任 艷， 鄭素軍

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院 疑難肝病及人工肝中心，北京 100069)

藥物性肝損傷1例報(bào)告及治療體會(huì)

任 艷， 鄭素軍

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院 疑難肝病及人工肝中心，北京 100069)

肝炎，中毒性； 治療； 病例報(bào)告

藥物誘導(dǎo)的肝損傷所涉及的藥物范圍廣泛，臨床表現(xiàn)類型多變，且缺乏特異性的診斷標(biāo)志物，使藥物性肝損傷的診斷及管理變得尤為困難?，F(xiàn)將本院收治的1例藥物性肝損傷及治療體會(huì)報(bào)告如下。

1 病例資料

患者女性，86歲，因“尿黃1周”于2016年10月26日以“肝功能異?！笔杖氡驹阂呻y肝病及人工肝中心。1周前患者自覺小便顏色加深，無納差、乏力、惡心、嘔吐、腹脹等不適，大便顏色正常。查體：生命體征平穩(wěn)，神志清，精神可，皮膚及鞏膜輕度黃染，肝掌及蜘蛛痣陰性，心肺聽診無異常。腹部查體未見陽性體征，雙下肢無水腫。既往“冠心病”病史10余年，“皮膚濕疹”病史5年，間斷應(yīng)用中藥治療，曾因服用含有首烏藤的中藥致肝功能異常，后治愈。起病前10 d患者應(yīng)用含有白蘚皮的中藥治療濕疹。既往否認(rèn)乙型肝炎、丙型肝炎等慢病肝病史，否認(rèn)長期大量飲酒及不潔飲食史。入院后完善相關(guān)檢查。血常規(guī)：嗜酸粒細(xì)胞0.77×109/L(正常值：0.02～0.52×109/L)，余未見明顯異常；肝功能：ALT 1525.1 U/L，AST 1234.3 U/L，TBil 51.5 μmol/L，DBil 22.5 μmol/L，GGT 57.9 U/L，ALP 162.2 U/L；凝血功能：PT 12.5 s，PTA 85%。肝炎病毒、EB病毒以及巨細(xì)胞病毒標(biāo)志物均為陰性，自身抗體均為陰性。腹部超聲示：彌漫性肝病表現(xiàn)，肝內(nèi)膽管未見擴(kuò)張。結(jié)合中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)藥物性肝病學(xué)組提出的《藥物性肝損傷診治指南》[1]，考慮到患者起病前曾有明確的肝損傷藥物(白蘚皮)使用史，結(jié)合相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查，排除其他肝病，藥物性肝損傷因果關(guān)系評(píng)估為10分。綜上，入院診斷：藥物性肝損傷，急性，肝細(xì)胞損傷型，RUCAM：10分。

入院后囑患者停用中藥治療濕疹，給予復(fù)方甘草酸酐、還原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰膽堿保肝治療。2016年10月31日復(fù)查肝功能：ALT 400.4 U/L，AST 563.3 U/L，較前明顯下降，但膽紅素較前有升高，TBil 81.1 μmol/L，DBil 55.9 μmol/L。后加用口服熊去氧膽酸膠囊，靜脈給予前列地爾藥物治療。2016年11月4日復(fù)查，轉(zhuǎn)氨酶繼續(xù)下降，但膽紅素仍進(jìn)行性升高(TBil 138.2 μmol/L，DBil 89.8 μmol/L)。2016年11月5日起給予應(yīng)用甲強(qiáng)龍注射液40 mg/d-20 mg/d-20 mg/d，共3 d，以期達(dá)到頓挫病情的目的。但2016年11月8日復(fù)查結(jié)果示：轉(zhuǎn)氨酶繼續(xù)下降，TBil升至185.1 μmol/L，DBil 142 μmol/L。2016年11月8日加用思美泰治療。2016年11月14日TBil升至204.8 μmol/L，DBil 145 μmol/L，復(fù)查凝血功能正常，血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù) 9.59×109/L，中性粒細(xì)胞百分比為 64.8%。完善肝臟MRI示：肝臟未見明顯異常。此時(shí)決定加用低分子肝素0.6 ml皮下注射，頭孢唑肟注射液2.0 g，1次/12 h，靜脈輸注抗感染治療。治療1周后復(fù)查肝功能示：TBil降至87.4 μmol/L，DBil 63.5 μmol/L，膽汁淤積減輕。應(yīng)用抗生素及低分子肝素治療1周后停藥，復(fù)查肝功能，膽紅素繼續(xù)下降。于2016年11月26日好轉(zhuǎn)出院，出院后繼續(xù)給予口服保肝藥物治療。具體病程中的肝功能指標(biāo)變化見表1。

表1 患者的肝功能指標(biāo)變化

注：R=(ALT實(shí)測(cè)值/ALT正常值上限)/(ALP實(shí)測(cè)值/ALP正常值上限)

3 討論

藥物性因素可引起多種類型的肝損傷，所涉及的藥物、植物、保健品添加劑等種類繁多，其發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，同一種藥物在不同的機(jī)體上可表現(xiàn)出不同的病理損傷。因此，在使用已明確可導(dǎo)致肝損傷的藥物過程中，早期、動(dòng)態(tài)進(jìn)行肝功能檢測(cè)是尤為重要的。

基于受損靶細(xì)胞類型，可將藥物性肝損傷分為肝細(xì)胞損傷型(常見)、膽汁淤積型、混合型和肝血管損傷型[2]。以R值為參考標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)ALT≥正常值上限(ULN)，且R≥5判定為肝細(xì)胞損傷型；ALP≥2×ULN，且R≤2判定為膽汁淤積型；ALT≥3×ULN，ALP≥2×ULN，且25，診斷為肝細(xì)胞損傷型。這一肝損傷模型的應(yīng)用為進(jìn)一步明確診斷和評(píng)估病情、指導(dǎo)治療提供了有價(jià)值的參考。例如肝細(xì)胞損傷型停藥1周時(shí)，ALT?？上陆档交€值的一半以上。但筆者也發(fā)現(xiàn)，隨著該患者的轉(zhuǎn)氨酶水平逐漸下降，ALP水平逐漸升高，其R值存在一個(gè)動(dòng)態(tài)的變化過程，后期一度表現(xiàn)為膽汁淤積型。臨床生化指標(biāo)與肝臟病理改變間的關(guān)系值得研究。遺憾的是，因患者年齡偏大而未能接受肝穿病理活組織檢查。徐曾麗等[4]認(rèn)為，藥物性肝損傷的臨床分型情況與肝臟組織病理損傷相關(guān)性不高，基于R值的臨床分型并不能完全反映肝臟組織的實(shí)際損傷情況。另外R值亦會(huì)受到就診是否及時(shí)的干擾，若患者于起病的早期或中晚期不同時(shí)間就診，那么R值可能只是反映當(dāng)時(shí)肝臟的損傷情況。進(jìn)一步探討R值和病理間的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律，并揭示R值的動(dòng)態(tài)變化在預(yù)后判斷中的作用意義重大。

在藥物性肝損傷的治療方面，及時(shí)停用引起肝損傷的藥物是最為重要的治療措施。對(duì)于該例患者，臨床上早期給予甘草類制劑及多稀磷脂酰膽堿類藥物治療，轉(zhuǎn)氨酶水平逐漸改善，但膽紅素逐漸升高，且出現(xiàn)膽汁淤積表現(xiàn)，故先后給予糖皮質(zhì)激素、熊去氧膽酸及腺苷蛋氨酸協(xié)助治療[3-5]，但膽紅素仍進(jìn)行性上升，甚至達(dá)到了重型黃疸(TBil 204.8 μmol/L)。最后給予患者低分子肝素及頭孢類抗生素藥物治療，膽紅素水平在1周后出現(xiàn)明顯好轉(zhuǎn)。

目前指南建議在肝竇阻塞綜合征/肝小靜脈閉塞癥的早期應(yīng)用低分子肝素等抗凝治療有一定效果[1]。低分子肝素在妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的患者中多有應(yīng)用[6-7]，在病毒性肝炎患者出現(xiàn)膽汁淤積時(shí)也可應(yīng)用低分子肝素[8]。研究[9]認(rèn)為，肝炎肝損傷常存在肝臟組織微循環(huán)障礙，肝竇內(nèi)可見紅細(xì)胞聚集的現(xiàn)象，個(gè)別的竇腔內(nèi)可見血栓形成；毛細(xì)膽管內(nèi)可見膽管擴(kuò)張，膽管內(nèi)膽汁淤積。應(yīng)用低分子肝素后能夠減輕肝細(xì)胞腫脹，通暢肝血竇管腔，減輕毛細(xì)膽管膽汁淤積。雖然目前的指南并未推薦在藥物性肝損傷中使用低分子肝素，但基于低分子肝素能夠改善肝臟微循環(huán)、促進(jìn)肝細(xì)胞代謝和再生的作用，在凝血功能正常的藥物性肝損傷存在膽汁淤積的情況下應(yīng)用低分子肝素是否適宜，仍需進(jìn)行大樣本的前瞻性試驗(yàn)研究。

感染是膽汁淤積的重要誘因，而長期的毛細(xì)膽管膽汁淤積也可能增加逆行感染的風(fēng)險(xiǎn)。筆者對(duì)本例患者應(yīng)用頭孢類抗生素治療，1周后患者的膽紅素水平明顯降低。雖然無法獲取證據(jù)證明該患者是否存在逆行感染，但還是為臨床治療藥物性肝損傷引起的膽汁淤積提出了新的思路。

通過對(duì)該患者治療經(jīng)過的思考及相關(guān)文獻(xiàn)的復(fù)習(xí)，總結(jié)經(jīng)驗(yàn)如下：(1)中藥已成為藥物性肝損傷的重要因素；(2)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)R值變化，對(duì)于及時(shí)制訂及調(diào)整治療方案具有重要作用；(3)藥物性肝損傷處于膽汁淤積期時(shí)，應(yīng)根據(jù)患者的具體情況，可綜合應(yīng)用激素、低分子肝素、熊去氧膽酸等藥物治療。當(dāng)黃疸消退情況較差時(shí)，應(yīng)警惕隱匿性膽道感染存在，恰當(dāng)使用抗生素有助于黃疸消退。

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Experienceinclinicaltreatmentofdrug-inducedliverinjury:acasereport

RENYan,ZHENGSujun.

(ArtificialLiverTreatment&TrainingCenter,BeijingYouAnHospital,Beijing100069,China)

hepatitis, toxic; therapy； case reports

R575.1

B

1001-5256(2017)12-2395-02

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.12.029

2017-06-09；修回日期：2017-07-03。 作者簡介：任艷(1986- )，女，主要從事肝病的臨床研究。 通信作者：鄭素軍，電子信箱：zhengsujun003@126.com。

引證本文：REN Y, ZHENG SJ. Experience in clinical treatment of drug-induced liver injury: a case report[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(12): 2395-2396. (in Chinese)

任艷， 鄭素軍. 藥物性肝損傷1例報(bào)告及治療體會(huì)[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(12): 2395-2396.

(本文編輯：邢翔宇)