周 慎綜述 李 凡審校

缺氧缺血性腦損傷后谷氨酸水平變化對(duì)少突膠質(zhì)細(xì)胞的損傷*

周 慎綜述 李 凡#審校

谷氨酸是哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要的興奮性氨基酸，生理狀態(tài)時(shí)，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)各種細(xì)胞的發(fā)育成熟具有重要作用。但在新生兒缺氧缺血性腦損傷(Hypoxic-Ischemic Brain Damage, HIBD)等病理情況下，腦室周?chē)劝彼釢舛壬撸^(guò)度激活少突膠質(zhì)細(xì)胞上的谷氨酸受體，導(dǎo)致少突膠質(zhì)細(xì)胞損傷、死亡，繼而使腦室周?chē)踪|(zhì)軟化，進(jìn)一步引起HIBD患兒髓鞘化障礙，造成認(rèn)知能力下降和遠(yuǎn)期行為學(xué)異常。本文主要綜述谷氨酸對(duì)生理狀態(tài)少突膠質(zhì)細(xì)胞遷徙分化的影響及病理情況谷氨酸受體過(guò)度激活介導(dǎo)的少突膠質(zhì)細(xì)胞損傷及機(jī)制。

谷氨酸；少突膠質(zhì)細(xì)胞；缺氧缺血性腦損傷；腦室周?chē)踪|(zhì)軟化

谷氨酸是一種酸性氨基酸，含有兩個(gè)羧基，化學(xué)名稱為α-氨基戊二酸，是生物體內(nèi)氨代謝的基本氨基酸之一。它不僅是大腦的主要興奮性神經(jīng)遞質(zhì)之一，負(fù)責(zé)神經(jīng)元之間的信號(hào)傳導(dǎo)，而且涉及多種生理功能，如神經(jīng)元增殖、發(fā)育、死亡以及與學(xué)習(xí)記憶功能有關(guān)的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)效應(yīng)和長(zhǎng)時(shí)程抑制效應(yīng)等。但在缺氧缺血性腦損傷(Hypoxic-Ischemic Brain Damage, HIBD)時(shí)，細(xì)胞間隙的谷氨酸濃度升高，過(guò)度激活谷氨酸受體，介導(dǎo)包括神經(jīng)元死亡及少突膠質(zhì)細(xì)胞損傷等在內(nèi)的興奮性氨基酸毒性作用，導(dǎo)致腦損傷并引起遠(yuǎn)期認(rèn)知障礙及行為異常。

1 谷氨酸的生理功能

1.1 谷氨酸在腦內(nèi)的釋放與回收

谷氨酸作為腦內(nèi)主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，在大腦內(nèi)不同位置維持不同濃度，以利于其發(fā)揮正常生理功能。

細(xì)胞外谷氨酸來(lái)源主要在神經(jīng)元間動(dòng)作電位傳

導(dǎo)過(guò)程中由突觸前膜的突觸囊泡釋放，以及以下四種方式提供：(1)經(jīng)陰離子通道釋放。有研究[1]證實(shí)海馬星型膠質(zhì)細(xì)胞中Ca2+光解后，可通過(guò)陰離子通道觸發(fā)谷氨酸外流；(2)質(zhì)膜上谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體逆向轉(zhuǎn)運(yùn)。有研究[2]表明在供能不足情況下，海馬組織細(xì)胞外谷氨酸堆積的原因除了攝取減少、囊泡釋放，還包括谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體逆轉(zhuǎn)運(yùn)增多；(3)谷氨酸-胱氨酸逆向轉(zhuǎn)運(yùn)體釋放。這種方式首先在人成纖維細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，主要利用細(xì)胞內(nèi)、外的谷氨酸濃度梯度，將胞外的胱氨酸攝入胞內(nèi)，同時(shí)交換一個(gè)谷氨酸分子到細(xì)胞間隙[2]；(4)腦內(nèi)星型膠質(zhì)細(xì)胞釋放谷氨酸。

在突觸的信號(hào)傳遞過(guò)程中，谷氨酸被釋放到突觸間隙，使得突觸間隙中谷氨酸濃度迅速升高，刺激突觸后膜，完成信號(hào)傳導(dǎo)。由于胞外沒(méi)有谷氨酸降解酶，大部分谷氨酸經(jīng)“谷氨酸-谷氨酰胺循環(huán)[4]”重新納入突觸囊泡，少部分轉(zhuǎn)運(yùn)至線粒體，進(jìn)入三羧酸循環(huán)，參與機(jī)體代謝。胞外高濃度谷氨酸若不及時(shí)清除，會(huì)使谷氨酸受體一直處于興奮狀態(tài)，進(jìn)而造成谷氨酸的興奮性毒性作用。

1.2 谷氨酸對(duì)發(fā)育腦中少突膠質(zhì)細(xì)胞的遷徙、分化作用

1.2.1 少突膠質(zhì)細(xì)胞的遷徙、分化：少突膠質(zhì)細(xì)胞的發(fā)育分化可分為四個(gè)階段：少突膠質(zhì)細(xì)胞祖細(xì)胞，少突膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞(Oligodendrocyte Precursor Cells，OPCs)，未成熟少突膠質(zhì)細(xì)胞，成熟少突膠質(zhì)細(xì)胞(Oligodendrocyte Cells，OLs)。在人類胚胎期，大腦內(nèi)少突膠質(zhì)細(xì)胞的遷徙和發(fā)育分化同時(shí)發(fā)生。孕10周即可在前腦觀察到OPCs；孕15周左右可在腦室區(qū)/腦室下區(qū)見(jiàn)到OPCs明顯增多；孕18-28周，少突膠質(zhì)細(xì)胞系雖以O(shè)PCs為主，但可見(jiàn)少量未成熟少突膠質(zhì)細(xì)胞；孕30周，可在腦白質(zhì)深層檢測(cè)到大量未成熟少突膠質(zhì)細(xì)胞，孕20-28周，可在皮質(zhì)檢測(cè)到以髓鞘堿性蛋白(Myelin Basic Protein，MBP)為標(biāo)識(shí)的少量OLs；孕36-40周，腦皮質(zhì)可檢測(cè)到大量OLs[5]。

1.2.2 少突膠質(zhì)細(xì)胞上的谷氨酸受體：谷氨酸受體可分為離子型(Ionotropic Glutamate Receptors，iGluR)和代謝型(Metabotropic Glutamate Receptors，mGluR)。iGluR又分為三個(gè)亞型：N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic，NMDA)受體、α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic，AMPA)受體和海人藻酸(Kainate，KA)受體。mGluR有八個(gè)亞型(三組)：(1)mGluR1和mGluR5；(2)mGluR2和mGluR3；(3)mGluR4、mGluR6-8[6]。

在大腦發(fā)育過(guò)程中，谷氨酸通過(guò)刺激少突膠質(zhì)細(xì)胞上的谷氨酸受體，發(fā)揮其調(diào)控少突膠質(zhì)細(xì)胞遷徙分化的作用。少突膠質(zhì)細(xì)胞祖細(xì)胞及OPCs、未成熟少突膠質(zhì)細(xì)胞上都有mGluR亞型的表達(dá)，其中第Ⅰ組兩亞型mGluR1和mGluR5的表達(dá)受發(fā)育調(diào)節(jié)， 至OLs時(shí)表達(dá)下降。早前認(rèn)為，少突膠質(zhì)細(xì)胞胞體主要表達(dá)為GLuR亞型的AMPA受體/KA受體，介導(dǎo)OLs的遷徙分化(但這些受體過(guò)度激活可能導(dǎo)致OLs死亡)，而沒(méi)有NMDA受體。但2006年的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)在小腦和胼胝體前體、未成熟少突膠質(zhì)細(xì)胞、OLs上均存在NMDA誘發(fā)電流，包括NR1、NR2、NR3型NMDA受體亞型，且主要存在于突起上，胞體上較少，其在缺血時(shí)可被過(guò)度激活，進(jìn)而引起OLs突起的損傷[7,8]。

1.2.3 AMPA和NMDA受體的作用機(jī)制：大鼠胚胎發(fā)育期，腦內(nèi)谷氨酸濃度分布與OPCs遷徙方向一致，提示谷氨酸可能對(duì)OPCs的遷徙有促進(jìn)作用。隨著OPCs的遷徙、分化并成熟，少突膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)從祖細(xì)胞的雙極形發(fā)育為長(zhǎng)滿突起的星型的OLs，并表達(dá)不同階段的特異標(biāo)記蛋白。

有研究者在1998年發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)元上AMDA受體與Ca2+通道的相互作用可調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)[Ca2+]的波動(dòng)幅度與頻率，引發(fā)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)和調(diào)節(jié)神經(jīng)元遷徙[9]。其后的研究揭示了發(fā)育腦中OPCs遷徙的幾個(gè)主要機(jī)制：(1)AMPA受體激活：增加AMPA受體亞基與αvβ3整合素/髓鞘蛋白脂質(zhì)蛋白多肽(Myelin Proteolipid Protein，PLP)復(fù)合物的形成，降低OPCs與細(xì)胞外基質(zhì)的綁定，利于其遷徙[10,11]；(2)胞內(nèi)Ca2+信號(hào)通路：敲除L-型電壓門(mén)控性Ca2+通道的OPCs，無(wú)論是遷徙速度或遷徙距離都較對(duì)照組降低[12]。AMPA受體激活可使細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流，引起細(xì)胞內(nèi)[Ca2+]波動(dòng)幅度及頻率增加，激活細(xì)胞內(nèi)Ca2+信號(hào)通路，進(jìn)而刺激OPCs遷徙[10]；(3)G蛋白偶聯(lián)受體：百日咳毒素(Gi蛋白活性抑制劑)可以阻斷AMPA受體介導(dǎo)的OPCs遷徙；Gi蛋白可與AMPA受體相偶聯(lián)，激活第二信使通路，促進(jìn)OPCs遷徙[10]。

過(guò)去研究認(rèn)為谷氨酸促進(jìn)OPCs遷徙僅依靠AMPA/KA受體激活。但目前有研究[13]指出，NMDA可劑量依賴性及底物依賴性地促進(jìn)OPCs的遷徙。通過(guò)特異性受體阻斷劑的應(yīng)用發(fā)現(xiàn)其主要是NR2A亞基介導(dǎo)OPCs遷徙，可能機(jī)制為NMDAR激活，使Ca2+內(nèi)流，促使Ca2+依賴性 T淋巴瘤侵襲轉(zhuǎn)移誘導(dǎo)因子1(Tiam1)發(fā)生磷酸化，激活Ras相關(guān)的C3肉毒素底物1(Rac-1)；而Rac-1可調(diào)節(jié)肌動(dòng)蛋白應(yīng)力纖維和黏附斑形成，促進(jìn)細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)重塑，增強(qiáng)細(xì)胞運(yùn)動(dòng)和遷徙。

Cavaliere等[14]研究了谷氨酸對(duì)大鼠腦室下區(qū)的多能干細(xì)胞分化為OLs的作用，發(fā)現(xiàn)谷氨酸(1mM)可通過(guò)激活NMDA 受體促進(jìn)OPCs分化。在OPCs分化過(guò)程中NR1和NR2A表達(dá)增高，NR2B和NR3表達(dá)下降，并且NMDA還可以通過(guò)還原型輔酶Ⅱ(NADPH)產(chǎn)生的活性氧調(diào)節(jié)分化過(guò)程。如NMDA 受體激活，刺激Ca2+內(nèi)流，直接調(diào)控即早基因(Immediate-Early-Gene，IEG)的表達(dá)，促進(jìn)OPCs分化；而 Ca2+內(nèi)流激活蛋白激酶C(Protein Kinase C，PKC)通路，以及通過(guò)調(diào)節(jié)K+外流則可抑制OPCs分化[15]。

2 HIBD后谷氨酸水平及其損傷機(jī)制

早產(chǎn)新生兒相較于足月新生兒更易發(fā)生由圍產(chǎn)期宮內(nèi)缺氧和產(chǎn)后窒息所導(dǎo)致的HIBD，且以腦室周?chē)踪|(zhì)軟化(Periventricular Leukomalacia, PVL)為其特征性病理改變。孕18-27周，腦室周?chē)纳偻荒z質(zhì)細(xì)胞主要為OPCs[5]，即OPCs為PVL的主要損傷靶細(xì)胞。

2.1 HIBD后腦室周?chē)鷧^(qū)域細(xì)胞間隙谷氨酸濃度增高

生理狀態(tài)時(shí)，大部分谷氨酸經(jīng)“谷氨酸-谷氨酰胺循環(huán)”代謝，其中谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體 (Excitatory Amino Acid Transporters，EAATs )將細(xì)胞間隙的谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞內(nèi)，維持細(xì)胞間隙的低濃度。EAATs家族共有5個(gè)亞型，即EAAT1-5。病理情況下，腦內(nèi)原有的谷氨酸代謝出現(xiàn)紊亂，谷氨酸的動(dòng)態(tài)平衡被打破，使細(xì)胞間隙內(nèi)堆積大量的谷氨酸，進(jìn)而介導(dǎo)谷氨酸的興奮性毒性作用，對(duì)OPCs造成損傷。

Xiao等[16]的前期研究表明，新生大鼠經(jīng)系統(tǒng)性缺氧后，其腦室周?chē)鷧^(qū)域谷氨酸濃度增高。Semple等[17]的研究指出，嚙齒類動(dòng)物出生后一周內(nèi)(相當(dāng)于人類妊娠36周以前)，EAAT1的表達(dá)量不及成年腦的20%，EAAT2在出生后一周未見(jiàn)表達(dá)，出生后兩周(相當(dāng)于人類足月兒至幼年)開(kāi)始表達(dá)。EAAT1和2都在第5周達(dá)到成年水平。李虹椿等[18]的研究結(jié)果也與此相符，新生大鼠腦室周?chē)鶨AAT1、EAAT2的表達(dá)始于出生后兩周，同時(shí)新生大鼠經(jīng)系統(tǒng)性缺氧后腦室周?chē)踪|(zhì)區(qū)域谷氨酸濃度增高。而EAAT5主要在視網(wǎng)膜上表達(dá)。故此認(rèn)為，HIBD患者谷氨酸濃度增高可能是由神經(jīng)元上的谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體EAAT3或/和EAAT4逆轉(zhuǎn)運(yùn)所致。另有研究[19]通過(guò)阻斷大鼠海馬腦片CA1錐體細(xì)胞的不同谷氨酸釋放途徑，發(fā)現(xiàn)缺血后谷氨酸釋放途經(jīng)主要改由神經(jīng)元上的EAATs進(jìn)行逆轉(zhuǎn)運(yùn)。

2.2 細(xì)胞間隙高濃度谷氨酸介導(dǎo)OPCs損傷

谷氨酸對(duì)OPCs的毒性作用分為受體介導(dǎo)和非受體介導(dǎo)兩種。

2.2.1 受體介導(dǎo)：包括NMDA受體和AMPA/KA受體介導(dǎo)的損傷。

(1)NMDA受體介導(dǎo)：與AMPA受體相比，NMDA受體對(duì)谷氨酸有更高的親和力，可首先介導(dǎo)OLs突起的損傷進(jìn)而損傷胞體。OLs的胞體及髓鞘部分都分布有NMDA受體，但兩者的損傷由于所含胞膜成分及細(xì)胞器種類、數(shù)量的不同，因而存在不同的損傷機(jī)制。①髓鞘，髓鞘具有較高的脂溶性，胞質(zhì)及線粒體比較少，在缺乏線粒體的髓鞘中，主要是獨(dú)立的髓鞘囊泡(Isolated Myelin Vesicles ，IMVs)在氧化還原鏈中模擬線粒體的作用合成ATP。在亨廷頓氏舞蹈癥患者的神經(jīng)元中可以觀察到呼吸鏈復(fù)合物Ⅱ與NMDA受體的相互作用所致能量代謝障礙[20]。故推測(cè)在少突膠質(zhì)細(xì)胞髓鞘部分，受體過(guò)度激活可能通過(guò)破壞跨膜質(zhì)子梯度，進(jìn)而影響ATP合成和能量代謝，損傷OLs的髓鞘[15]。AMPA受體阻斷劑NBQX可以明顯緩解OLs胞體損傷，而對(duì)突起部分作用甚微；相反，NMDA受體阻斷劑MK-801可以明顯改善OLs突起的損傷。說(shuō)明OLs突起部分的NMDA受體相對(duì)于AMPA/KA受體發(fā)揮著更重要的作用。②胞體，胞體含有較多的細(xì)胞質(zhì)及線粒體，過(guò)度激活NMDA受體，可增加細(xì)胞內(nèi)[Ca2+]，造成細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載；線粒體大量攝取胞質(zhì)內(nèi)Ca2+，引起線粒體損傷，其膜電位衰減，能量衰竭，活性氧、NO、細(xì)胞色素C(Cytochrome C，CytC)產(chǎn)生增多。其中活性氧可增加細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)，介導(dǎo)細(xì)胞損傷；CytC可激活Caspases介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡；NO不僅抑制線粒體內(nèi)呼吸鏈功能，還抑制線粒體內(nèi)糖代謝途經(jīng)中甘油醛-3-磷酸脫氫酶的活性，進(jìn)而阻礙細(xì)胞內(nèi)能量代謝進(jìn)程，導(dǎo)致細(xì)胞損傷。

(2)AMPA/KA受體介導(dǎo)：體外培養(yǎng)的小鼠胼胝體腦組織經(jīng)糖氧剝奪處理導(dǎo)致了OLs致死性損傷，

主要原因是過(guò)度激活A(yù)MPA/KA受體所致[21-23]。AMPA受體激活促進(jìn)Ca2+內(nèi)流，使細(xì)胞內(nèi)[Ca2+]增高；細(xì)胞內(nèi)高濃度Ca2+可以激活電壓門(mén)控性鈣通道以及鈉/鈣交換的反向轉(zhuǎn)運(yùn)，使細(xì)胞內(nèi)[Ca2+]進(jìn)一步提高[24]。隨后，線粒體攝取胞質(zhì)中Ca2+，形成Ca2+超載，去極化，釋放活性氧(Reactive Oxygen Species，ROS)、促凋亡因子(Apoptosis Inducing Factor，AIF)、CytC等。AIF可過(guò)度激活聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1[Poly (ADP-Ribose) Polymerase-1，PARP-1]，引起細(xì)胞凋亡；CytC可與凋亡蛋白酶激活因子-1 (Apoptotic Protease Activating Facter-1，Apaf-1)相互作用，激活Caspase，啟動(dòng)細(xì)胞凋亡程序。KA受體激活可通過(guò)補(bǔ)體形成膜攻擊復(fù)合物，增加膜電導(dǎo)，進(jìn)一步導(dǎo)致Ca2+超載和線粒體去極化，升高細(xì)胞內(nèi)活性氧水平；KA受體活化還可以激活Caspases9和Caspases3，激活A(yù)MPA受體，并通過(guò)Caspases8啟動(dòng)細(xì)胞凋亡程序。

2.2.2 非受體介導(dǎo)：有研究[25]采用免疫熒光法證實(shí)OLs胞膜上存在豐富的胱氨酸/谷氨酸逆向轉(zhuǎn)運(yùn)體，當(dāng)胱氨酸/谷氨酸逆向轉(zhuǎn)運(yùn)體功能受抑，OLs的胱氨酸會(huì)很快耗盡，從而減少細(xì)胞中谷胱甘肽的合成。另有研究[26]發(fā)現(xiàn)體外培養(yǎng)的OPCs在高濃度谷氨酸(5mM)培養(yǎng)基中的存活率不到40%，而在其中加入胱氨酸可以提高細(xì)胞存活率。故此推測(cè)谷氨酸的非受體介導(dǎo)毒性可能通過(guò)以下途經(jīng)實(shí)現(xiàn)：細(xì)胞外高濃度谷氨酸使胱氨酸-谷氨酸逆轉(zhuǎn)運(yùn)受到抑制，胱氨酸攝入減少，谷胱甘肽合成降低，細(xì)胞即可遭受氧化性谷氨酸毒性損傷。

2.3 OLs嚴(yán)重?fù)p傷導(dǎo)致髓鞘化障礙

OLs損傷程度直接關(guān)系到新生兒髓鞘結(jié)構(gòu)的形成。髓鞘的存在不僅保證了動(dòng)作電位在神經(jīng)元軸突傳導(dǎo)的節(jié)律性及高速性，現(xiàn)有研究表明髓鞘也是學(xué)習(xí)能力的保障[27]。

Billiards等[28]檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，PVL患兒腦室周?chē)踪|(zhì)區(qū)域的OLs密度與對(duì)照組無(wú)明顯差異，認(rèn)為它們可能是存活的OLs增殖或者腦室下區(qū)的祖細(xì)胞遷徙分化而來(lái)，但這些OLs無(wú)法形成結(jié)構(gòu)完整的髓鞘，其原因可能與下述因素有關(guān)：(1)通過(guò)增殖和遷徙而來(lái)的OLs難以補(bǔ)充壞死區(qū)細(xì)胞的丟失；(2)增殖和遷徙的OPCs無(wú)法分化為真正自然成熟狀態(tài)的OLs；(3)增殖和遷徙的OLs由于MBP mRNA轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，缺少原料形成髓鞘；(4)軸突的損傷使OLs無(wú)法接受信號(hào)形成髓鞘。

HIBD與患兒后期的認(rèn)知功能障礙、行為異常密切相關(guān)。李浩等[29]研究發(fā)現(xiàn)，新生大鼠系統(tǒng)性缺氧后，其遠(yuǎn)期行為異常主要表現(xiàn)為反應(yīng)能力、運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)、學(xué)習(xí)記憶等下降， MRI和電鏡顯示，缺氧后腦室周?chē)蓦阵w區(qū)域髓鞘形成明顯受損。

3 mGluR激活對(duì)損傷少突膠質(zhì)細(xì)胞的保護(hù)作用

有研究證實(shí)mGluR1、5的激活可以緩解AMPA受體過(guò)度激活導(dǎo)致的OPCs死亡[30]。其可能機(jī)制為[31,32]：(1)通過(guò)維持細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽含量，進(jìn)而降低谷氨酸的氧化毒性；(2)G蛋白與磷脂酶C相偶聯(lián)后激活PKCα，通過(guò)降低氧化應(yīng)激及其它通路緩解細(xì)胞損傷；(3)通過(guò)激活磷脂酰肌醇信號(hào)通路，促進(jìn)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(Brain-Derived Neurotrophic Factor，BDNF)釋放，降低谷氨酸興奮性毒性對(duì)少突膠質(zhì)細(xì)胞的損傷，并促進(jìn)髓鞘的形成。

另有研究[33]表明mGluR4可以增加少突膠質(zhì)細(xì)胞的存活率及促進(jìn)其分化成熟，在有星型膠質(zhì)細(xì)胞的前提下，運(yùn)用mGluR4激動(dòng)劑可以降低因KA受體過(guò)度激活導(dǎo)致的少突膠質(zhì)細(xì)胞死亡。

4 總結(jié)和展望

谷氨酸對(duì)發(fā)育腦少突膠質(zhì)細(xì)胞遷徙分化及HIBD有重要生理及病理作用。HIBD的發(fā)病原因雖然復(fù)雜多樣，但谷氨酸濃度增高導(dǎo)致少突膠質(zhì)細(xì)胞損傷是PVL引發(fā)患兒遠(yuǎn)期認(rèn)知障礙、行為異常的重要機(jī)制之一，所以臨床應(yīng)早期減少谷氨酸異常釋放和攝取或者降低谷氨酸受體敏感度，進(jìn)而控制或降低其對(duì)少突膠質(zhì)細(xì)胞的損傷，可能是提高HIBD患兒遠(yuǎn)期認(rèn)知能力的有效靶點(diǎn)。

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本文作者簡(jiǎn)介：

周 慎(1990—)，女，土家族，碩士研究生，研究方向?yàn)樾律鷥喝毖跞毖阅X病

1 Wang F, Smith NA, Xu Q, et al. Photolysis of caged Ca2+but not receptor-mediated Ca2+signaling triggers astrocytic glutamate release[J]. The Journal of Neuroscience: the Official Journal of the Society for Neuroscience，2013,33(44):17 404-17 412.

2 Jabaudon D, Scanziani M Fau- Gahwiler BH, Gahwiler Bh Fau - Gerber U, et al. Acute decrease in net glutamate uptake during energy deprivation[J]. PNAS,2000,97(10):5 610-5 615.

3 Zhou Y, Danbolt NC. Glutamate as a neurotransmitter in the healthy brain[J]. J Neural Transm,2014,121(8):799-817.

4 Hertz L. The Glutamate-Glutamine (GABA) cycle:mportance of late postnatal development and potential reciprocal interactions between biosynthesis and degradation[J]. Front Endocrinol,2013,4:59.

5 Barateiro A, Fernandes A. Temporal oligodendrocyte lineage progression: In vitro models of proliferation, differentiation and myelination[J]. Biochimica Biophysica Acta,2014,1843(9):1 917-1 929.

6 Revett TJ, Baker GB, Jhamandas J, et al. Glutamate system, amyloid ss peptides and tau protein: functional interrelationships and relevance to Alzheimer disease pathology[J]. J Psychiatry Neurosci,2013,38(1):6-23.

7 Karadottir R, Cavelier P, Bergersen LH, et al. NMDA receptors are expressed in oligodendrocytes and activated in ischaemia[J]. Nature,2005,438(7071):1 162-1 166.

8 Kolodziejczyk K, Saab AS, Nave KA, et al. Why do oligodendrocyte lineage cells express glutamate receptors?[J]. F1000 Biol Rep,2010,2:57.

9 Komuro H, Rakic P. Orchestration of neuronal migration by activity of ion channels, neurotransmitter receptors, and intracellular Ca2+fluctuations[J]. J Neurobiol,1998,37(1):110-130.

10 Gudz TI, Komuro H, Macklin WB. Glutamate stimulates oligodendrocyte progenitor migration mediated via an alphav integrin/myelin proteolipid protein complex[J]. The Journal of Neuroscience,2006,26(9):2 458-2 466.

11 Harlow DE, Saul KE, Komuro H, et al. Myelin proteolipid protein complexes with alphav integrin and AMPA receptors in vivo and regulates AMPA-dependent oligodendrocyte progenitor cell migration through the modulation of cell-surface GluR2 expression[J]. The Journal of Neuroscience,2015,35(34):12 018-12 032.

12 Cheli VT, Santiago Gonzalez DA, Namgyal Lama T, et al. Conditional deletion of the L-type calcium channel Cav1.2 in oligodendrocyte progenitor cells affects postnatal myelination in mice[J]. The Journal of Neuroscience,2016,36(42):10 853-10 869.

13 Xiao L, Hu C, Yang W, et al. NMDA receptor couples Rac1-GEF Tiam1 to direct oligodendrocyte precursor cell migration[J]. Glia,2013,61(12):2 078-2 099.

14 Cavaliere F, Urra O, Alberdi E, et al. Oligodendrocyte differentiation from adult multipotent stem cells is modulated by glutamate[J]. Cell Death & Disease,2012,3(2):e268.

15 Cao N, Yao ZX. Oligodendrocyte N-methyl-D-aspartate receptor signaling: insights into its functions[J]. Molecular Neurobiology,2013,47(2):845-856.

16 Xiao J, Huang Y, Li X, et al. TNP-ATP is beneficial for treatment of neonatal hypoxia-induced hypomyelination and cognitive decline[J]. Neuroscience Bulletin,2016,32(1):99-107.

17 Semple BD, Blomgren K, Gimlin K, et al. Brain development in rodents and humans: Identifying benchmarks of maturation and vulnerability to injury across species[J]. Progress in Neurobiology,2013,106-107:1-16.

18 李虹椿, 李 霞, 馬雪濤, 等. 米諾環(huán)素對(duì)新生鼠缺氧后腦室周?chē)鷧^(qū)域谷氨酸清除的影響[J]. 中國(guó)病理生理雜志,2016,32(2):290-295.

19 Rossi DJ, Oshima T Fau - Attwell D, Attwell D. Glutamate release in severe brain ischaemia is mainly by reversed uptake[J].Nature,2000,403(6 767):316-321.

20 Liot G, Bossy B, Lubitz S, et al. Complex II inhibition by 3-NP causes mitochondrial fragmentation and neuronal cell death via an NMDA- and ROs-dependent pathway[J]. Cell Death Differ,2009,16(6):899-909.

21 Matute C, Alberdi E, Domercq M, et al. Excitotoxic damage to white matter[J]. Journal of Anatomy,2007,210(6):693-702.

22 Matute C. Glutamate and ATP signalling in white matter pathology[J]. Journal of Anatomy,2011,219(1):53-64.

23 Tekkok SB, Goldberg MP. Ampa/kainate receptor activation mediates hypoxic oligodendrocyte death and axonal injury in cerebral white matter[J]. The Journal of Neuroscience,2001,21(12):4 237-4 248.

24 Mifsud G, Zammit C, Muscat R, et al. Oligodendrocyte pathophysiology and treatment strategies in cerebral ischemia[J]. CNS Neurosci Ther,2014,20(7):603-612.

25 Soria FN, Zabala A, Pampliega O, et al. Cystine/glutamate antiporter blockage induces myelin degeneration[J]. Glia,2016,64(8):1 381-1 395.

26 Deng W, Yue Q, Rosenberg PA, et al. Oligodendrocyte excitotoxicity determined by local glutamate accumulation and mitochondrial function[J]. Journal of Neurochemistry,2006,98(1):213-222.

27 Long P, Corfas G. Neuroscience. To learn is to myelinate[J]. Science,2014,346(6 207):298-299.

28 Billiards SS, Haynes RL, Folkerth RD, et al. Research article:myelin abnormalities without oligodendrocyte loss in periventricular leukomalacia[J]. Brain Pathology,2008,18(2):153-163.

29 李 浩, 肖 婕, 李學(xué)章, 等. 系統(tǒng)性缺氧導(dǎo)致新生大鼠腦損傷及遠(yuǎn)期行為異常[J]. 昆明醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2016,37(3):8-12.

30 Kelland EE, Toms NJ. Group I metabotropic glutamate receptors limit AMPA receptor-mediated oligodendrocyte progenitor cell death[J]. Eur J Pharmacol,2001,424(3):R3-4.

31 Deng W, Wang H Fau - Rosenberg PA, Rosenberg Pa Fau - Volpe JJ, et al. Role of metabotropic glutamate receptors in oligodendrocyte excitotoxicity and oxidative stress[J]. PNAS,2004,101(20):7 751-7 756.

32 Bagayogo IP, Dreyfus CF. Regulated release of BDNF by cortical oligodendrocytes is mediated through metabotropic glutamate receptors and the PLC pathway[J]. ASN Neuro,2009,1(1)：1-12.

33 Spampinato SF, Merlo S, Chisari M, et al. Glial metabotropic glutamate receptor-4 increases maturation and survival of oligodendrocytes[J]. Frontiers in Cellular Neuroscience,2015,8:462.

Glutamate Levels Change Injure Oligodendrocyte After Hypoxic-ischemic Brain Damage

ZHOU Shen，LI Fan#

Department of Pathology and Pathophysiology, Kunming Medical University, Kunming 650000，China;#

Glutamate，as the major excitatory amino acids in mammalian central nervous system，which plays an important role for the maturation of cells under the physiological conditions. However, under the pathological conditions of hypoxic-ischemic brain damage, the glutamate concentration around ventricular is increased which excessively activates glutamate receptors on oligodendrocytes, leads to damage and death of oligodendrocytes and periventricular leukomalacia, and further causes children's myelination disorder with cognitive decline, long-term behavioral abnormalities. This review focuses on the glutamate's effects on the maturation of oligodendrocytes under physiological conditions and mechanism of oligodendrocytes ischemic injury though the excessive activation of glutamate receptors under the pathological conditions.

Glutamate; Oligodendrocyte precursor cells；Hypoxic-ischemic brain damage；Periventricular leukomalacia

國(guó)家自然科學(xué)基金(31260242)

昆明醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病理與病理生理學(xué)教研室，昆明 650000；#

，E-mail:leefan623@sina.com

本文2016-11-22收到，2016-12-14修回

R363

A

1005-1740(2017)01-0070-05