劉 玉，馮立波 綜述，鐘 武 審校

(1.西南醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，四川瀘州 646000；2.西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院胃腸外科，四川瀘州 646000；3.西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院急診醫(yī)學(xué)部，四川瀘州 646000)

·綜 述·

心肌梗死與Wnt信號(hào)通路的相關(guān)性研究現(xiàn)狀*

劉 玉1，馮立波2綜述，鐘 武3△審校

(1.西南醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，四川瀘州 646000；2.西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院胃腸外科，四川瀘州 646000；3.西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院急診醫(yī)學(xué)部，四川瀘州 646000)

心肌梗死；Wnt信號(hào)通路；綜述

心肌梗死(myocardial infarction，MI)是致死性心血管急癥，發(fā)病急，搶救時(shí)間窗窄，死亡率極高，即使成功搶救，也可能因心肌細(xì)胞的病死導(dǎo)致一系列并發(fā)癥，影響生活質(zhì)量。隨著生活水平提高，人口老齡化加劇，MI的發(fā)病率及病死率均呈增長(zhǎng)趨勢(shì)。Wnt信號(hào)通路是人類最基本的信號(hào)傳導(dǎo)途徑，調(diào)控著胚胎發(fā)育與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，并與其他諸多疾病的發(fā)生、轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)[1-3]。研究發(fā)現(xiàn)，MI的發(fā)生和預(yù)后可能與Wnt信號(hào)通路相關(guān)，本文將綜合近年研究成果闡述MI與該通路的相互聯(lián)系。

1 MI的機(jī)制

MI是指冠狀動(dòng)脈某支嚴(yán)重狹窄或完全閉塞而致部分心肌缺血性壞死。冠狀動(dòng)脈狹窄或閉塞的原因有：(1)斑塊血栓形成(約占90%)；(2)冠狀動(dòng)脈痙攣(約占10%)；(3)斑塊下出血形成血腫?；静∫蚴枪跔顒?dòng)脈粥樣硬化，造成管腔嚴(yán)重狹窄和心肌血供不足，心肌嚴(yán)重而持久地急性缺血達(dá)1 h以上即可發(fā)生MI。心肌缺血是MI基本的病理生理過(guò)程，大量研究表明，在急性MI過(guò)程中心肌細(xì)胞不僅發(fā)生壞死，也發(fā)生凋亡。MI的發(fā)生發(fā)展可能與多個(gè)信號(hào)通路的信號(hào)傳導(dǎo)有關(guān)，如NF-κB信號(hào)通路，Notch信號(hào)通路及Wnt信號(hào)通路等。

2 Wnt信號(hào)通路

1982年Nusse等[4]最初在小鼠乳腺腫瘤中發(fā)現(xiàn)一原癌基因命名為Int-1，所表達(dá)蛋白有信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用，此后又在果蠅體內(nèi)發(fā)現(xiàn)其同源基因Wng(Wingless)基因，因能編碼相似的糖蛋白而合稱為Wnt基因家族[5]，發(fā)展至今已有19個(gè)成員。Wnt蛋白是一組富含半胱氨酸的糖基化蛋白，作為Wnt通路配體，與相應(yīng)的細(xì)胞膜受體結(jié)合作用，參與細(xì)胞的增殖、分化、凋亡及控制細(xì)胞的定位等過(guò)程。Wnt信號(hào)通路調(diào)控著胚胎發(fā)育和多種疾病的發(fā)生發(fā)展和預(yù)后[6]，在無(wú)脊椎和脊椎動(dòng)物心臟發(fā)育過(guò)程中起到關(guān)鍵作用。

根據(jù)其所表達(dá)蛋白的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制不同，Wnt信號(hào)通路分為經(jīng)典和非經(jīng)典轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。前者主要通過(guò)β-連環(huán)蛋白(β-catenin)的激活進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)；后者則依靠G蛋白激活磷脂酶C，使細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度增加，Ca2+釋放轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)，又被稱為Wnt/Ca2+通路。非經(jīng)典路徑還包括PCP通路，激活JNK來(lái)發(fā)揮作用。Wnt通路的分類及主要相關(guān)蛋白及功效詳見表1。

有關(guān)Wnt信號(hào)通路的基礎(chǔ)研究不斷成熟，促使其在心血管疾病中的研究不斷深入。目前發(fā)現(xiàn)該通路不僅在心臟發(fā)育過(guò)程中起關(guān)鍵作用[7-9]，與心肌肥厚、心肌病、心臟瓣膜病及心律失常等疾病相關(guān)聯(lián)[8]，還在冠心病、MI的發(fā)病、愈合及MI的細(xì)胞治療中有重要作用。

表1 Wnt信號(hào)的通路的分類

GSK-3β：糖原合成酶激酶-3β；β-catenin：β-連環(huán)蛋白；Dsh(Dvl)：Disheveled散亂蛋白；Fzd：Frizzled 蜷曲蛋白；Tcf/Lef：T細(xì)胞因子/淋巴樣增強(qiáng)因子；Axin：細(xì)胞支架軸蛋白；LRP5/6受體：低密度脂蛋白受體蛋白5/6；JNK：c-Jun N端激酶；PCP：平面的細(xì)胞極性；*：Wnt信號(hào)通路細(xì)胞內(nèi)第二信使。

3 MI與Wnt信號(hào)通路的關(guān)聯(lián)

3.1 MI的病因與Wnt信號(hào)通路 冠狀動(dòng)脈粥樣硬化是引起心肌缺血、梗死最基本的原因。LRP5、LRP6均是經(jīng)典Wnt信號(hào)通路重要的受體蛋白。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)LRP6的突變與動(dòng)脈粥樣硬化的加速發(fā)展密切相關(guān)[11-12]。Wnt信號(hào)通路參與脂代謝的調(diào)節(jié)，研究發(fā)現(xiàn)LRP6突變的小鼠血漿低密度脂蛋白、三酰甘油水平升高，而在體內(nèi)通過(guò)注入Wnt3a，能使上述指標(biāo)恢復(fù)到正常水平，從而使高脂血癥得以改善[13]。另在高膽固醇的小鼠動(dòng)脈壁可發(fā)現(xiàn)LRP5的表達(dá)，并表現(xiàn)出輕度的動(dòng)脈硬化，但敲除LRP5基因的小鼠動(dòng)脈硬化加重[14]。這都充分說(shuō)明了經(jīng)典Wnt信號(hào)通路與MI發(fā)病基礎(chǔ)聯(lián)系密切。

Christiman等[15]同時(shí)在人和鼠的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中檢出了Wnt5a的表達(dá)，這是Wnt信號(hào)通路與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的直接證據(jù)。研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)典Wnt信號(hào)通路的β-catenin蛋白高度表達(dá)于血管損傷所致的血管內(nèi)皮細(xì)胞中，同時(shí)調(diào)節(jié)血管平滑肌細(xì)胞增殖和凋亡，這將促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定[16-17]。近來(lái)有研究證實(shí)抑制Wnt/β-catenin信號(hào)通路還可逆轉(zhuǎn)血管平滑肌細(xì)胞的鈣化[18]。

糖尿病心肌病是引起MI的重要原因之一。國(guó)內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)Wnt/β-catenin 信號(hào)通路的激活參與早期糖尿病心肌損傷[19]。諸多證據(jù)顯示經(jīng)典Wnt信號(hào)通路與血管內(nèi)皮的早期激活息息相關(guān)[20]，而非經(jīng)典Wnt信號(hào)通路則在內(nèi)皮炎性反應(yīng)中發(fā)揮重要作用[21]，這都將促進(jìn)動(dòng)脈硬化發(fā)生。

Wnt信號(hào)通路的活性變化與MI的病因、發(fā)病基礎(chǔ)緊密聯(lián)系，關(guān)系錯(cuò)綜復(fù)雜，對(duì)病因及其機(jī)制的深入研究，將為MI的治療提供新的靶點(diǎn)及思路。

3.2 心肌細(xì)胞凋亡與Wnt信號(hào)通路 Wnt信號(hào)通路在正常體細(xì)胞黏附、存活及凋亡調(diào)節(jié)和幼體胚胎細(xì)胞的分裂及分化過(guò)程中有重要作用。心肌缺血、梗死的過(guò)程中不僅伴隨著心肌細(xì)胞的不可逆壞死，也伴隨著其病理性凋亡。這可能與缺血、氧自由基形成，缺血再灌注損傷及細(xì)胞鈣超載相關(guān)[22-23]。非經(jīng)典Wnt通路，通過(guò)誘導(dǎo)心肌細(xì)胞內(nèi)的Ca2+的釋放以傳導(dǎo)信號(hào)，而該通路蛋白的過(guò)表達(dá)，可能導(dǎo)致鈣超載，從而促進(jìn)凋亡。相反，鈣通道阻滯劑則可改善再灌注損傷所導(dǎo)致的冠狀動(dòng)脈無(wú)復(fù)流現(xiàn)象，縮小無(wú)復(fù)流的心肌面積，減少凋亡[24]。Kaga等[25]用GSK-3β抑制劑鋰或SB251763干預(yù)心肌缺血再灌注后發(fā)現(xiàn)，心肌細(xì)胞中大量β-catenin聚集，而心肌細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡明顯減少，這說(shuō)明Wnt經(jīng)典轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的β-catenin過(guò)表達(dá)，可能會(huì)減少心肌細(xì)胞的凋亡，從而改善缺血再灌注損傷。用siRNA沉默β-catenin或是負(fù)性調(diào)節(jié)TcF的表達(dá)都可以顯著抑制Wnt3a誘導(dǎo)的caspase活化，表現(xiàn)出抗凋亡作用[26]，最新研究提示分泌型卷曲相關(guān)蛋白1(sFRP1)與Fz受體競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合Wnt3a蛋白，阻止Wnt3a-Fz-LRP5/6復(fù)合體的形成，而抑制Wnt信號(hào)通路活性，從而減少心肌細(xì)胞的凋亡和心功能衰竭[27]。

Wnt信號(hào)通路可能通過(guò)多種機(jī)制調(diào)控著心肌細(xì)胞的凋亡過(guò)程，從而影響著MI程度，但具體機(jī)制目前尚未全部闡明。

3.3 MI愈合與Wnt信號(hào)通路 MI發(fā)生后，心臟本身發(fā)揮著自身修復(fù)愈合的功能。MI早期，心肌細(xì)胞的遷移、增殖及細(xì)胞外基質(zhì)的沉積和降解都在其自身修復(fù)愈合中扮演著重要角色。梗死發(fā)生48 h后，肌纖維母細(xì)胞在梗死灶周邊遷移、增殖，分泌纖維素、膠原及纖維連接蛋白等，與細(xì)胞外沉積基質(zhì)一起保護(hù)心臟，以防心室擴(kuò)張及心室壁變薄、破裂，從而維護(hù)心臟功能。MI后，Wnt信號(hào)通路的諸多組成成分的表達(dá)水平將發(fā)生不同程度的變化[7](表2)，這些改變與梗死發(fā)生后的時(shí)間相關(guān)。Fzd1、2、5及10 的上調(diào)及Fzd8的下調(diào)發(fā)生在MI后1周，Wnt2、Wnt4、Wnt10b和Wnt11表達(dá)水平升高發(fā)生在左前降支結(jié)扎后第5天[28]。這些成分表達(dá)水平的變化意味著Wnt信號(hào)通路可能與MI后的愈合相關(guān)。

Aisagbonhi等[28]研究發(fā)現(xiàn)在梗死區(qū)出現(xiàn)的肌纖維母細(xì)胞大多由內(nèi)皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化而來(lái)，而經(jīng)典Wnt信號(hào)通路參與調(diào)節(jié)該過(guò)程，認(rèn)為 β-catenin路徑在梗死后肉芽組織的形成中起著重要作用。van Gijin等[29]建立Dvl1基因敲除小鼠的MI模型，出現(xiàn)梗死后7 d內(nèi)，有75%的小鼠出現(xiàn)梗死區(qū)破裂，對(duì)照組小鼠梗死區(qū)破裂比例卻不足10%，且免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)在發(fā)生了破裂的心臟中無(wú)β-catenin表達(dá)，相反，對(duì)照組有β-catenin表達(dá)。這足以表明在MI后修復(fù)過(guò)程中，心肌細(xì)胞連接處β-catenin的缺乏可能損傷心臟結(jié)構(gòu)的完整性，提示Dvl1基因?qū)I發(fā)展、預(yù)后的重要性。值得注意的是有研究顯示過(guò)表達(dá)Dvl1的轉(zhuǎn)基因小鼠，更容易發(fā)生嚴(yán)重的心室肥厚伴隨著心功能下降，而致過(guò)早死亡[30]。因此關(guān)于Dvl1的表達(dá)水平與心臟保護(hù)、心肌重塑的關(guān)系，仍需不斷深入研究。

表2 MI后Wnt信號(hào)通路組成成分的變化

可溶性蜷曲相關(guān)蛋白(sFRP)可抑制Wnt和Fzd蛋白的表達(dá)，從而抑制經(jīng)典及非經(jīng)典Wnt通路的活性。UM206是含13個(gè)氨基酸的封閉肽片段，能封鎖Wnt3a/Wnt5a,使之不能與受體Fzd1/2結(jié)合，最終使梗死范圍縮小，并有效阻止了向心力衰竭發(fā)展[31]。Barandon等[32]在小鼠冠狀動(dòng)脈結(jié)扎模型中發(fā)現(xiàn)過(guò)表達(dá)FzdA蛋白(與sFRP1同族)的梗死區(qū)縮小，心功能增強(qiáng)。后續(xù)實(shí)驗(yàn)中又檢測(cè)到sFRP1 的過(guò)表達(dá)引起白細(xì)胞介素-6(IL-6)(前炎性因子)的表達(dá)降低，同時(shí)增加IL-10(抗炎因子)的表達(dá)，這將改善梗死區(qū)域的血流動(dòng)力學(xué)，平衡損傷修復(fù)時(shí)的炎性因子，縮小梗死范圍[33]。Mirotsou等[34]和He等[35]研究提示sFRP2能減少膠原沉積，阻止心室壁變薄，減小梗死范圍，提高心功能。

近來(lái)有研究顯示MI后纖維化的減輕與β-catenin、GSK-3β及Wnt1等的下調(diào)有關(guān)[36]。Ahmad等[37]發(fā)現(xiàn)心肌細(xì)胞糖原合成酶激酶3α(GSK-3α)的缺失可以緩和MI后的心肌重塑，減輕收縮功能不全及延緩心功能衰竭，并提出GSK-3α為MI后心肌重塑及心衰的預(yù)防提供新策略。趙琦峰等[38]采用RT-FQ-PCR技術(shù)檢測(cè)Wnt1、β-catenin mRNA在大鼠急性MI后心肌組織愈合過(guò)程中的表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Wnt/β-catenin信號(hào)通路在心肌受損后可重新再次高表達(dá)，證實(shí)Wnt信號(hào)通路參與、調(diào)控急性MI后心肌組織的修復(fù)和愈合過(guò)程。

Hoehn等[39]通過(guò)轉(zhuǎn)基因技術(shù)使慢性MI小鼠模型中過(guò)表達(dá)心肌蛋白磷酸酶2A，發(fā)現(xiàn)這將導(dǎo)致心肌重塑不良，同時(shí)伴隨著經(jīng)典Akt/GSK3/β-catenin途徑的中斷。這也能看出Wnt信號(hào)通路在心肌重塑中的作用。

血管生成在心肌損傷修復(fù)中作用巨大，是MI后梗死區(qū)恢復(fù)血液灌注的必備條件。體外實(shí)驗(yàn)提示W(wǎng)nt-frizzled 途徑與血管內(nèi)皮細(xì)胞的形成密切相關(guān)。血管內(nèi)皮細(xì)胞在含過(guò)表達(dá)Wnt1蛋白的培養(yǎng)液中增殖加速，同時(shí)增加Tcf/Lef基因轉(zhuǎn)錄[40]。

因此，Wnt信號(hào)通路在心肌損傷修復(fù)過(guò)程中起著重要作用，該效應(yīng)可能在MI后康復(fù)及減少并發(fā)癥方面扮演重要角色。

4 研究MI與Wnt信號(hào)通路的意義及前景

綜上，MI的發(fā)病和愈合均與Wnt信號(hào)通路相關(guān)，深入研究?jī)烧叩年P(guān)系，將對(duì)MI的預(yù)防和治療提供重要的指導(dǎo)作用，可能降低MI及相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率和病死率，延長(zhǎng)幸存者的生存時(shí)間，提高生活質(zhì)量。有關(guān)信號(hào)通路與MI的研究方興未艾，相信Wnt信號(hào)通路的不斷深入研究，能人為地持續(xù)性開啟或調(diào)節(jié)潛在的Wnt通路，為調(diào)控血管構(gòu)成及治療缺血性心臟病提供新的治療靶點(diǎn)。但目前主要局限于基礎(chǔ)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，不同實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果不盡一致，且Wnt信號(hào)通路是一個(gè)龐大的系統(tǒng)，研究靶點(diǎn)極多，各靶點(diǎn)間又相互作用，關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)復(fù)雜，故應(yīng)用于臨床的人體的實(shí)驗(yàn)，仍面臨諸多困難和挑戰(zhàn)，但值得期待。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2017.06.041

瀘州-西南醫(yī)科大學(xué)聯(lián)合科研項(xiàng)目(Lz-LY-73)。

劉玉(1988-)，在讀碩士，主要從事危急重癥醫(yī)學(xué)研究?！?/p>

，E-mail:zhongwu2876@sina.com。

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1671-8348(2017)06-0845-04

2016-10-07

2016-11-16)