蒙應(yīng)寫

【摘要】 抗血小板藥物是治療急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）的必要藥物，主要可分為環(huán)氧化酶抑制劑、P2Y12受體拮抗劑、血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲα受體拮抗劑三類，大量循證研究證實(shí)其可改善急性冠脈綜合征患者預(yù)后，其中阿司匹林、第二代P2Y12受體拮抗劑療效受基因多態(tài)性影響，新型抗血小板藥物可逆，起效速度快，可多途徑用藥，可增進(jìn)療效，且不會(huì)增加出血并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本文就抗血小板藥物治療急性冠脈綜合征的研究進(jìn)展作一綜述。

【關(guān)鍵詞】 急性冠脈綜合征； 抗血小板藥物； 療效

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2017.4.087 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 A 文章編號(hào) 1674-6805（2017）04-0159-03

心血管病是人類的第一殺手，在歐美等衛(wèi)生事業(yè)發(fā)達(dá)國家是居民死亡的首位病因[1]。急性冠脈綜合征是一種常見的心血管事件，是急診科常見病種，多見于冠心?。╟oronary heart disease，CHD）患者。急性冠脈綜合征包括不穩(wěn)定心絞痛、非ST段抬高型心肌梗死、ST段抬高型心肌梗死三種類型，以動(dòng)脈粥樣硬化、斑塊破裂、激發(fā)血栓為主要病理表現(xiàn)，預(yù)后差，嚴(yán)重?fù)p害患者生活質(zhì)量、生命健康[2]。血小板活化、聚集是急性冠脈綜合征發(fā)生的根本原因，也是影響患者預(yù)后的重要原因，抗血小板是治療急性冠脈綜合征的關(guān)鍵措施[3]。抗血小板藥物經(jīng)數(shù)十年的發(fā)展，已發(fā)展出許多品種，并在急性冠脈綜合征治療中得到廣泛應(yīng)用，近年來分子生物學(xué)、基因?qū)W發(fā)展迅速，抗血小板藥物應(yīng)用水平明顯上升。

1 環(huán)氧化酶抑制劑

阿司匹林是環(huán)氧化酶抑制劑的典型代表，應(yīng)用歷史悠久，仍為急性冠脈綜合征防治的一線藥物，被用于經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）術(shù)中及術(shù)后缺血性事件的預(yù)防。有報(bào)道顯示，長期堅(jiān)持服用阿司匹林患者可使冠脈綜合征發(fā)生率下降1/2，血管事件死亡率下降1/6[4]。Meta分析顯示，高劑量應(yīng)用阿司匹林（300～325 mg/d），較低劑量阿司匹林組（75～100 mg/d），心血管事件發(fā)生率、死亡率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意意義（P>0.05），但高劑量組阿司匹林消化道出血等嚴(yán)重大出血并發(fā)癥發(fā)生率高于低劑量組，低劑量使用阿司匹林患者可明顯獲益[5]。阿司匹林還存在抵抗風(fēng)險(xiǎn)，抵抗率約為10%～20%，半抵抗率約為30%～40%，糖尿病、血小板計(jì)數(shù)、空腹血糖、低密度脂蛋白、遺傳易感性、年齡等都與抵抗有關(guān)，劑量不足、生物利用率低、服藥依從性差、基因改變、其他途徑導(dǎo)致的血小板激活或療效削弱是導(dǎo)致阿司匹林抵抗的主要原因，如應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致的TXA2生成削弱阿司匹林療效[6]。

2 P2Y12受體拮抗劑

第一代P2Y12受體拮抗劑以噻氯匹啶為代表，因不良反應(yīng)發(fā)生率較嚴(yán)重，已停用。目前，臨床使用的主要為第二代P2Y12受體拮抗劑，如氯吡格雷，近年來新型P2Y12受體拮抗劑開始得到廣泛應(yīng)用。

2.1 氯吡格雷

氯吡格雷是第二代P2Y12受體拮抗劑，口服后吸收迅速，但其吸收速度受P-糖蛋白影響，ABCB1基因多態(tài)性直接影響其療效。CAPRI、CREDO等大型試驗(yàn)及多項(xiàng)薈萃分析顯示，氯吡格雷可改善冠心病患者預(yù)后。ARMYDA-2研究顯示，PCI術(shù)前6 h給予氯吡格雷600 mg（大劑量組），較小劑量組（300 mg），患者全因死亡率、MI發(fā)生率、靶血管重建發(fā)生率下降30%。CURRENT-OASIS7研究顯示，雙倍標(biāo)準(zhǔn)計(jì)量（600 mg，隨后150 mg/d），較標(biāo)準(zhǔn)計(jì)量，心血管事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但會(huì)增加出血并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[7]。需注意的是，氯吡格雷治療急性冠脈綜合征的效果受吸煙等因素影響，一項(xiàng)薈萃分析顯示，氯吡格雷可降低吸煙者的全因死亡率，而非吸煙者并不能從中獲益，對(duì)于合并慢性腎功能障礙STEMI患者，PCI術(shù)前2倍標(biāo)準(zhǔn)計(jì)量并不能從中獲益，且出血風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[8]。我國相關(guān)指南認(rèn)為NSTE-ACS患者入院后可給予常規(guī)劑量或標(biāo)準(zhǔn)計(jì)量，對(duì)于擬行PCI患者，術(shù)前也可標(biāo)準(zhǔn)計(jì)量，或2倍劑量，術(shù)后1周2倍標(biāo)準(zhǔn)計(jì)量，常規(guī)劑量維持12個(gè)月。對(duì)于CABG術(shù)患者，術(shù)前5日需停藥，對(duì)于選擇性低反應(yīng)NSTE-ACS或PCI術(shù)后患者，可考慮進(jìn)行CYP2C19基因測(cè)定，以指導(dǎo)用藥[9]。

近年來有研究顯示，質(zhì)子泵抑制劑（PPI），因通過PY450代謝，與氯吡格雷聯(lián)合應(yīng)用，可能影響療效，但目前對(duì)于奧美拉唑等藥物對(duì)氯吡格雷療效的影響機(jī)制、削弱程度尚存在較大爭議，值得注意的是，半托拉唑、埃索美拉唑?qū)β冗粮窭状x影響較小。除PPI外，還有其他許多藥物也影響氯吡格雷療效。CYP基因變異可直接影響療效，循證分析顯示4%～30%的患者可能因此無法從中獲益，少數(shù)患者血小板CYP2C19受體低表達(dá)，療效欠佳[10]。故對(duì)于擇期PCI、PCI術(shù)后長期使xx用抗血小板藥物者，使用氯吡格雷前，需注意基因多態(tài)性。

2.2 普拉格雷

普拉格雷是第三代P2Y12受體拮抗劑，研究顯示CYP3A4酶和誘導(dǎo)劑對(duì)其療效無顯著影響，其相較于氯吡格雷，在肝臟中僅需要一步代謝便可成為活性產(chǎn)物，療效更穩(wěn)定。一項(xiàng)Meta分析顯示，904PCI患者口服普拉格雷較氯吡格雷，術(shù)后30 d嚴(yán)重出血性事件發(fā)生差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），終點(diǎn)事件發(fā)生率低于氯吡格雷，類似的研究較多，結(jié)論基本一致[11-12]。TRITON-TIMI38研究顯示，普拉格雷嚴(yán)重出血患者，多見于高齡、體重低于60 kg人群，用藥時(shí)需避開此類人群。需注意的是，對(duì)于CABG患者使用普拉格雷可能影響療效，延誤手術(shù)時(shí)機(jī)，增加出血風(fēng)險(xiǎn)。

2.3 替格瑞洛

替格瑞洛是一種新型的P2Y12受體拮抗劑，可逆，不經(jīng)肝臟代謝，服藥30 min后IPA達(dá)到41%，2 h后達(dá)到90%。替格瑞洛具有抗炎、心臟保護(hù)效果，不存在藥物抵抗現(xiàn)象。國外大型研究顯示，替格瑞洛相較于氯吡格雷可有效降低心血管事件發(fā)生率，嚴(yán)重出血事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）[13]。國內(nèi)一項(xiàng)meta分析顯示，使用替格瑞洛呼吸困難發(fā)生率高于氯吡格雷，MACE、心肌梗死、卒中、出血發(fā)生率與氯吡格雷相似，其血小板抑制率高于氯吡格雷，對(duì)于不能耐受氯吡格雷或反應(yīng)不佳的患者，可采用替格瑞洛替代[14]。劉然，鄭文，張玉姣，等.一項(xiàng)剔除了肺部疾病、心力衰竭、搭橋術(shù)后患者，替格瑞洛較氯吡格雷并無明顯優(yōu)勢(shì)[15]。替格瑞洛也存在出血并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，2013年ACCP/AHA建議急診CABG者，需停用替格瑞洛24 h。替格瑞洛療效也存在相關(guān)影響因素，聯(lián)合小劑量阿司匹林可使患者獲益，使用嗎啡可使患者藥效延遲。

2.4 其他

其他藥物主要包括坎格雷洛、伊利格雷，均為可逆性P2Y12受體拮抗劑?？哺窭茁灏胨テ趦H2～6 min，停藥后60～90 mg，血小板功能可完全恢復(fù)，對(duì)于急診PCI、口服其他藥物困難者，可靜脈用藥，具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)[16]。第三期臨床試驗(yàn)證實(shí)，坎格雷洛并不會(huì)降低全因死亡率、心肌梗死、24 h血運(yùn)重建發(fā)生率，死亡率、心肌梗死、支架內(nèi)血栓發(fā)生率低于氯吡格雷，嚴(yán)重出血率與氯吡格雷差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但坎格雷洛也會(huì)引起呼吸困難。伊利格雷兩項(xiàng)二期臨床試驗(yàn)中，都因樣本不足導(dǎo)致其較安慰劑并無突出優(yōu)勢(shì)。

3 血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲα受體拮抗劑（GPⅡb/Ⅲα）

GPⅡb/Ⅲα主要包括單克隆抗體類拮抗劑、合成肽類拮抗劑、非肽仿生物類拮抗劑三類。替羅非班是我國至今唯一被批準(zhǔn)生產(chǎn)銷售的GPⅡb/Ⅲα受體拮抗劑。大量循證研究顯示，GPⅡb/Ⅲα受體拮抗劑，可降低PCI患者缺血并發(fā)癥發(fā)生率，降低心臟不良事件發(fā)生率，但同時(shí)與其他抗血小板藥物一樣會(huì)增加出血并發(fā)癥發(fā)生率。一項(xiàng)歐洲長期隨訪研究證實(shí)，高風(fēng)險(xiǎn)STEMI患者PCI術(shù)中應(yīng)用阿昔單抗可降低MACE發(fā)生率。國內(nèi)meta分析顯示，替羅非班聯(lián)合氯吡格雷、阿司匹林可降低非ST段抬高急性冠脈綜合征、抬高者M(jìn)ACE發(fā)生率[17-18]。GPⅡb/Ⅲα受體拮抗劑治療急性冠脈綜合征受嚴(yán)重程度、給藥方式、給藥時(shí)間、輸注事件等因素影響，30日不良事件Kaplan-Meier曲線顯示，多數(shù)不良事件發(fā)生在治療后6 h內(nèi)。近年來研究證實(shí)靜脈推注GPⅡb/Ⅲα溶栓效果更顯著，可降低全因死亡率、復(fù)發(fā)率。國內(nèi)一項(xiàng)Meta分析顯示，急診PCI術(shù)中采用血栓抽吸聯(lián)合替羅非班可提高溶栓效果，降低術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率。王記培等[19]一項(xiàng)系統(tǒng)分析顯示，急診室甚至入院前急救車上使用GPⅡb/Ⅲα受體拮抗劑可改善PCI術(shù)前TIMI2、TIMI3通暢率，但并不能降低PCI術(shù)后TIMI3通暢率、30 d全因死亡率。多數(shù)研究認(rèn)為一旦決定進(jìn)行PCI治療冠脈綜合征，應(yīng)及早使用GPⅡb/Ⅲα受體拮抗劑[20]。

抗血小板藥物治療急性冠脈綜合征越來越規(guī)范化，個(gè)體化用藥水平不斷提高，應(yīng)根據(jù)是否擇期手術(shù)、手術(shù)類型、擇期時(shí)間、基因多態(tài)性等因素選擇藥品，新的更安全、起效速度更快、可逆、受基因多態(tài)性影響更小的藥物仍處于研發(fā)之中。

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（收稿日期：2016-10-22）