microRNA在慢性乙型肝炎肝纖維化中的診斷價值

李萍英， 楊永耿， 陸倫根， 朱智勇， 王亞平， 馬穎才

(1 青海大學， 西寧 810016； 2 青海省人民醫(yī)院 消化科， 西寧 810007；3 上海交通大學附屬第一人民醫(yī)院 消化科， 上海 200080)

綜述

microRNA在慢性乙型肝炎肝纖維化中的診斷價值

李萍英1,2， 楊永耿2， 陸倫根3， 朱智勇2， 王亞平2， 馬穎才1,2

(1 青海大學， 西寧 810016； 2 青海省人民醫(yī)院 消化科， 西寧 810007；3 上海交通大學附屬第一人民醫(yī)院 消化科， 上海 200080)

尋找能夠準確識別慢性乙型肝炎(CHB)肝纖維化的血清標志物十分重要。歸納了在CHB肝纖維化過程中存在表達差異的microRNA(miRNA)，分析表明隨著肝纖維化發(fā)展，血清miR-33a、miR-185、miR-222等表達量升高，而血清miR-122、miR-29、miR-27b等表達量下降。發(fā)現(xiàn)血清miR-185、miR-122等miRNA單獨或聯(lián)合其他指標在診斷CHB肝纖維化中已具有一定的臨床應用價值。認為應進一步加大對存在差異表達的具有診斷CHB肝纖維化價值的血清miRNA的研究。

肝炎，乙型， 慢性； 微RNAs； 肝硬化； 綜述

隨著醫(yī)學的發(fā)展及乙型肝炎疫苗的推廣，我國從乙型肝炎高流行區(qū)進入中低流行區(qū)，但仍是乙型肝炎大國。在慢性乙型肝炎(CHB)轉歸過程中，可經(jīng)歷肝纖維化，逐漸發(fā)展到肝硬化和肝癌。早期研究[1]顯示肝纖維化可逆轉到正常狀態(tài)，預防或逆轉肝纖維化可改善預后。因此，準確地判斷肝纖維化程度對乙型肝炎的治療和管理極其重要。肝組織學檢測是診斷肝纖維化的金標準，這種方法需肝臟穿刺，可能會引起侵襲性傷害[2-3]，還存在低估或者高估肝纖維化分級的可能[4]。APRI評分、FIB-4指數(shù)和瞬時彈性成像等非創(chuàng)傷性診斷方法在識別肝纖維化不同分期的有效性上也存在不足[5]，在治療適應證、療效判斷及隨訪中仍有其局限性[6-8]。因此，尋找合適的能夠準確識別肝纖維化的血清學分子標志物顯得十分迫切。隨著對microRNA(miRNA) 參與CHB肝纖維化發(fā)生發(fā)展的功能和作用機制認識逐漸加深，人們對miRNA在診斷CHB肝纖維化上做了有力探索，本文主要針對miRNA在CHB肝纖維化中的診斷價值研究做一綜述。

1 miRNA概述及其與CHB肝纖維化發(fā)生的分子機制

miRNA是短小的、非編碼RNA，通常由21～25個核苷酸組成，通過結合靶基因的非編碼區(qū)域，控制靶基因后轉錄水平的表達[9]。miRNA參與細胞增殖和凋亡、脂肪代謝、病毒防御、造血、器官發(fā)育形成等多種生物調(diào)節(jié)途徑。外周循環(huán)miRNA與血清或血漿中的蛋白結合時高度穩(wěn)定，具有高度保守性、時序性，以及細胞類型和疾病特異性。miRNA在肝臟分化及其形態(tài)和功能的維持中發(fā)揮重要作用，與肝臟疾病的發(fā)生、發(fā)展、治療以及預后密切關聯(lián)[10]。慢性HBV感染可增加活性氧(ROS)導致肝細胞損傷，而ROS可直接影響肝星狀細胞(HSC)和成纖維細胞的功能，還可通過活化信號轉導通路及轉錄因子的表達，引發(fā)肝纖維化的形成。HSC的活化和增殖是肝纖維化發(fā)生發(fā)展的中心環(huán)節(jié)，miRNA參與調(diào)節(jié)HSC的活化和增殖，miRNA還可通過經(jīng)典TGFβ信號通路、血小板衍生因子、核轉錄因子κB等錯綜復雜的信號轉導通路調(diào)控靶基因的表達，影響肝纖維化的進展[11]。外周循環(huán)miRNA能夠在慢性肝纖維化中展現(xiàn)特異的表達模式[12-13]，這些特征為診斷CHB肝纖維化和動態(tài)觀察治療效果提供了可能性。

2 miRNA在CHB肝纖維化過程中的表達變化

有證據(jù)[14-16]表明，miRNA在CHB及其相關疾病中存在表達差異，如miR-122在CHB表達水平升高，而在原發(fā)性肝癌中表達水平降低，miR-192和miR-215在肝癌中表達升高等。相對于CHB感染期，一些miRNA在CHB肝纖維化早期、進展期等不同階段的表達水平可能也存在差異，找到這些存在差異表達的miRNA有助于辨別肝纖維化早期和進展階段，是開展診斷CHB肝纖維化研究的前提。

2.1 在CHB肝纖維化過程中表達水平上調(diào)的miRNA 某些miRNA在HSC的活化和增殖過程中可發(fā)揮重要的調(diào)控機制，在此環(huán)節(jié)發(fā)揮促進HSC活化和增殖作用的miRNA表達水平隨著肝纖維化發(fā)展逐漸增加[17]。如Zheng等[18]發(fā)現(xiàn)，和健康對照者的血清miR-125a-5p與U6 RNA的比值(中位數(shù)1.44)相比，CHB肝纖維化患者的表達水平較高(中位數(shù)3.66)，該比值從F1期的2.14 有序增加到F6期的9.35(P<0.05)。2016年Kevin等[19]研究發(fā)現(xiàn)，與F1～F2期相比，F(xiàn)3～F4期的CHB相關肝纖維化患者肝組織miR-222(P=0.018)和血清miR-222(P=0.040)的表達均增加。同年，Li 等[20]通過病例對照研究發(fā)現(xiàn)miR-185在CHB肝纖維化患者的血清中顯著上調(diào)，相對于CHB早期肝纖維化病例，進展期肝纖維化病例血清miR-185水平有增加(差異倍數(shù)=1.79，P=0.027)，血清miR-185表達水平依賴于肝纖維化不同分期(R=0.542，P<0.001)。

TGFβ是重要的促肝纖維化生長因子，能促使其表達增高或活性提高的miRNA可促進肝纖維化的進展[17]。Huang等[21]通過對39例CHB患者調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)肝組織和血清miR-33a表達水平在肝纖維化時均顯著增加(P<0.001)，血清miR-33a水平還與肝纖維化進展過程呈正相關(R=0.583，P<0.001)。Chen等[22]對182例CHB患者研究發(fā)現(xiàn)，相對于CHB患者，血清miR-181b在CHB肝纖維化期處于高表達(P<0.001，倍數(shù)改變?yōu)?.276)，進一步研究發(fā)現(xiàn)相對于CHB肝纖維化S1～S2期患者，處于S3～S4期患者miR-181b表達水平相對較高(P=0.035)。此外，Kevin等[19]研究發(fā)現(xiàn)，與F1～F2期相比，F(xiàn)3～F4期的CHB肝纖維化患者肝組織血清miR-146a(P=0.015)的表達增加。

Zhang等[23]通過運用miRNAs微陣列雜交技術對50例CHB和肝纖維化病例的外周血循環(huán)miRNAs表達進行檢測，發(fā)現(xiàn)140個miRNAs在S1～S4期病例組中的表達與S0期相比差異較大，與S0期相比，上調(diào)5倍的miRNAs包括miR-4651和miR-4695-5p，S1～S4期miR-4651相對于S0期的倍數(shù)變化分別為5.13、7.78、7.26和4.39(P=0.0025)，S1～S4期miR-4695-5p相對于S0期的倍數(shù)變化分別為5.20、9.01、9.81和6.77(P=0.0016)。該課題組[24]進一步研究發(fā)現(xiàn)，相對于S0期，肝組織miR-142-5p在肝纖維化階段S2～S4期顯著上調(diào)，倍數(shù)變化分別為1.26、6.10和4.43。此外，馬艷華等[25]采用IlluminaHiSeq測序技術對18例HBV相關肝纖維化患者血漿檢測miRNA的表達發(fā)現(xiàn)，9個miRNAs在肝硬化組表達量高于肝纖維化組(S2～S3期)，分別是miR-100-5p、miR-122-3p、miR-192-5p、miR-193a-5p、miR-13615、miR-483-3p、miR-455-5p、miR-99a-5p和miR-939-5p。大量新的在CHB肝纖維化不同分期中差異表達的miRNA被發(fā)現(xiàn)，這為進一步開展miRNA診斷CHB肝纖維化價值研究提供了前提和思路。

2.2 在CHB肝纖維化過程中表達水平下調(diào)的miRNA 一些miRNA可抑制HSC增殖和激活，其表達量隨著肝纖維化進展有下降趨勢。MiR-122已被廣泛認為是HBV感染導致肝纖維化的分子標志物[26]，較高濃度的miR-122，反映CHB導致肝纖維化的早期階段[27]，而相對于F1～F2期的CHB肝纖維化患者，處于F3～F4期者肝組織和血清miR-122均相對降低[19]。CHB肝纖維化患者血清miR-29a表達量出現(xiàn)明顯降低[28-29]。Huang等[30]發(fā)現(xiàn)血清miR-29水平與CHB肝纖維化程度呈負相關，S0～S3期CHB患者血清miR-29a和miR-29c顯著高于S4患者。

Appourchaux等[19]研究發(fā)現(xiàn)肝組織miR-27b隨著CHB肝纖維化的進展呈現(xiàn)下降趨勢(P=0.038)，血清miR-92a在CHB肝纖維化F3～F4期水平低于F1～F2期(P=0.031)。2015年Jin等[31]對330例CHB和肝硬化患者的血清miRNA表達譜分析，發(fā)現(xiàn)相對于CHB者，肝硬化患者的6個miRNAs(miR-18a-5p、miR-21-5p、miR-29c-3p、miR-106b-5p、miR-122-5p和miR-185-5p)表達水平下調(diào)(P<0.01)，其倍數(shù)變化分別為0.411、0.396、0.456、0.457、0.280和0.456。Chen等[24]研究發(fā)現(xiàn)，相對于CHB患者，血清miR-106b在CHB肝纖維化期處于低表達(P<0.001，倍數(shù)改變?yōu)?.354)，但相對于CHB肝纖維化S1～S2期患者，處于S3～S4期患者miR-106b表達水平不存在統(tǒng)計學差異(P>0.05)。Zhang等[23]研究還發(fā)現(xiàn)與S0組相比，下調(diào)幅度較大的miRNA包括miR-486-3p和miR-497-5p，S1～S4期miR486-3p相對于S0期的倍數(shù)變化分別為0.23、0.14、0.37和0.45(P=0.004 3)，S1～S4期miR-497-5p相對于S0期的倍數(shù)變化分別為0.23、0.23、0.21和0.35(P=0.005 8)。上述研究進一步提示這些存在線性表達差異的miRNA有可能被運用于判斷CHB肝纖維化的不同分期。

2.3 miRNA在肝組織和外周血表達水平可能存在差異 Zhang等[23]和Chen等[24]課題組研究分別采取了CHB不同程度肝纖維化患者的肝組織和外周血，檢測組織和外周血循環(huán)miRNA的表達差異，對比發(fā)現(xiàn)一致性不強。Kevin等[19]研究發(fā)現(xiàn)肝臟及血清miR-20a(R2=0.31，P=0.01)和miR-146a(R2=0.36，P=0.009)表達是相關的，然而大部分miRNA沒有觀察到相關關系，血清miRNA水平不一定能夠反映出肝組織miRNA的水平。

現(xiàn)有研究通過對肝組織、外周血等不同來源樣本檢測miRNA表達水平，了解肝組織miRNA表達模式對于了解CHB肝纖維化發(fā)生發(fā)展的機制十分重要，其表達水平可能與CHB肝纖維化進程較為一致，如2017年Chen等[24]通過對40例CHB肝纖維化不同分期病例肝組織觀察研究，發(fā)現(xiàn)miR-142-3p、miR-142-5p和miR-150-5p具有較高的受試者工作特征曲線下面積(AUC)，分別為0.833、0.863和0.842，超過了APRI(0.743)和FIB-4(0.623)的診斷能力，但其不能發(fā)揮無創(chuàng)診斷的價值。需要開展外周血miRNA表達模式和CHB肝纖維化進程的一致性研究，這對于運用血清miRNA臨床無創(chuàng)診斷CHB肝纖維化更為必要。

3 血清miRNA在診斷CHB肝纖維化中的應用

目前尚未有miRNA被批準用于非創(chuàng)傷性診斷CHB肝纖維化，國內(nèi)外學者已經(jīng)開展了不少miRNA診斷價值相關的臨床研究。一些研究首先探索血清miRNA的表達水平與臨床常見指標的一致性。如Zheng等[18]研究發(fā)現(xiàn)CHB肝纖維化患者的血清miR-125a-5p表達水平與透明質酸、層黏連蛋白、Ⅲ型膠原蛋白和Ⅳ型膠原表達水平呈正相關(P值均<0.001)，但該研究尚未進行診斷價值的分析。

目前大部分研究主要從外周血miRNA在不同CHB肝纖維化分期和健康對照組/CHB患者的表達上調(diào)或下調(diào)，用一種miRNA或幾種miRNAs組合，與金標準進行比較診斷的靈敏度、特異度、陽性預測值、陰性預測值、似然比和AUC，判斷這些含有miRNA指標成為診斷CHB肝纖維化新指標的可行性。Li等[20]發(fā)現(xiàn)以miR-185水平識別早期肝纖維化對象的AUC為0.85，從健康組中能夠識別出早期肝纖維化對象的特異度為95.24%，靈敏度為75.0%，似然比為15.75；以miR-185水平識別進展期肝纖維化對象的AUC為0.94，從健康組中能夠識別出進展期肝纖維化對象的特異度為95.24%，靈敏度為87.5%，似然比為18.37，但此研究沒有分析出相對于F0期的CHB患者，miR-185判斷早期肝纖維化和進展期肝纖維化患者的能力。Jin等[31]通過病例對照研究發(fā)現(xiàn)6個miRNAs(miR-18a-5p、miR-21-5p、miR-29c-3p、miR-106b-5p、miR-122-5p和miR-185-5p)雖然在CHB和肝纖維化階段表達存在差異，但是單個miRNA在區(qū)別上述兩個階段的AUC均不超過0.8，聯(lián)合這6個miRNAs的AUC可達0.858[95%可信區(qū)間(95%CI)：0.782～0.895]。2013年Chen等[22]在訓練階段試驗，發(fā)現(xiàn)miR-106b和miR-181b組合作為判斷CHB肝纖維化分子標志物的診斷性能AUC為0.882(95%CI：0.834～0.929)，靈敏度和特異度分別為0.856和0.750；在驗證階段時，二者聯(lián)合診斷的性能AUC為0.774(95%CI：0.589～0.959)，靈敏度和特異度分別為0.615和0.935，診斷能力優(yōu)于TBil、Alb、ALT、PT等單個臨床指標。

4 血清miRNA與其他指標聯(lián)合應用在CHB肝纖維化中的診斷價值

血清miRNA的診斷能力需強于APRI、FIB-4等現(xiàn)有診斷方法，才有可能應用臨床診斷。由于miRNA作用機制及調(diào)控網(wǎng)絡的復雜性，使得其對疾病診斷的準確性研究難度較高，聯(lián)合miRNA和其他血清學指標可能會提供診斷性能[28]。Appourchaux等[19]運用血清miR-122、miR-222、PLT計數(shù)和ALP的參數(shù)組合形成的模型，區(qū)分F3～F4期患者與F1～F2期患者，AUC為0.86(95%CI:0.77～0.95)，優(yōu)于FIB-4(AUC=0.81,95%CI:0.71～0.90)和APRI(AUC=0.70,95%CI:0.58～0.82)。該模型陽性預測值為0.79，高于APRI(截止值=0.5，陽性預測值=0.27；截止值=1.5，陽性預測值=0.46)和FIB-4(截止值=1.45，陽性預測值=0.38；截止值=3.25，陽性預測值=0.65)，提示該模型在判斷F3～F4期的陽性預測值上具有明顯優(yōu)勢。Nakamura等[32]測定HBV感染者血清中miR-122水平和紫花苜蓿凝集素陽性Mac-2結合蛋白[WFA(+)-M2BP]，評估了這些標志物在肝纖維化中的診斷價值，發(fā)現(xiàn)miR-122和WFA(+)-M2BP 并行診斷的靈敏度為93%，特異度為42%，陽性預測值為44%，陰性預測值為93%，AUC為0.590；miR-122和WFA(+)-M2BP 串行診斷的靈敏度為47%，特異度為87%，陽性預測值為64%，陰性預測值為76%，AUC為0.740。

5 展望

本文選擇了以不同CHB肝纖維化分期和健康對照組/CHB感染者為對象的研究進行綜述，這些研究發(fā)現(xiàn)miRNA與CHB肝纖維化是相關的，因而在運用這些miRNA診斷CHB相關肝纖維化前，應先判斷患者的感染狀態(tài)?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)血清miRNA，如miR-122等在診斷CHB患者早期和進展期肝纖維化方面可發(fā)揮作用。對于一些在CHB肝纖維化不同分期中明確存在表達差異的miRNA(如miR-33a)，建議加大診斷價值的研究；同時，加快整合有診斷價值的miRNA，如miR-185、miR-122和miR-150等，或聯(lián)合PLT計數(shù)和ALP等其他血清學指標，以提高聯(lián)合診斷的AUC。因此，尋找合適的外周循環(huán)miRNA，獨立或者聯(lián)合其他無創(chuàng)診斷方法，用于識別與診斷不同分期CHB肝纖維化，隨訪和評估抗病毒治療后的效果顯得十分必要，現(xiàn)有研究提示這些設想有可能實現(xiàn)并運用到臨床診療。

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ValueofmicroRNAsindiagnosisofchronichepatitisB-relatedliverfibrosis

LIPingying,YANGYonggeng,LULungen,etal.

(QinghaiUniversity,Xining810016,China)

It is very important to find suitable serum markers which can accurately identify chronic hepatitis B (CHB)-related liver fibrosis. This article summarizes the differentially expressed serum microRNAs (miRNAs) in the process of CHB-related liver fibrosis. The analysis shows that with the development of liver fibrosis, there are increases in the serum levels of miR-33a, miR-185, and miR-222 and reductions in the serum levels of miR-122, miR-29, and miR-27b. It has been found that miRNAs such as miR-185 and miR-122 measured alone or in combination with other indices have a certain clinical value in the diagnosis of CHB-related liver fibrosis. It is pointed out that further research should be conducted for differentially expressed serum miRNAs which have a certain value in the diagnosis of CHB-related liver fibrosis.

hepatitis B, chronic; microRNAs; liver cirrhosis; review

R575.2

A

1001-5256(2017)12-2412-04

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.12.036

2017-06-21；修回日期：2017-07-18。 基金項目：中國肝炎防治基金會天晴肝病基金項目(TQGB20140260) 作者簡介：李萍英(1980-)，女，副主任醫(yī)師，主要從事消化系統(tǒng)疾病診治臨床研究。 通信作者：馬穎才，電子信箱: mayingcai0271@sina.com。

引證本文：LI PY, YANG YG, LU LG, et al. Value of microRNAs in diagnosis of chronic hepatitis B-related liver fibrosis[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(12): 2412-2415. (in Chinese)

李萍英， 楊永耿， 陸倫根， 等. microRNA在慢性乙型肝炎肝纖維化中的診斷價值[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(12): 2412-2415.

(本文編輯：林 姣)