許 瑜 陳旭桑 李 霞 俞文娟

（1.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院，浙江杭州 310003；2.浙江省血液惡性腫瘤診治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，浙江杭州 310003；3.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院，浙江杭州 310003）

胃彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤與HP感染

許 瑜1，2陳旭桑3李 霞2俞文娟1，2

（1.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院，浙江杭州 310003；2.浙江省血液惡性腫瘤診治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，浙江杭州 310003；3.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院，浙江杭州 310003）

胃彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)是一種侵襲性淋巴瘤,幽門(mén)螺桿菌感染于彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤發(fā)生發(fā)展尚有爭(zhēng)議。臨床表現(xiàn)缺乏特異性,病理特點(diǎn)與其他DLBCL類(lèi)似。治療應(yīng)在根治HP基礎(chǔ)上,結(jié)合化學(xué)治療、生物免疫治療和放療等多種手段。本文就此做胃DLBCL與幽門(mén)螺旋桿菌感染的綜述。

胃彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤;幽門(mén)螺旋桿菌;治療

胃彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）是一種侵襲性淋巴瘤，有一部分是其他類(lèi)型淋巴瘤演變來(lái)的，主要是MALT淋巴瘤。幽門(mén)螺桿菌感染在胃MALT淋巴瘤的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用，但其作用于彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤是有爭(zhēng)議的。原發(fā)DLBCL在流行病學(xué)的角度上被認(rèn)為與HP相關(guān)。目前認(rèn)為在這類(lèi)患者中，萎縮性胃炎可能是相關(guān)危險(xiǎn)因素，特別當(dāng)這些患者同時(shí)存在免疫抑制的狀態(tài)。胃原發(fā)DLBCL還可以進(jìn)一步劃分為與HP相關(guān)的和HP不相關(guān)的亞型，這兩組淋巴瘤在細(xì)胞可能有不同的細(xì)胞起源、致癌機(jī)制和臨床病理特性，有研究證明HP陽(yáng)性的胃DLBCL對(duì)比HP陰性的病例具有更低的侵襲性和更高的化療敏感性[1]。近期的回顧性和前瞻性研究均發(fā)現(xiàn)，根除HP可以使伴發(fā)50%～63%MALT淋巴瘤的胃DLBCL得到穩(wěn)定的組織學(xué)緩解。

1 臨床表現(xiàn)

原發(fā)DLBCL男性多見(jiàn)，中位發(fā)病年齡在50～60歲。表現(xiàn)缺乏特異性，最主要的癥狀是上腹痛和消化不良。診斷前癥狀的持續(xù)時(shí)間也是從幾周到數(shù)年不等。體重減輕可在40%患者中觀察到，多數(shù)是消化不良所致，少數(shù)則是系統(tǒng)癥狀的一部分。出血和穿孔相對(duì)少見(jiàn)，以上腹部包塊為初發(fā)表現(xiàn)也相對(duì)少見(jiàn)。值得慶幸的是，由于對(duì)疾病的認(rèn)知加深，巨塊型和透壁病灶越來(lái)越少見(jiàn)，這也意味著穿孔和出血風(fēng)險(xiǎn)在減低。

內(nèi)鏡下活檢診斷準(zhǔn)確率可達(dá)70%～90%，但當(dāng)病灶浸潤(rùn)較深而面膜層完好時(shí)準(zhǔn)確性下降。超聲內(nèi)鏡被認(rèn)為對(duì)胃淋巴瘤的診斷和治療是有價(jià)值的，可以更好發(fā)現(xiàn)粘膜下病變，且對(duì)預(yù)后有重要預(yù)測(cè)價(jià)值。

2 病理、免疫表型與遺傳學(xué)異常

DLBCL的形態(tài)特點(diǎn)為彌漫增生的大淋巴細(xì)胞，其細(xì)胞核的體積是小淋巴細(xì)胞的2倍以上，常常超過(guò)巨噬細(xì)胞核，核呈圓形、橢圓形或不規(guī)則狀，空泡狀，含有泡狀核染色質(zhì)，核仁明顯，核分裂象易見(jiàn)，并還有大量嗜堿性胞漿。腫瘤細(xì)胞侵犯固有層。主要的細(xì)胞可表現(xiàn)為中心母細(xì)胞樣或者免疫母細(xì)胞樣，但最常見(jiàn)是兩者的混合存在。在部分病例中，可發(fā)現(xiàn)伴發(fā)的低級(jí)別MALT淋巴瘤。與其他DLBCL類(lèi)似，表達(dá)B細(xì)胞相關(guān)表抗原（CD19，20，22和79a），Sig+/-，Cig-/+。CD5，10和 45可表達(dá)陽(yáng)性。原發(fā)性的DLBCL通常是CD10和BCL2陽(yáng)性的，而轉(zhuǎn)化性的則是CD10和 BCL2陰性，CD38 在47%病例中陽(yáng)性。

t（11；18）（q21；q21）和 t（1；14）（p22；q32）是 最常見(jiàn)的染色體異常，通過(guò)激活經(jīng)典或非經(jīng)典N(xiāo)F-κB信號(hào)通路，促使細(xì)胞癌變，而且常常對(duì)抗HP治療無(wú)效，可同時(shí)伴有其他基因異常，并發(fā)生大細(xì)胞轉(zhuǎn)化[2]。有30%的DLBCL 病例發(fā)現(xiàn)有BCL6的異常，BCL2基因重排也有30%左右，另外約有10%的病例出現(xiàn)c-MYC重排。

3 治療與展望

對(duì)于胃DLBCL目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療方案。無(wú)論是局灶還是彌漫性DLBCL，HP根除治療均被認(rèn)為是必要的。早期HP陽(yáng)性的胃DLBCL，無(wú)論是由胃MALT轉(zhuǎn)化，還是原發(fā)，均可通過(guò)HP根除治療來(lái)達(dá)到病理完全緩解[3]。

以蒽環(huán)為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療，結(jié)合或不結(jié)合放療，目前正成為治療原發(fā)胃DLBCL的共識(shí)。目前較為推薦的方案是6～8周期的CHOP及類(lèi)似方案，或者4～6周期化療聯(lián)合放療，治療反應(yīng)率可達(dá)85%～100%，5年生存率達(dá)90%。其中，單純化療病人中，局灶復(fù)發(fā)率約20%，而聯(lián)合放療約9%，全身性復(fù)發(fā)有12%。強(qiáng)化化療，如CHOP14方案并不能改善預(yù)后。利妥昔單抗在其他DLBCL化療中帶來(lái)了極大的生存獲益，胃DLBCL中R-CHOP方案完全緩解率在87%～100%，但由于發(fā)病率不高，還需更多數(shù)據(jù)支持。

鞏固性放療的地位目前尚存爭(zhēng)議，回顧性研究似乎發(fā)現(xiàn)能夠減低局灶復(fù)發(fā)，在惡性病變中更有意義，但仍需更多前瞻性試驗(yàn)支持。手術(shù)治療，作為數(shù)十年前的一線治療，現(xiàn)主要運(yùn)用于存在出血和穿孔患者。且胃次全切除術(shù)后易復(fù)發(fā)，而全胃切除術(shù)后并發(fā)癥較重，5年生存率與單純化療無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。復(fù)發(fā)患者可以再次進(jìn)行原誘導(dǎo)方案治療。年輕、一般情況良好的復(fù)發(fā)難治患者可以行大劑量挽救化療聯(lián)合自體干細(xì)胞移植。

目前胃DLBCL與HP的關(guān)系尚有極大爭(zhēng)議，其中涉及的發(fā)病機(jī)制尚不明確，治療上尚無(wú)最優(yōu)方案，這些均需要更多的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)及前瞻性臨床試驗(yàn)積累，以進(jìn)一步優(yōu)化疾病的診斷和治療。

[1] Kuo，S.，et al. Helicobacter pylori-related diffuse large B-cell lymphoma of the stomach：a distinct entity with lower aggressiveness and higher chemosensitivity. Blood Cancer Journal，2014，4（6）：e220.

[2] Asano，N.，et al. Helicobacter pylori-negative gastric mucosa-associated lymphoid tissue lymphomas：A review.World J Gastroenterol，2015，21（26）：8014-8120.

[3] Kuo，S.H.，et al. Helicobacter pylori eradication therapy is effective in the treatment of early-stage H pyloripositive gastric diffuse large B-cell lymphomas. Blood，2012，119（21）：4838-44；quiz 5057.

Diffuse Large B Cell Lymphoma of the Stomach and HP Infection

Xu Yu1,2Chen Xusang3Li Xia2Yu Wenjuan1,2
(1.Department of Hematology,the First Affiliated Hospital of Medical College of Zhejiang University,Hangzhou,Zhejiang 310003,China;2.Zhejiang Key Laboratory of Hematology and oncology,Hangzhou,Zhejiang 310003,China;3.Department of Gastroenterology,the First Affiliated Hospital of Medical College of Zhejiang University,Hangzhou,Zhejiang 310003,China)

Diffuse large cell lymphoma of the stomach(DLBCL)is an aggressive lymphoma. It is controversial that Helicobacter pylori(HP)infection is caused by diffuse large B cell lymphoma(B). The clinical features lack specificity,and the pathological features are similar to those of other DLBCL. The treatment should be based on radical HP,combined with chemotherapy,biological immunotherapy and radiotherapy. In this article,a review of gastric DLBCL and HP infection is conducted.

gastric diffuse large B cell lymphoma;Helicobacter pylori

許瑜,碩士,住院醫(yī)師,研究方向:血液腫瘤。