肉毒毒素治療逼尿肌-外括約肌協(xié)同失調(diào)

尚振華 顏灝 賈春松 崔波高偉 王旭 王巨昆 王琦 崔昕 歐彤文

1首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院泌尿外科 100053 北京

綜述

肉毒毒素治療逼尿肌-外括約肌協(xié)同失調(diào)

尚振華1顏灝1賈春松1崔波1高偉1王旭1王巨昆1王琦1崔昕1歐彤文1

1首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院泌尿外科 100053 北京

逼尿肌-外括約肌協(xié)同失調(diào)是骶髓以上脊髓損傷、多發(fā)性硬化患者常見的尿流動力學(xué)異常表現(xiàn)，若不及時(shí)治療將嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。肉毒毒素作為常見神經(jīng)毒素，通過抑制含有神經(jīng)遞質(zhì)的囊泡在神經(jīng)肌肉接頭和神經(jīng)腺體接頭的傳遞發(fā)揮作用。尿道外括約肌注射肉毒毒素通過被動松弛尿道外括約肌短期內(nèi)有一定的療效，但是這可能受到患者性別和不同基礎(chǔ)疾病病理生理學(xué)的影響。本文旨在對肉毒毒素治療逼尿肌-外括約肌協(xié)同失調(diào)的機(jī)制、安全性、有效性和副作用進(jìn)行綜述。

肉毒毒素；逼尿肌-外括約肌協(xié)同失調(diào)；療效

逼尿肌-外括約肌協(xié)同失調(diào)(detrusor external sphincter dyssynergia, DESD)是指排尿期膀胱逼尿肌收縮伴隨尿道外括約肌(external urethral sphincter, EUS)非自主的痙攣和不協(xié)調(diào)收縮，進(jìn)而導(dǎo)致功能性膀胱出口梗阻[1]。DESD常見于骶髓以上的脊髓損傷、多發(fā)性硬化、脊髓脊膜突出、急性橫貫性脊髓炎和先天性畸形等[2]；若不及時(shí)治療，會造成自主神經(jīng)反射異常、反復(fù)尿路感染、輸尿管反流或上尿路積水等后果嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。通常運(yùn)用尿流動力學(xué)檢查結(jié)合排尿期肌電圖檢查(electromyography, EMG)、膀胱尿道造影和尿道壓力監(jiān)測等方法進(jìn)行診斷[3]?？诜幬镏委烡ESD療效差，EUS切開術(shù)雖然副作用較多但長期療效明顯，EUS注射肉毒毒素(botulinum toxin, BTX)通過被動松弛EUS短期內(nèi)有一定的療效，現(xiàn)綜述如下。

1 逼尿肌-外括約肌協(xié)同失調(diào)概述

膀胱通過逼尿肌、尿道括約肌和中樞系統(tǒng)的相互協(xié)調(diào)完成儲尿和排尿功能。儲尿期通過尿道內(nèi)括約肌和EUS的相互協(xié)調(diào)完成。尿道內(nèi)括約肌屬于平滑肌并環(huán)繞膀胱頸部。當(dāng)膀胱進(jìn)行儲尿時(shí)，交感神經(jīng)興奮，導(dǎo)致尿道內(nèi)括約肌收縮并關(guān)閉膀胱頸口[4]。EUS屬于橫紋肌，在男性，EUS環(huán)繞尿道膜部并延伸至前列腺；在女性，EUS組成尿道括約肌、尿道陰道括約肌并延伸到膀胱頸口。骶2～骶4脊髓的Onuf's神經(jīng)核發(fā)出陰部神經(jīng)纖維調(diào)控EUS的功能。膀胱儲尿期，近端尿道壓力必須大于膀胱壓力以防止尿失禁的發(fā)生，下腹部刺激誘發(fā)的尿道內(nèi)括約肌收縮和陰部刺激誘發(fā)的EUS收縮使尿道壓力不斷增加的過程稱為“保護(hù)反射”。排尿開始時(shí)，中腦和前額葉皮質(zhì)對排尿反射的抑制被消除，而且腦橋排尿復(fù)合體抑制“保護(hù)反射”[5]。交感神經(jīng)被抑制，Onuf's神經(jīng)核和陰部神經(jīng)的興奮性減弱，EUS松弛進(jìn)而尿道壓力降低。骶2～骶4脊髓的副交感神經(jīng)興奮進(jìn)而出現(xiàn)排尿。DESD發(fā)生時(shí)，膀胱逼尿肌收縮伴隨EUS不自主地痙攣和不協(xié)調(diào)收縮[2]。

DESD僅出現(xiàn)在影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)病理性狀態(tài)下，神經(jīng)系統(tǒng)正常的患者在排尿期盆底肌或尿道括約肌的收縮應(yīng)該稱為“排尿功能不良”而不是DESD。DESD多見于骶髓以上的脊髓損傷、多發(fā)性硬化患者，但是疾病嚴(yán)重程度和DESD類型沒有相關(guān)性。研究發(fā)現(xiàn)，不完全感覺和運(yùn)動障礙的脊髓損傷患者多表現(xiàn)為Blaivas分類的第一類，而完全性障礙的脊髓損傷患者不同。20%～25%的多發(fā)性硬化患者會出現(xiàn)DESD[6]，而且累及頸椎的病變與DESD密切相關(guān)。高達(dá)50%的脊柱裂嬰兒，還有橫貫性脊髓炎患者、HTLV-1感染患者和中風(fēng)患者也會出現(xiàn)DESD[7, 8]。然而，研究認(rèn)為帕金森病患者沒有DESD[9]。DESD需要尿流動力學(xué)檢查結(jié)合排尿期EMG檢查、排泄性膀胱尿道造影和尿道壓力監(jiān)測等方法進(jìn)行診斷。因此，診斷DESD時(shí)需要排除尿道狹窄等可能性。電極針置入肛門括約肌是記錄EMG的金標(biāo)準(zhǔn)，而使用會陰表面電極時(shí)須符合國際尿控協(xié)會指南的要求，以便在尿動力檢查期間獲得連續(xù)的EMG[10]。排泄性膀胱尿道造影可以輔助診斷DESD，但排泄性膀胱尿道造影和EMG的診斷一致性僅為60%[1]。國際尿控協(xié)會認(rèn)為對于尿道壓力標(biāo)準(zhǔn)診斷DESD還處于試驗(yàn)階段，Stoffel 等[7]研究認(rèn)為，DESD在尿道壓力監(jiān)測上表現(xiàn)為逼尿肌自主或不自主收縮前30 s內(nèi)尿道壓力上升幅度大于1.96 kPa(20 cm H2O)。目前關(guān)于DESD的分類沒有明確的共識。1981年Blaivas等[11]根據(jù)EMG上特異性的表現(xiàn)將DESD分為三類，第三類為主要類型，表現(xiàn)為逼尿肌收縮伴隨持續(xù)的EUS收縮。Yalla等[12]根據(jù)臨床表現(xiàn)和尿動力學(xué)結(jié)果也將DESD分為三類，兩種分類標(biāo)準(zhǔn)有所重疊。另外一個(gè)分類根據(jù)EMG上EUS收縮頻率將DESD簡單分為持續(xù)性和間歇性DESD[13]。

2 肉毒毒素概述

BTX是由革蘭陽性產(chǎn)芽孢菌肉毒桿菌在厭氧條件下生長繁殖過程中所產(chǎn)生的一種嗜神經(jīng)性外毒素。BTX目前多用于治療慢性偏頭痛、慢性疼痛、頭頸肌痛、斜視、多汗、肛裂等[14]。BTX是分子量為150 000 D的無活性單鏈多肽，由具有活性的50 000 D輕鏈(L鏈)和100 000 D重鏈(H鏈)通過二硫鍵和非共價(jià)鍵結(jié)合。BTX具有3個(gè)功能不同的獨(dú)立結(jié)構(gòu)域：與突觸前膜結(jié)合的C端、作用于可溶性N-乙基馬來酰亞胺敏感因子連接物復(fù)合體(solubleN-ethylmaleimide-sensitive factor attachment protein receptor, SNAREs)的N端(L鏈)、促進(jìn)L鏈向神經(jīng)元細(xì)胞質(zhì)移位的中間結(jié)構(gòu)域(H鏈)[14]。L鏈毒素的移位與突觸活動密切相關(guān)，因此，越活躍的神經(jīng)越容易受到毒素的影響。BTX主要通過抑制含有神經(jīng)遞質(zhì)的囊泡在神經(jīng)肌肉接頭和神經(jīng)腺體接頭的釋放而發(fā)揮作用[15]。

BTX是目前已知的最強(qiáng)神經(jīng)毒素，1 g純化的BTX如果大面積擴(kuò)散并被人體吸收后，可以導(dǎo)致1 000 000人的死亡。BTX傳統(tǒng)上依據(jù)L鏈的不同分為A、B、C、D、E、F、G七種類型[16]，其中引起中毒者主要為A、B型，而A型肉毒毒素(botulinum A toxin, BTX-A)由于毒性最強(qiáng)且作用時(shí)間持久而被廣泛應(yīng)用。但是由于下一代基因測序技術(shù)的發(fā)展，許多新的亞型和嵌合型BTX被發(fā)現(xiàn)，比如BTXBoNT/A1、BoNT/A2、BoNT/CD、BoNT/FA等，它們的生物學(xué)作用有待進(jìn)一步研究[16, 17]。目前，商業(yè)化銷售的BTX-A有保妥適(美國艾爾建愛爾蘭制藥有限公司)、麗舒妥(法國益普生制藥公司)、Xeomin(德國梅爾茲制藥公司)和衡力(中國蘭州生物制品研究所有限責(zé)任公司)等。它們有不同的分離、提取、凈化和穩(wěn)定過程，這可能導(dǎo)致他們具有不同的分子特征和劑量要求。目前多認(rèn)為1個(gè)單位的保妥適與3～5個(gè)單位的麗舒妥療效相當(dāng)。

BTX-A是目前治療下尿路疾病應(yīng)用最廣泛的一類BTX，第一個(gè)關(guān)于BTX治療下尿路疾病的研究就是1988年Dykstra使用BTX-A治療DESD[18]。EUS注射BTX-A最初用于治療不能完成自體清潔導(dǎo)尿的多發(fā)性硬化和四肢癱瘓的患者，后來對BTX-A治療下尿路疾病機(jī)制的研究逐漸深入[19]。目前已知的BTX-A的細(xì)胞表面受體有兩種類型：神經(jīng)節(jié)甘脂類和突觸囊泡相關(guān)蛋白2家族。成纖維細(xì)胞生長因子受體3也可能是BTX-A潛在的結(jié)合位點(diǎn)受體。BTX-A的H鏈與神經(jīng)末梢表面的突觸囊泡相關(guān)蛋白2結(jié)合，然后被神經(jīng)末梢通過內(nèi)吞作用進(jìn)入神經(jīng)末梢細(xì)胞質(zhì)中。細(xì)胞質(zhì)中突觸囊泡將BTX-A剪切剩下具有生物活性的L鏈，然后L鏈剪切在突觸囊泡與細(xì)胞膜結(jié)合過程中發(fā)揮重要作用的突觸相關(guān)蛋白-25，從而特異性阻斷神經(jīng)遞質(zhì)向突觸間隙的釋放。BTX-A阻斷多種神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，比如乙酰膽堿、三磷酸腺苷、P物質(zhì)等，并下調(diào)傳入神經(jīng)嘌呤和辣椒素受體的表達(dá)，逼尿肌過度活動癥(neurogenic detrusoroveractivity, NDO)和膀胱過度活動癥(overactive bladder, OAB)的病理生理過程也都有涉及[20]。BTX-A與突觸囊泡相關(guān)蛋白2有很強(qiáng)的親和力，因此其生物學(xué)作用僅發(fā)生于存在這類受體的細(xì)胞。對健康人類膀胱組織的研究顯示，表達(dá)突觸囊泡相關(guān)蛋白2和突觸相關(guān)蛋白-25的神經(jīng)纖維存在于黏膜下層和肌層，而黏膜層不表達(dá)。免疫熒光實(shí)驗(yàn)顯示，幾乎所有的膽堿能副交感神經(jīng)纖維和一半的感覺神經(jīng)和交感神經(jīng)纖維表達(dá)突觸囊泡相關(guān)蛋白2[21]。進(jìn)一步的動物實(shí)驗(yàn)顯示，突觸相關(guān)蛋白-25的剪切產(chǎn)物主要分布于副交感神經(jīng)纖維[22]。因此研究多認(rèn)為BTX-A通過副交感傳出神經(jīng)和痛覺傳入神經(jīng)通路發(fā)揮作用[23]。有趣的是，Hanna-Mitchell等通過免疫組化和蛋白免疫印跡方法發(fā)現(xiàn)膀胱黏膜層也有突觸囊泡相關(guān)蛋白2和突觸相關(guān)蛋白-25表達(dá)[24]，BTX-A還可以對尿路上皮釋放三磷酸腺苷、神經(jīng)營養(yǎng)因子和一氧化氮產(chǎn)生影響[25]，這說明BTX-A在膀胱內(nèi)的作用機(jī)制是復(fù)雜的。但是需要指出的是，BTX-A會隨著時(shí)間逐漸失活并降解，因此其作用是暫時(shí)的且不會導(dǎo)致神經(jīng)元死亡。

3 尿道外括約肌注射肉毒毒素方式和劑量

雖然早期就開展了外括約肌注射BTX治療逼尿肌括約肌協(xié)同失調(diào)的研究[18, 26]，但是隨后多項(xiàng)研究進(jìn)一步探索了100個(gè)單位保妥適經(jīng)尿道、經(jīng)直腸、經(jīng)會陰等不同途徑進(jìn)行注射以治療逼尿肌括約肌協(xié)同失調(diào)[27～30]。EUS注射多選擇4個(gè)或者8個(gè)點(diǎn)，常選擇3、 6、9和12點(diǎn)方位，注射深度約為1 cm，以便盡可能地將BTX注射入括約肌[31]。雖然研究采用局部麻醉方式，但是全麻或者腰麻方式可能會有更好的效果。研究結(jié)果顯示不同途徑的治療效果基本相同，注射途徑多根據(jù)醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行選擇[32]。男性患者多選擇經(jīng)尿道途徑，BTX通過膀胱硬鏡或者膀胱軟鏡直接注射于EUS[33]。對于自主神經(jīng)異常反射的特殊患者，經(jīng)尿道注射BTX應(yīng)在手術(shù)室嚴(yán)密監(jiān)測下進(jìn)行[23]。女性可采用尿道周圍注射法，在尿道附近進(jìn)行經(jīng)皮穿刺，穿刺深度1.5 cm可以到達(dá)尿道括約肌[34]。而且，多項(xiàng)研究還探索了在EMG或者經(jīng)直腸超聲定位下進(jìn)行經(jīng)會陰注射BTX的方法[32, 35]。EMG定位下進(jìn)行經(jīng)會陰注射BTX由于無法排除周圍會陰肌的干擾而具有一定的挑戰(zhàn)；但是，磁共振研究表明，使用EMG經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師可以準(zhǔn)確地定位外部尿道括約肌[36]。經(jīng)直腸超聲定位下進(jìn)行經(jīng)會陰注射越來越多用于前列腺疾病的診治。最近研究顯示，三維多傳感器探頭可以區(qū)別延伸至前列腺尖部的低回聲EUS[32]。

根據(jù)美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)的適應(yīng)證，100個(gè)單位保妥適溶于10 ml生理鹽水用于治療OAB或者200個(gè)單位保妥適溶于20 ml生理鹽水用于治療NDO，注射間隔1.0～1.5 cm進(jìn)行。目前，美國食品和藥物管理局并未批準(zhǔn)BTX-A用于治療DESD，研究中EUS注射BTX的劑量為50～200個(gè)單位的保妥適[37, 38]或者150個(gè)單位的麗舒妥[39]溶于2～4 ml生理鹽水中。

4 肉毒毒素治療DESD有效性和安全性

目前關(guān)于BTX-A注射治療DESD，僅有3個(gè)小規(guī)模的隨機(jī)對照試驗(yàn)。Dykstra等[40]研究了BTX-A注射治療存在DESD的脊髓損傷患者，結(jié)果顯示術(shù)后21 d治療組在最大尿道壓力、剩余尿量(post-void residual, PVR)和最大膀胱壓力方面有明顯降低，但是由于缺失對照組數(shù)據(jù)未進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。后來另一項(xiàng)小型隨機(jī)對照試驗(yàn)研究了100個(gè)單位保妥適治療存在DESD的脊髓損傷患者，結(jié)果顯示雖然術(shù)后平均PVR仍然高達(dá)105 ml，與對照組相比，治療組在術(shù)后30 d的PVR和平均尿道壓力方面明顯改善[41]。一項(xiàng)隨機(jī)雙盲多中心對照試驗(yàn)，通過研究經(jīng)會陰注射100個(gè)單位保妥適治療存在DESD的多發(fā)性硬化患者，主要研究結(jié)果是PVR，次要研究結(jié)果是排尿和尿動力學(xué)數(shù)據(jù)。術(shù)后30 d治療組和安慰劑組在PVR方面沒有差異，但是治療組在排尿量、排尿前逼尿肌壓力和最大逼尿肌壓力等方面較治療前有所改善[42]。

然而，多項(xiàng)不同觀察性研究的結(jié)果與上面隨機(jī)對照試驗(yàn)的結(jié)果并不一致。多項(xiàng)觀察性研究研究結(jié)果顯示，BTX-A注射治療DESD可以顯著降低術(shù)后PVR。還有研究結(jié)果顯示，治療組在最大尿流率、最大尿道閉合壓、排尿次數(shù)和生活質(zhì)量方面有明顯改善。國內(nèi)廖利民等[43]研究顯示，EUS注射BTX-A可有效降低存在DESD的脊髓損傷患者的PVR、降低逼尿肌漏尿點(diǎn)壓及尿道壓力。有薈萃分析研究顯示，存在DESD的脊髓損傷患者接受BTX治療后，平均PVR從251.8 ml降至153.0 ml，療效長達(dá)6個(gè)月[44]。但是研究認(rèn)為BTX對于治療存在DESD的脊髓損傷患者有一定療效，對存在DESD的多發(fā)性硬化患者療效不明顯。這可能與兩種疾病的病理生理學(xué)不同以及患者性別有關(guān)(脊髓損傷患者多為男性，多發(fā)性硬化患者多為女性)[23]。近期一項(xiàng)文獻(xiàn)綜述認(rèn)為，由于以上隨機(jī)對照試驗(yàn)研究對象人數(shù)太少且觀察性研究本身具有偏倚，它們的結(jié)果質(zhì)量有限[33]?？偟膩碚f，EUS注射BTX對于治療逼尿肌括約肌協(xié)同失調(diào)可能短期內(nèi)有一定的效果[45]，而EUS切開術(shù)由于療效好、作用時(shí)間長可能是一個(gè)不錯(cuò)的治療選擇[33]。

BTX特異性作用于外周神經(jīng)末梢，很少從注射部位廣泛擴(kuò)散引起全身癥狀，BTX的副作用包括：視力下降、四肢無力、口干、吞咽困難和便秘等[4]。BTX的全身副作用十分罕見，且多與使用劑量過高或者存在其他合并癥有關(guān)[46]。BTX的絕對禁忌證包括：明確的尿路感染、對BTX及其成分過敏等。相對禁忌證為：妊娠狀態(tài)、運(yùn)動神經(jīng)病變、正在使用影響神經(jīng)肌肉接頭的藥物(比如氨基甙類抗生素)等[23]。BTX-A注射治療下尿路疾病通常副作用較少，患者耐受較好。Dykstra等[40]研究中患者出現(xiàn)了一過性的肌肉無力，這可能與兩次注射間隔時(shí)間較短(1周)有關(guān)。后來，他們將BTX-A的注射時(shí)間間隔調(diào)整為至少2周，未再出現(xiàn)肌肉無力的副作用[33]。觀察性研究曾報(bào)道BTX-A注射后由于EUS去神經(jīng)化而壓力性尿失禁加重的情況，這可能是患者術(shù)后不滿意的主要原因之一[30]。因此，術(shù)者向患者講明可能出現(xiàn)壓力性尿失禁的并發(fā)癥是十分必要的[27]。

5 總結(jié)

雖然小規(guī)模試驗(yàn)表明EUS注射BTX治療DESD短期內(nèi)有一定的有效性和安全性，但是這可能受到患者性別和不同基礎(chǔ)疾病病理生理學(xué)的影響。而且，需要多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)一步研究EUS注射BTX注射方式以及其有效性和安全性。對于EUS注射BTX治療DESD的基礎(chǔ)研究也有待進(jìn)一步深入。

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Useofbotulinumtoxininthetreatmentofdetrusorexternalsphincterdyssynergia

ShangZhenhua1YanHao1JiaChunsong1CuiBo1GaoWei1WangXu1WangJukun1WangQi1CuiXin1OuTongwen1

(1Department of Urology, Xuanwu Hospital Capital Medical University, Beijing 100053, China)

Ou Tongwen, outongwen@sohu.com

Detrusor external sphincter dyssynergia (DESD) is common urodynamic findings in patients with suprasacral spinal cord injury, and multiple sclerosis. Patients' quality of life is impacted severely if the condition is not treated appropriately. As a common neurotoxin, botulinum toxin works through inhibiting vesicular neurotransmitter release at the neuromuscular and neuroglandular junctions. External sphincter injections of botulinum toxin were of short-term efficacy by relaxing external sphincter passively. However, efficacy may be affected by pathophysiology of disease states, or the sex distribution of patients. In this study we review the mechanism, safety, efficacy and side effects of botulinum toxin in treating detrusor external sphincter dyssynergia.

botulinum toxin; detrusor external sphincter dyssynergia; efficacy

R694

A

歐彤文，outongwen@sohu.com

2017-08-08

10.19558/j.cnki.10-1020/r.2017.05.015

北京市教育委員會科技發(fā)展計(jì)劃面上項(xiàng)目(KM201410025016)