāi)研究，衣原體質(zhì)粒的致病機(jī)制有了突破性進(jìn)展。Sigar等發(fā)現(xiàn)，通過(guò)生殖道或呼吸道感染小鼠后，相比質(zhì)粒完整的野生菌，無(wú)質(zhì)粒的Ct F型菌株的毒性和傳染性顯著降低。表明在小鼠模型中，質(zhì)粒缺失能降低Ct的毒性及感染性，而用不含質(zhì)粒的Cm感染小鼠后Cm感染量也顯著降低[16-17]。體內(nèi)研究表明，衣原體質(zhì)粒能顯著適應(yīng)并誘導(dǎo)炎癥應(yīng)答，而缺乏質(zhì)粒的Cm不能誘導(dǎo)免疫病理反應(yīng)，故小鼠不會(huì)出現(xiàn)輸卵管疾病[18]。綜上所述，Cm和Ct固有質(zhì)粒能調(diào)控小鼠及較低等靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物的毒力及感染率，用質(zhì)粒蛋白免疫小鼠具有一定的保護(hù)作用，而這種保護(hù)作用與衣原體質(zhì)粒編碼的8個(gè)蛋白有必然聯(lián)系。

Li等研究表明，用Ct Pgp3 DNA疫苗免疫小鼠對(duì)小鼠生殖道衣原體感染具有保護(hù)作用[19]。Ramsey等用穿梭載體構(gòu)建缺失Pgp3的CTL2型菌株，經(jīng)陰道感染小鼠，研究Pgp3在衣原體致病中的作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相比無(wú)質(zhì)粒的Ct菌株，完整質(zhì)粒穿梭載體轉(zhuǎn)化的菌株能有效增強(qiáng)感染率并誘導(dǎo)宿主免疫應(yīng)答，而進(jìn)一步構(gòu)建的Pgp3缺失株經(jīng)小鼠陰道接種后能減少抗體免疫應(yīng)答和UGT組織的感染率及炎性浸潤(rùn)[20]。Mosolygó等在小鼠皮下注射重組Pgp3和Pgp4蛋白，免疫3次并感染Cm后，發(fā)現(xiàn)感染小鼠肺組織中衣原體載量顯著降低，同時(shí)γ干擾素(interferon γ，IFN-γ)水平降低[9]；用免疫小鼠獲得的血清在體內(nèi)外進(jìn)行Cm中和實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)小鼠肺組織中Cm數(shù)量并未降低，而從免疫小鼠中分離的CD4+脾臟細(xì)胞過(guò)繼轉(zhuǎn)移后，小鼠肺組織衣原體載量顯著降低。以上結(jié)果表明，Pgp3對(duì)衣原體感染有重要作用，主要表現(xiàn)在誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)來(lái)抵抗衣原體感染，對(duì)免疫小鼠具有一定的保護(hù)作用，而這種保護(hù)作用由CD4+細(xì)胞介導(dǎo)。

3 Pgp3是一種免疫優(yōu)勢(shì)抗原

Galaleldeen等對(duì)Ct的Pgp3結(jié)構(gòu)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)該蛋白中有較多的轉(zhuǎn)角與卷曲結(jié)構(gòu)，易與抗體嵌合[6]。由此推測(cè)其可能包含相關(guān)的優(yōu)勢(shì)抗原表位，具備作為候選疫苗的結(jié)構(gòu)特征。此外，一種有效的疫苗可能需滿足衣原體感染唯一靶點(diǎn)的特征，并產(chǎn)生保護(hù)性免疫應(yīng)答而無(wú)病理性免疫反應(yīng)。Li等研究表明， Pgp3核酸疫苗能減少衣原體在生殖道組織中的繁殖，并明顯減輕衣原體感染小鼠的輸卵管局部炎癥病理變化，表明Pgp3核酸疫苗對(duì)衣原體感染具有一定的免疫保護(hù)作用[19]。以上結(jié)果提示，Pgp3符合有效疫苗的特征，可作為衣原體疫苗的候選抗原。

Pgp3也是一個(gè)理想的衣原體特異性免疫抗原，可能成為衣原體檢測(cè)的候選診斷抗原。高西波等在篩選Ct感染血清學(xué)優(yōu)勢(shì)蛋白時(shí)發(fā)現(xiàn)，在Pgp3、CPAF、CT143、CT101、CT694、CT875、CT813、MOMP、IncA和HSP60這10種Ct免疫優(yōu)勢(shì)蛋白中，Pgp3、CT694和CT875組合蛋白的血清學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果與微量免疫熒光和細(xì)胞培養(yǎng)的符合率分別為97.73%(43/44)和92.86%(13/14)，該蛋白組合對(duì)Ct篩查的靈敏度最高，特異度最強(qiáng)。其中Pgp3的抗原性最強(qiáng)，抗體檢出率最高，表明Pgp3可作為衣原體診斷的候選抗原[21]。Horner等調(diào)查發(fā)現(xiàn)，用Pgp3雙抗原夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)檢測(cè)Ct的靈敏度高于傳統(tǒng)的間接Pgp3 ELISA，且在大多數(shù)感染Ct的婦女體內(nèi)能檢測(cè)到Ct 特定的Pgp3抗體[22]。近年來(lái)，Pgp3作為抗原檢測(cè)衣原體感染被廣泛應(yīng)用，并獲得世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)推薦。應(yīng)用Pgp3抗體檢測(cè)法開(kāi)展沙眼流行病學(xué)調(diào)查，可檢測(cè)沙眼及倒睫癥的二次感染率[23]。

4 結(jié)語(yǔ)

Pgp3是人類(lèi)感染衣原體期間的免疫優(yōu)勢(shì)抗原，在衣原體致病中起重要作用，是研究衣原體致病機(jī)制的重點(diǎn)。隨著分子生物學(xué)與蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)的發(fā)展，國(guó)內(nèi)外學(xué)者已研究了Ct的Pgp3基因結(jié)構(gòu)和部分功能。在Ct感染的治療和診斷方面，目前還沒(méi)有完善的方案，能否利用Pgp3制作Ct疫苗與診斷抗原，從而為Ct感染防治與診斷開(kāi)辟新的領(lǐng)域，還需進(jìn)一步對(duì)Pgp3疫苗的有效性、安全性、實(shí)用性等進(jìn)行研究。

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《微生物與感染》征訂啟事

《微生物與感染》重點(diǎn)介紹國(guó)內(nèi)外微生物學(xué)基礎(chǔ)研究與臨床相結(jié)合的研究成果和新進(jìn)展，內(nèi)容涉及與人類(lèi)、動(dòng)物和植物感染有關(guān)的微生物，如病毒、細(xì)菌、真菌、立克次體、螺旋體、支原體等的生物學(xué)及分子生物學(xué)特性、抗感染免疫、實(shí)驗(yàn)室診斷技術(shù)以及臨床感染等方面的研究。主要欄目有特約專(zhuān)稿、論著、病例分析、綜述等。可供從事微生物與感染的教學(xué)、科研、醫(yī)療等工作者參考。歡迎廣大讀者到當(dāng)?shù)剜]局訂閱。

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《微生物與感染》編輯部

. WU Yimou, E-mail:yimouwu@sina.com

Progress inChlamydiaplasmid protein Pgp3

TAN Yuan, WU Yimou

InstitutionofPathogenicBiology,MedicalCollege,UniversityofSouthChina,Hengyang421001,China

Pgp3 is one of the products produced by a small (about 7.5 kb) but highly conserved cryptic plasmid contained in some chlamydiae. This protein is secreted into the cytoplasm of the host cells and known as a virulence factor associated with hydrosalpinx. Its native conformation is a triplex that can be recognized by host immune system. Pgp3 can neutralize the antichlamydial activity of human cathelicidin LL37. This review presents current research progress on the structure, pathogenesis and applications of Pgp3, and provides the new sights in chlamydial pathogenesis and vaccine preparation.

Chlamydia; Pgp3; Plasmid protein; Pathogenesis

國(guó)家自然科學(xué)基金(81671986)

吳移謀

2016-09-01)