宋家慧+劉文斌+曹廣文

摘要：登革熱是由登革熱病毒引起的急性傳染病，主要流行于熱帶和亞熱帶地區(qū)。登革熱病毒分為4種血清型（DV1、DV2、DV3、DV4），在我國登革熱疫情中4種血清型均有流行，但以DV1流行為主。自1978年以來，我國幾乎每年都有登革熱疫情報道，尤其是廣東省成為登革熱的重災(zāi)區(qū)。2014年廣東省有登革熱感染者達(dá)4萬多人，這一疫情引發(fā)社會廣泛關(guān)注。但是，目前公眾對登革熱認(rèn)識不足，影響了公共衛(wèi)生防治措施的效果，現(xiàn)針對這一現(xiàn)象，從該流行病分布規(guī)律、病毒病原學(xué)特征、相關(guān)疾病臨床特點以及預(yù)防控制措施等幾個方面進(jìn)行介紹和分析。

關(guān)鍵詞： 登革熱；登革熱病毒；流行病學(xué)；病原學(xué)特征；蚊媒傳播 中圖分類號： R 188.11文獻(xiàn)標(biāo)志碼： A

登革熱（dengue fever， DF） 屬于《中華人民共和國傳染病防治法》規(guī)定管理的乙類傳染病，主要由登革熱病毒（dengue virus， DV）經(jīng)蚊媒傳播引起。目前國際上已經(jīng)有128個國家報道此類病例，共39億人有DV感染的可能，是全球重要的公共衛(wèi)生問題＼[1＼]。我國自1978年以來，每年都有DF病例出現(xiàn)，呈間斷流行趨勢， 4～7年為一周期，會出現(xiàn)一次流行，但是近年來登革熱發(fā)病率明顯上升＼[2＼]。目前公眾對登革熱的知識知之甚少，影響了公共衛(wèi)生防治措施的效果，針對這一現(xiàn)象，本文從該流行病特征和預(yù)防措施等幾個方面展開介紹。

1登革熱的流行病學(xué)特征

1.1地區(qū)分布

登革熱流行于全球熱帶和亞熱帶地區(qū)，如南美洲、歐洲南部、東南亞、西太平洋、非洲北部、澳大利亞、地中海東部、印度洋島嶼等地區(qū)。20世紀(jì)40年代初期，DF在我國臺灣和東南沿海多個省份流行，并且蔓延到南昌、漢口等地＼[2＼]。經(jīng)過30年靜息，1978年，隨著改革開放后人員往來日趨頻繁，廣東省佛山市再度發(fā)生登革熱暴發(fā)，感染地區(qū)也大致為東南沿海地區(qū)（浙江、江蘇、廣東、廣西、香港、澳門），西南地區(qū)（云南邊境），臺灣和海南省，此后該病一直呈間斷流行。1978—1991年我國登革熱主要分布在廣東省和海南省，1978—1992年登革熱發(fā)病率最高的地區(qū)為海南省，但21世紀(jì)以來少有病例報道＼[3＼]。此后廣東省登革熱發(fā)病率一直位居前列，廣東省在1995、2002、2006和2013年曾出現(xiàn)較大疫情，2014年廣東省的登革熱疫情出現(xiàn)了強(qiáng)勢反彈，僅在廣州市就發(fā)生病例4萬左右，成為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題。此次暴發(fā)包括4個病毒血清型，一些傳統(tǒng)監(jiān)測點的疫情大幅上升＼[4＼]。

1.2時間分布

在我國高溫潮濕的熱帶地區(qū)（如海南）全年均有病例發(fā)生，而在東南沿海地區(qū)（如廣東、廣西、浙江等地）登革熱發(fā)病有明顯的季節(jié)特征，以夏秋季為主。登革熱是一種主要以埃及伊蚊和白紋伊蚊為傳播媒介傳播的急性病毒性傳染病，所以登革熱發(fā)病高峰與伊蚊種群數(shù)量消長密切相關(guān)。目前在我國尚未發(fā)現(xiàn)DV的自然疫源地存在，所報道的暴發(fā)事件均在6—11月期間，由輸入性病例引起，分布在伊蚊活動的省份＼[3＼]。

1.3人群分布

DF除與暴露蚊媒的機(jī)會相關(guān)外，多受人群免疫水平的影響，國外易感人群以兒童和老人為主。以目前流行趨勢預(yù)測，全世界每年隱性DV感染者可達(dá)3億人左右，顯性DV感染者可達(dá)約1億人，而在顯性感染者中大多數(shù)是兒童病例，需要住院治療的顯性感染者中有500 000病例，而病死率在有些地區(qū)可達(dá)5%＼[4＼]。各年齡組均有發(fā)病，主要發(fā)病年齡段為20～60歲，以青壯年為主（可能與我國多是輸入性病例有關(guān)）＼[2＼]?？傮w上我國登革熱發(fā)病率無性別差異，但登革熱病例在不同的職業(yè)人群中分布各不相同。2005—2012年全國共報道登革熱病例3 044例，患者人群以家務(wù)和待業(yè)人員為主，共計526例，占總病例數(shù)的17.28%。有職業(yè)者中，農(nóng)民452例（12.91%），工人393例（12.91%）、商業(yè)人員372例（12.22%），學(xué)生318例（10.45%），上述人員占總發(fā)病人數(shù)的50.43%＼[2，5＼]。

2我國登革熱流行史

自18世紀(jì)后半葉被發(fā)現(xiàn)以來，登革熱流行于全球熱帶和亞熱帶地區(qū)。2012年，登革熱已成為最重要的蚊媒傳播病毒性傳染病。目前全球每年約有3.9億人感染登革熱病毒，其中0.96億人為重型登革熱患者＼[6＼]。在我國，流行地區(qū)主要為東南沿海省份和臺灣，登革熱病毒DV1至DV4型交替流行，但以DV1型為主＼[7＼]。我國的首次登革熱疫情出現(xiàn)在1873年的廈門，隨后在上海、浙江、福建地區(qū)時常流行。之后由于國際交往減少和國內(nèi)愛國衛(wèi)生運(yùn)動的開展，登革熱在很長一段時間內(nèi)銷聲匿跡。改革開放后，于1978—1979年廣東省佛山市發(fā)生登革熱暴發(fā)（屬于輸入），為DV1、DV4型感染＼[8＼]；1980年登革熱在海南省暴發(fā)，從患者的血清中分離出DV1、DV3型病毒＼[9＼]；1985—1986年，DV2型病毒感染在海南省北部開始流行，并且在海南第一次發(fā)現(xiàn)登革出血熱臨床癥狀的患者＼[10＼]；2004年在寧波首次發(fā)現(xiàn)登革熱患者，從患者的血清中分離出DV1，經(jīng)序列進(jìn)化樹分析，當(dāng)?shù)夭《镜幕蛐蛄信c泰國主要流行株存在序列相似性，確定此次登革熱暴發(fā)流行是由來自泰國的旅行者在泰國感染后傳入我國＼[11＼]。20世紀(jì)90年代以來，登革熱頻繁在廣東、廣西、海南暴發(fā)，2014年廣東地區(qū)發(fā)生歷史上最嚴(yán)重的登革熱暴發(fā)，以DV1型為主，但DV2、DV3、DV4型均有出現(xiàn)，2014年累計病例數(shù)是2013年的10倍以上，累計死亡病例為6例＼[2，4，12＼]。

我國登革熱不斷流行的可能原因有：人口跨境流動，改革開放以來國際貿(mào)易繁榮、旅游業(yè)發(fā)展迅速，輸入性明顯病例增多；氣候變暖，不僅直接影響媒介生物和病原體的生存條件，由此導(dǎo)致的熱浪、颶風(fēng)、強(qiáng)降雨等極端天氣導(dǎo)致環(huán)境中的積水增多，人們對水管理不當(dāng)，易致蚊蟲孳生；人口密度增加，登革熱傳播更加容易＼[13＼]。

3登革熱病毒病原學(xué)特征

登革熱病毒為黃病毒科中的黃病毒屬，為直徑約50 nm的二十面立體有包膜病毒顆粒，由單股正鏈RNA核酸鏈和衣殼蛋白組成。其基因組全長10～11 kb，僅包含1個開放閱讀框。其5′端1/4區(qū)域編碼DV的3個結(jié)構(gòu)蛋白：膜蛋白（prM）、包膜蛋白（E）、衣殼蛋白（C），3′端3/4編碼7個非結(jié)構(gòu)蛋白（NS1、NS2a、NS2b、NS3、NS4a、NS4b和NS5）。其中，負(fù)責(zé)病毒吸附功能的是包膜蛋白，它是病毒與宿主細(xì)胞結(jié)合及膜融合過程中最重要的部分＼[14＼]。作為主要結(jié)構(gòu)蛋白，E蛋白由489～495個氨基酸構(gòu)成，分為3個區(qū)段（Ⅰ區(qū)、Ⅱ區(qū)、Ⅲ區(qū)）。Ⅰ區(qū)與Ⅱ區(qū)各肽段交叉存在，構(gòu)成病毒的跨膜區(qū)，它在所有蟲媒黃病毒中都是保守的，被認(rèn)為參與病毒與細(xì)胞融合過程；Ⅲ區(qū)肽鏈的結(jié)構(gòu)與免疫球蛋白相似，是病毒結(jié)合宿主細(xì)胞并引發(fā)后續(xù)膜融合的重要蛋白＼[15＼]。

E蛋白是登革熱病毒的主要抗原蛋白，可誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生血凝抑制抗體和中和抗體，根據(jù)E蛋白的抗原性（抗原與其所誘導(dǎo)產(chǎn)生的抗體或致敏淋巴細(xì)胞特異性結(jié)合的能力）不同，目前可以將登革病毒分為4種血清型，分別是DV1、DV2、DV3、DV4＼[16＼]。各型均可導(dǎo)致登革出血熱和登革休克綜合征，但感染后的發(fā)病率不同：DV2、DV3初次感染導(dǎo)致登革出血熱和登革休克綜合征的發(fā)生率高于DV1、DV4初次感染；DV2、DV3再次感染導(dǎo)致登革出血熱的患病率是DV4的2倍＼[17＼]。DV耐低溫，-20℃條件下在人血清中可存活5年，-70℃可存活8年以上，但耐熱性差，50℃消毒30 min或100℃高溫2 min即可滅活。DV不耐酸，用洗滌劑、紫外線、乙醚和0.65%甲醛溶液均可以滅活。

4登革熱的臨床表現(xiàn)和診斷及治療

4.1臨床表現(xiàn)

登革熱病毒感染后臨床類型以DF為主，少數(shù)出現(xiàn)登革休克綜合征和登革出血熱兩種重癥疾病，這兩種重癥情況的發(fā)生多與不同血清型DV混合感染有關(guān)。登革熱的潛伏期為3～14 d，通常為4～7 d。首發(fā)癥狀多為發(fā)熱，此外的常見臨床表現(xiàn)有皮疹、頭痛、淋巴結(jié)腫大、白細(xì)胞減少、肌肉和關(guān)節(jié)痛等，嚴(yán)重者可出現(xiàn)出血或休克，甚至死亡＼[18＼]。臨床上將登革熱分為典型、輕型和重型＼[19＼]。

4.1.1典型登革熱發(fā)熱：成人起病急，體溫驟升至39℃以上，并持續(xù)2 d至1周，體溫恢復(fù)正常后一般在24 h內(nèi)反彈，呈鞍型熱或雙峰熱。兒童起病較緩，體溫升高不顯著＼[20＼]。皮疹：起病后2～5 d出現(xiàn)，通常由足底、掌心或腹部開始逐漸延伸四肢，部分可蔓延至頭頸部。皮疹類型多樣，伴有刺癢＼[20＼]。瘀斑：一般出現(xiàn)在體溫恢復(fù)前24 h，并與發(fā)熱同時消失，也可在退熱后出現(xiàn)，常見于手背、足背及關(guān)節(jié)、腋窩處，1～3 d內(nèi)消退，短時間內(nèi)可遺留棕色斑點＼[20＼]。出血：半數(shù)在起病5～8 d后出現(xiàn)，常見的有鼻出血、胃腸道出血、皮膚瘀點、血尿、陰道出血、咯血等＼[20＼]。其他的癥狀還有全身淋巴結(jié)輕度腫大、黃疸、肝和脾腫大。病后患者常感虛弱無力，完全恢復(fù)常需數(shù)周＼[20＼]。

4.1.2輕型登革熱發(fā)熱、肌肉酸痛、皮疹等癥狀均不顯著，無出血傾向，但淺表淋巴結(jié)常腫大。其臨床表現(xiàn)與流行性感冒類似，易被忽視，1～4 d痊愈。

4.1.3重型登革熱起病時呈現(xiàn)典型登革熱癥狀，但一般在3～5 d后突然加重，出現(xiàn)腦膜炎癥狀 （劇烈頭痛、惡心、嘔吐、意識障礙、頸強(qiáng)直等），伴有消化道大出血和出血性休克風(fēng)險，可發(fā)展為登革出血熱和登革休克綜合征。此類患者病程進(jìn)展快，多于24 h內(nèi)死于出血性休克和中樞性呼吸衰竭。

登革出血熱在開始的2～5 d具有典型登革熱癥狀，瘀點出現(xiàn)于第2至第3天；毛細(xì)血管抵抗力試驗在瘀點出現(xiàn)前即出現(xiàn)陽性結(jié)果?；颊卟∏榭赡茉隗w溫恢復(fù)前后的48 h內(nèi)加重，出現(xiàn)休克和出血。登革休克綜合征除具有典型登革熱的臨床表現(xiàn)外，在持續(xù)發(fā)熱或退熱后病情突然惡化，出現(xiàn)皮膚濕冷、煩躁不安、嘴唇發(fā)紺、脈搏快而弱、脈壓低（脈壓差在20 mmHg或以下），血壓下降甚至不能測出。休克期一般很短，如不及時搶救可于12～24 h內(nèi)死亡，病程中還可出現(xiàn)腦水腫＼[19＼]。

4.2登革熱病毒檢測

病原體檢測：患者起病72 h內(nèi)取血清樣本，將樣本接種在C6/36或者AP61的白紋伊蚊傳代細(xì)胞株，進(jìn)行DV分離鑒定＼[14＼]?？乖贵w檢測：主要為IgM、IgG血清學(xué)檢查，其中IgM先于IgG出現(xiàn)?；谧≡夯颊叩难鍖W(xué)研究表明，起病后3～5 d內(nèi)半數(shù)患者血清中IgM檢測陽性，6～10 d內(nèi)90%～99%的患者可以檢測出IgM。一般起病14 d左右患者體內(nèi)IgM滴度達(dá)到峰值，隨后逐漸下降＼[20＼]。但是由于人體IgM出現(xiàn)較晚，在癥狀出現(xiàn)后早期只有一半人血清中出現(xiàn)IgM，不適合作為早期快速檢測登革熱血清型的方法。IgG滴度在感染登革熱病毒的7 d內(nèi)水平較低，隨后會緩慢增加，在幾個月后仍能在血清中檢測到。研究表明，感染登革熱病毒后血清IgG持續(xù)時間為10個月到終身＼[21＼]。對于進(jìn)行過IgM初檢的疑似感染者，可以使用IgG血清學(xué)檢查來確診＼[19＼]。病毒核酸檢測：敏感性和特異性強(qiáng)，主要技術(shù)包括逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）、巢式PCR、多重PCR和實時定量熒光PCR等。利用基礎(chǔ)的技術(shù)可以完成單一血清型病毒的檢測，而使用優(yōu)化條件后的單管巢式多重PCR技術(shù)則可以實現(xiàn)4種血清型同時檢測，進(jìn)一步提高檢測和分型效率＼[22＼]。尿液病毒核酸檢測：相較于血液樣本，病毒核酸在尿液中的存留時間更長，因此作為恢復(fù)期患者的主要確診指標(biāo)＼[4＼]。

4.3診斷、治療及預(yù)后

根據(jù)流行地區(qū)、雨季發(fā)病的流行病學(xué)特點，患者出現(xiàn)高熱，全身疼痛，明顯乏力，在第一次退熱或第二次高熱時出現(xiàn)皮疹，有淋巴結(jié)腫大，白細(xì)胞減少等，即考慮為登革熱。世界衛(wèi)生組織的確診標(biāo)準(zhǔn)包括：發(fā)熱、皮疹等基本登革熱癥狀；出血體征；血小板降低（≤100 ×109/L）；病毒分離和血清學(xué)檢測陽性；恢復(fù)期的血細(xì)胞比容較治療前下降至少20%＼[21＼]。但考慮到很多登革熱病毒感染者沒有典型的臨床表現(xiàn)，早期的實驗室檢測可能對登革熱的診斷更有價值＼[23＼]。主要需與猩紅熱、麻疹、黃熱病、流行性感冒、傷寒、鉤端螺旋體病和瘧疾等疾病相鑒別。

目前的主要治療策略為補(bǔ)液等支持治療和降溫等對癥治療手段，尚無針對DV的藥物或病原治療策略。登革熱是一種自限性疾病，除少部分患者死于重要器官衰竭外，多數(shù)患者可自愈且預(yù)后良好。2014年廣州地區(qū)某醫(yī)院158例住院患者經(jīng)對癥治療，有154例患者治愈。其中2例醫(yī)院感染普通登革熱患者因原發(fā)性疾病（分別為腦出血、急性心肌梗死）經(jīng)保守治療無效死亡；另有2例重癥登革熱患者，年齡分別為71和73歲，既往有高血壓、冠心病、糖尿病病史，治療無效后死亡＼[23＼]。預(yù)后相關(guān)的因素包括既往DV感染史、患者年齡、有無并發(fā)癥、基礎(chǔ)性疾病等。

5登革熱流行過程的基本環(huán)節(jié)

5.1傳染源

非人靈長類動物為DV在自然界中的主要動物宿主。登革熱患者和隱性感染者是主要傳染源，特別是病毒血癥的患者。此類患者一般處在起病前8 h至起病后6 d內(nèi)。伊蚊叮咬病毒血癥患者后即攜帶病毒。DF流行期間，隱性感染者占所有感染人群的30%，而輕型患者數(shù)量可達(dá)典型癥狀患者的10倍，因此兩者的數(shù)量更多，是重要的傳染源。

5.2傳播途徑

登革病毒主要以埃及伊蚊和白紋伊蚊為傳播媒介。由于在伊蚊卵巢中檢測到DV，因此目前認(rèn)為伊蚊是DV的儲存宿主。已知全球有12種伊蚊可傳播DV，在我國白紋伊蚊是長江以南地區(qū)最常見的種類，東南沿海、臺灣和海南省的主要流行區(qū)內(nèi)的DV病毒多為白紋伊蚊傳播。20世紀(jì)80年代初，雷州半島、廣西沿海、海南省和東南亞地區(qū)以埃及伊蚊為主，2001—2006年對埃及伊蚊登革熱舊疫點進(jìn)行蚊媒監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)埃及伊蚊分布區(qū)范圍已經(jīng)明顯縮小，白紋伊蚊成為優(yōu)勢蚊種＼[3＼]。DF患者被伊蚊叮咬時，病毒即進(jìn)入伊蚊體內(nèi)，復(fù)制8～14 d后可獲得傳染能力，伊蚊再次叮咬未感染該型登革熱病毒的人時，即完成又一輪感染。

5.3易感人群

在我國目前登革熱多為輸入性流行，沒有明顯自然疫源存在，人群普遍易感，沒有出現(xiàn)國外兒童患者較多的現(xiàn)象＼[2，4＼]。DV感染形成的機(jī)體免疫主要以體液免疫為主。登革熱4種病毒型之間存在交叉免疫，一般情況下如果感染一種病毒型，機(jī)體會針對該型病毒產(chǎn)生特異性抗體，并使機(jī)體獲得此血清型病毒的終身免疫力，但對其余血清型無效。當(dāng)人體被兩種或兩種以上血清型病毒感染后，會產(chǎn)生交叉抗體。由于交叉抗體介導(dǎo)形成的抗原抗體復(fù)合物可以使更多的病毒侵入細(xì)胞，導(dǎo)致重癥DF，這類情況稱為抗體依賴增強(qiáng)作用（antibodydependent enhancement，ADE）＼[24＼]。所以，曾被登革熱病毒感染過還有可能感染其他型登革熱病毒，并且后果更嚴(yán)重。

6預(yù)防措施

6.1控制傳染源

由于我國登革熱多為輸入性流行，沒有明顯自然疫源存在，所以加強(qiáng)出入境衛(wèi)生檢疫，加強(qiáng)對輸入性病例（輸入性病例多為旅行者，他們是全球登革熱等疾病傳播的主要危險因素＼[23＼]）的控制是行之有效的辦法之一。對登革熱患者或疑似患者要做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早報告、早治療、早隔離。

6.2切斷傳播途徑

目前，我國控制或預(yù)防登革熱病毒傳播的唯一辦法是預(yù)防與控制蚊群，包括：環(huán)境管理方法和基于殺蟲劑使用的化學(xué)方法防止蚊子獲得產(chǎn)卵地＼[23＼]，期望病毒不能過冬；生物控制管理包括養(yǎng)殖食蚊幼蟲的魚和橈足動物，在控制登革熱中有顯而易見的作用，但是實施困難，尤其是在缺乏設(shè)備和養(yǎng)殖知識的情況下＼[25＼]；妥善處理固體廢物，防止人為制造蚊蟲棲息地；使用家庭防護(hù)用品，如穿長袖衫長褲、安裝紗窗、使用殺蟲劑等驅(qū)蚊、滅蚊設(shè)施；對室外儲水容器施用適當(dāng)?shù)臍⑾x劑＼[26＼]；大力開展群眾性滅蚊運(yùn)動；在疾病流行期間實行緊急病媒生物控制措施，進(jìn)行疫源地消毒。包括隨時消毒和終末消毒。隨時消毒是當(dāng)傳染源還存在于疫源地時進(jìn)行的消毒；終末消毒是當(dāng)傳染源痊愈、死亡或離開后進(jìn)行的一次徹底消毒，從而全面消滅傳染源所播散或遺留的病原微生物。

6.3保護(hù)易感人群

各血清型DV間的抗原特性差異大、交叉免疫情況復(fù)雜，給相關(guān)疫苗的研發(fā)帶來了巨大的障礙＼[2728＼]。賽諾菲巴斯德公司歷經(jīng)20年研制的第一個登革熱病毒疫苗已經(jīng)在6個國家上市。該疫苗為四價登革疫苗，主要通過將4種DV血清型的包膜蛋白基因及膜蛋白嵌合入黃熱病毒減毒滅活疫苗（YFE17D）的cDNA構(gòu)建而成。該疫苗已經(jīng)在兩個大型多中心3期臨床試驗中評估，評估結(jié)果為兩個試驗均表明疫苗的保護(hù)率為60%，并且對重型登革熱有更好的預(yù)防性，但是在年輕組中疫苗保護(hù)率并不高＼[29＼]。實行登革熱公共衛(wèi)生監(jiān)測，對曾經(jīng)發(fā)生登革熱流行的地區(qū)和鄰近東南亞邊境地區(qū)設(shè)置監(jiān)測點，分析和監(jiān)控疫區(qū)人群血清登革熱抗體水平及登革熱病毒流行基因型＼[30＼]，及時對DF進(jìn)行一、二級預(yù)防。接觸DV的實驗室工作人員和醫(yī)務(wù)人員應(yīng)該嚴(yán)格遵守操作規(guī)范，及時做好防護(hù)工作。

7總結(jié)

登革熱在我國已經(jīng)成為日益嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題，它加重了我國的經(jīng)濟(jì)和疾病負(fù)擔(dān)。在我國還沒有登革熱病毒疫苗上市，所以，控制傳染源和切斷傳播途徑對登革熱的預(yù)防極為重要。疾病預(yù)防控制中心應(yīng)該加強(qiáng)對登革熱公共衛(wèi)生監(jiān)測，主動監(jiān)測登革熱，尤其是對曾發(fā)生過登革熱流行的地區(qū)（如廣東省等東南沿海省份）實行哨點監(jiān)測，在夏秋季節(jié)要及時做好預(yù)防控制伊蚊進(jìn)而控制登革熱流行的防范工作。

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（收稿日期：20161105）