郭建華，閆洪娟，張 穎，羅秋華

(邯鄲市第一醫(yī)院 老年病二科，河北 邯鄲 056002)

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綜 述

氯吡格雷抵抗CYP2C19基因多態(tài)性研究現(xiàn)狀

郭建華，閆洪娟，張 穎，羅秋華

(邯鄲市第一醫(yī)院 老年病二科，河北 邯鄲 056002)

氯吡格雷是一種新型噻吩吡啶類抗血小板藥，它是一種藥物前體，經(jīng)小腸內(nèi)吸收和肝臟代謝轉(zhuǎn)化為有活性的代謝物后通過阻斷血小板膜P2Y2受體與ADP結(jié)合而發(fā)揮抗血小板作用。但并不是所有的服用患者都同等受益，近年研究表明部分患者存在氯吡格雷抵抗，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為參與氯吡格雷代謝的CYP2C19等基因多態(tài)性與氯吡格雷抵抗密切相關(guān)。本文系統(tǒng)綜述了氯吡格雷的藥物代謝、吸收、轉(zhuǎn)化特點(diǎn)以及近幾年國內(nèi)外在不良心腦血管事件中CYP2C19*2，CYP2C19*3，CYP2C19*17基因多態(tài)性與氯吡格雷的療效關(guān)系。

氯吡格雷；氯吡格雷抵抗；CYP2C19；基因多態(tài)性；血小板聚集

血小板活化、粘附和聚集是動(dòng)脈內(nèi)血栓形成的始動(dòng)因素之一，在動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展中起著重要作用。因此，抗血小板治療已成為減少臨床不良事件的重要措施。氯吡格雷作為血小板二磷酸腺苷(ADP)受體拮抗劑，是缺血性心腦血管疾病二級(jí)預(yù)防指南推薦的藥物，也是當(dāng)前經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(percutaneous cornary intervention, PCI)后預(yù)防血栓事件的常規(guī)策略[1-2]。然而，隨著氯吡格雷的廣泛應(yīng)用，部分患者表現(xiàn)為對(duì)氯吡格雷低反應(yīng)或無反應(yīng)，仍發(fā)生臨床事件，這一現(xiàn)象被稱為氯吡格雷抵抗現(xiàn)象。氯吡格雷抵抗目前尚無統(tǒng)一的明確概念，多數(shù)學(xué)者確定氯吡格雷抵抗最常用的方法是比濁法，即用5 μmol/L的二磷酸腺苷(ADP)作為激動(dòng)劑，以百分比計(jì)算血小板聚集，計(jì)算基線值與使用氯吡格雷后最大血小板聚集的差值，若≤10%，則定義為氯吡格雷抵抗。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，有4%～30%的患者存在不同程度的氯吡格雷抵抗[3]，其不良臨床事件的發(fā)生率較氯吡格雷敏感者升高。

氯吡格雷抵抗的發(fā)生機(jī)制尚不明確，現(xiàn)有資料表明氯吡格雷抵抗受到多方面因素的影響。外在因素包括年齡、糖尿病、吸煙、體重指數(shù)(BIM)、有無并存基礎(chǔ)疾病以及與質(zhì)子泵制劑、降脂類藥物等聯(lián)合應(yīng)用導(dǎo)致的藥物因素的影響，而最為重要的因素是內(nèi)部因素即遺傳因素。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為參與氯吡格雷代謝的CYP2C19等基因多態(tài)性與氯吡格雷抵抗密切相關(guān)，現(xiàn)就氯吡格雷抵抗的基因多態(tài)性研究現(xiàn)狀展開綜述。

1 氯吡格雷的藥物代謝特點(diǎn)

氯吡格雷是一種新型噻吩吡啶類抗血小板藥，作為藥物前體，其在體外不具有活性，口服后約50%經(jīng)胃腸道吸收，進(jìn)入血液需要通過一系列生物轉(zhuǎn)化途徑后才能夠有效起到抗血小板聚集作用?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，氯吡格雷在小腸吸收，當(dāng)氯吡格雷進(jìn)入腸道后，受到腺苷三磷酸結(jié)合盒(adenosine triphosphateblinding cassette, ABC)B1腸道外排泵P糖蛋白的調(diào)控[4]。 當(dāng)氯吡格雷被吸收后，約有85%藥物在肝臟通過酯酶轉(zhuǎn)化為無活性代謝產(chǎn)物，剩余部分通過加工轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂锌寡“寰奂Ч牧虼佳苌颷5]。血小板膜中存在P2Y12受體，在正常情況下，該受體與二磷酸腺苷(adenonisine disphosphate, ADP)結(jié)合是血小板聚集的重要環(huán)節(jié)之一。而氯吡格雷活性產(chǎn)物能夠通過與血小板膜中的P2Y12受體相結(jié)合阻斷P2Y12受體與ADP的結(jié)合，并且具有不可逆性，阻止纖維蛋白原與血小板糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受體的結(jié)合，繼而導(dǎo)致ADP介導(dǎo)的血小板糖蛋白GPⅡb/Ⅲa復(fù)合物的活性下降，能夠有效降低血小板的激活以及聚集反應(yīng)，從而起到較好的抗血小板聚集作用。

氯吡格雷在肝臟代謝轉(zhuǎn)化過程中，主要經(jīng)由2個(gè)CYP(cytochrome P-450)依賴的步驟，第1步驟中會(huì)產(chǎn)生2-oxo-氯吡格雷，其主要是由于CYP2C19、CYP1A2以及CYP2B6按照不同的比例進(jìn)行催化所得出的產(chǎn)物。第2步驟會(huì)形成氯吡格雷活性代謝物，主要受到CYP3A4/5、CYP2B6、CYP2C19以及CYP2C9等細(xì)胞色素催化形成的?？梢姡珻YP2C19在氯吡格雷肝臟代謝轉(zhuǎn)化的兩個(gè)步驟中均參與活性代謝物的形成，是氯吡格雷代謝作用的關(guān)鍵酶。因此，CYP2C19在氯吡格雷轉(zhuǎn)化過程中發(fā)揮著重要作用。

2 CYP2C19的基因多態(tài)性

基因多態(tài)性是指某種生物群體中，同時(shí)存在2種或以上不連續(xù)的變異基因型或等位基因。在生物界中，基因多態(tài)性是一種普遍的現(xiàn)象，其中，人體基因多態(tài)性主要來源于基因組中重復(fù)序列拷貝數(shù)量的不同，同時(shí)也是由于單拷貝序列的變異以及受到等位基因的轉(zhuǎn)化或替換所形成的，這種多態(tài)性是因酶的編碼基因發(fā)生突變導(dǎo)致活性異常，從而引起不同的人群不同的個(gè)體的代謝能力下降或增強(qiáng)，患者的個(gè)體差異會(huì)使得個(gè)體間基因多態(tài)性差異引發(fā)功能蛋白水平差異。近年研究表明，CYP2C19基因多態(tài)位點(diǎn)CYP2C19*2，CYP2C19*3，CYP2C19*17與氯吡格雷代謝密切相關(guān)[6]。

CYP2C19基因位于人類第10號(hào)染色體，編碼的蛋白酶位于肝微粒體內(nèi)，包含9個(gè)外顯子和5個(gè)內(nèi)含子，編碼490個(gè)氨基酸[7]，CYP2C19*1野生型等位基因與氯吡格雷酶活性相關(guān)，CYP2C19*1/*1野生型維持正常的代謝功能，CYP2C19*1/*2和 CYP2C19*1/*3會(huì)產(chǎn)生輕微的代謝紊亂，CYP2C19*2/*2，CYP2C19*2/*3和CYP2C19*3/*3將引起嚴(yán)重的代謝異常[8]。CYP2C19*2是指該基因第5外顯子第681堿基發(fā)生G>A突變，CYP2C19*2基因變異可導(dǎo)致信號(hào)傳遞過程中產(chǎn)生異常的剪接位點(diǎn)，就產(chǎn)生了一個(gè)被截?cái)嗟臒o功能蛋白質(zhì)，其突變可導(dǎo)致肝臟對(duì)氯吡格雷的轉(zhuǎn)化代謝能力減弱。CYP2C19 *3基因變異，導(dǎo)致在此位置中形成了一個(gè)異常的終止密碼子，從而形成了無功能蛋白質(zhì)。現(xiàn)有資料表明CYP2C19基因多態(tài)性在不同的人種中的突變率存在一定的差異，CYP2C19 *2基因變異在日本人以及亞洲人、澳洲人中的突變率分別為28%、30%、35%，而在高加索人、非裔美國人中較低，分別為13%、18%[9]。大多數(shù)相關(guān)文獻(xiàn)指出，存在CYP2C19*2基因變異的患者，其對(duì)于氯吡格雷的代謝較低[10]，攜帶CYP2C19*2功能缺失基因的人群在使用氯吡格雷的效果顯著低于不攜帶該基因型的人群。蔡泓敏等[11]研究135例經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(PCI)術(shù)后患者氯吡格雷療效，發(fā)現(xiàn)基因型為CYP2C19*2/*2、*2/*3、*3/*3的患者，常規(guī)服用氯吡格雷后，更易出現(xiàn)氯吡格雷抵抗。Collet等[12]納入259例心肌梗死患者，其中CYP2C19*2攜帶者73例，非攜帶者186例，兩組的基線資料基本平衡，每6個(gè)月隨訪1次，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CYP2C19*2攜帶者較非攜帶者發(fā)生支架內(nèi)血栓形成及主要終點(diǎn)事件(包括死亡、心肌梗死、緊急冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建)的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高。同樣的結(jié)果見于梁茜等[13]的研究，選取161例中國南方漢族人群中冠心病PCI術(shù)后患者，常規(guī)服用氯吡格雷，隨訪1年后，與非攜帶者相比，CYP2C19*2基因型攜帶者更容易出現(xiàn)心血管缺血性事件或死亡，且再發(fā)心肌梗死、支架內(nèi)血栓形成、靶病變血管的再次重建事件均發(fā)生在攜帶*2或者*3等位基因的患者，提示在中國南方漢族人群中CYP2C19基因多態(tài)性仍然與主要不良心血管事件相關(guān)，與中國廣州地區(qū)攜帶CYP2C19*2基因的冠心病患者經(jīng)氯吡格雷抗血小板治療后的血小板高反應(yīng)性相一致[14]。印度人群中的一項(xiàng)關(guān)于冠心病的氯吡格雷研究也表明攜帶CYP2C19*2的人群存在血小板抑制減低[9]，與既往亞洲人群的研究結(jié)果一致[10]。越來越多的證據(jù)表明攜帶CYP2C19*2和CYP2C19*3基因型者是冠心病氯吡格雷治療不良心血管事件發(fā)生的高危人群。劉茂等[15]用Meta方法系統(tǒng)評(píng)價(jià)CYP2C19*2基因多態(tài)性對(duì)冠心病氯吡格雷服用者預(yù)后影響指出：CYP2C19*2基因與氯吡格雷抵抗現(xiàn)象有關(guān)，且該基因普遍存在于各種族人群，歐美人群CYP2C19*2基因率明顯低于亞洲人群，CYP2C19*2攜帶者發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)較非攜帶者高，再次接受血運(yùn)重建的比例較高，但其發(fā)生死亡或出血事件的風(fēng)險(xiǎn)并未增加。Hou XW等[16]進(jìn)行的Meta分析著眼于CYP2C19*2基因多態(tài)性與氯吡格雷抵抗的關(guān)系，納入2331例病例資料，其中，1066例出現(xiàn)氯吡格雷抵抗，分析結(jié)果表明CYP2C19*2基因多態(tài)性與氯吡格雷抵抗有關(guān)。兩項(xiàng)大型的臨床研究Sibbing等[17]和Simon等[18]證明CYP2C19變異是經(jīng)氯吡格雷治療之后出現(xiàn)支架內(nèi)血栓的一個(gè)主要原因，也是一個(gè)獨(dú)立預(yù)測(cè)PCI術(shù)后經(jīng)氯吡格雷治療發(fā)生不良心血管事件的因素。因此，臨床治療期間，對(duì)CYP2C19多態(tài)性進(jìn)行監(jiān)測(cè)來篩選出發(fā)生CR的高危人群，依據(jù)其基線資料、血小板聚集率的指標(biāo)以及基因型資料對(duì)個(gè)體進(jìn)行基因?qū)蛐徒o藥，避免發(fā)生不良的心血管事件，給患者提供最大益處[19]。而同時(shí)，極少數(shù)研究提示：在CYP2C19非功能性等位基因攜帶率較低的西方人群中，CYP2C19基因型與氯吡格雷代謝、心血管事件的Meta分析表明，CYP2C19基因型與氯吡格雷反應(yīng)有關(guān)，但臨床上與氯吡格雷的療效與心血管事件間無顯著相關(guān)[20]。

目前國內(nèi)外對(duì)CYP2C19基因多態(tài)性與氯吡格雷療效的研究多以心血管事件作為觀察終點(diǎn)，認(rèn)為帶有突變基因的患者，更易發(fā)生心肌梗死、支架血栓，關(guān)于腦梗死患者CYP2C19的基因多態(tài)性對(duì)氯吡格雷療效的相關(guān)性研究為數(shù)尚少。王雷等[21]采用限制性片段長度多態(tài)性PCR法對(duì)171例急性腦梗死患者進(jìn)行CYP2C19基因多態(tài)性檢測(cè)，表明CYP2C19基因多態(tài)性與急性腦梗死患者血小板聚集抑制率獨(dú)立相關(guān)，并與急性腦梗死患者的IPA獨(dú)立相關(guān)。蔡浩偉等[22]研究缺血性卒中患者CYP2C19基因多態(tài)性，觀察氯吡格雷對(duì)不同CYP2C19基因型患者的抗血小板聚集作用，結(jié)果表明CYP2C19*2、*3等位基因變異使血小板聚集下降，從而降低了氯吡格雷在卒中預(yù)防和治療中的作用，與陳枝挺等[23]的研究結(jié)果一致，國外Jeong等[24]以及Spokoyny等[25]也報(bào)道了相同的觀點(diǎn)。Sen HM等[8]研究發(fā)現(xiàn)患急性缺血性腦血管病患者，常規(guī)劑量口服氯吡格雷以預(yù)防再次腦缺血發(fā)作，經(jīng)隨訪1年，攜帶CPY2C19*2等位基因的人群腦缺血復(fù)發(fā)率顯著增高。盡管心血管及腦血管血栓性事件發(fā)病機(jī)制不盡相同，但現(xiàn)有文獻(xiàn)資料表明氯吡格雷CYP2C19*2位點(diǎn)基因變異可能均與氯吡格雷抵抗以及不良臨床事件有關(guān)。

隨著對(duì)CYP2C19家族研究的深入，近年來，CYP2C19*17也逐漸成為研究的熱點(diǎn)，CYP2C19*17基因型與酶活性升高有關(guān)，可以預(yù)期攜帶此基因型的人群能增強(qiáng)氯吡格雷的抗血小板作用，CYP2C19*17等位基因攜帶者出血風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，其中CYP2C19*17純合子患者風(fēng)險(xiǎn)最高，多元分析證實(shí)CYP2C19*17等位基因攜帶是血小板聚集和出血發(fā)生的獨(dú)立影響因素[26]。曾玉虹等[27]分析相關(guān)國內(nèi)外研究成果，表明攜帶CYP2C19*17基因突變的冠心病患者可使氯吡格雷藥效增強(qiáng)，血小板聚集明顯，出血風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)偏高。已有Meta分析顯示，服用氯吡格雷的心腦血管病患者中，CP2C19*17基因突變攜帶者心血管事件發(fā)生率明顯低于未攜帶者，出血的風(fēng)險(xiǎn)隨之增加。與叢培麗等[28]系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果相一致。目前國內(nèi)外關(guān)于CYP2C19*17的研究尚不多見，有待通過大樣本研究支持進(jìn)一步探討其對(duì)藥物及臨床事件的影響。

3 氯吡格雷抵抗的臨床對(duì)策

氯吡格雷作為心腦血管病二級(jí)預(yù)防的推薦藥物，其療效影響心腦血管事件的發(fā)生，除了CYP2C19的基因多態(tài)性，CYP家族中其他成員如CYP3、以及影響氯吡格雷吸收的ABCB1基因多態(tài)性、參與氯吡格雷代謝的對(duì)氧磷酶1(PON1)基因多態(tài)性、涉及氯吡格雷代謝活性受體如P2Y12受體、GPIb/IIIa受體的基因多態(tài)性[3-4]，甚至某些未知基因均可能參與氯吡格雷抵抗的效應(yīng)。Tang XF等[29]甚至在患急性冠脈綜合征行PCI支架介入的患者，同時(shí)研究CYP12C19和P2Y2受體基因多態(tài)性，發(fā)現(xiàn)同時(shí)攜帶這兩種基因的患者較攜帶一種基因多態(tài)性的患者臨床效果更差，未來氯吡格雷藥物使用之前監(jiān)測(cè)多種基因多態(tài)性以評(píng)估其療效可能是今后發(fā)展的方向。

迄今為止，臨床醫(yī)師已經(jīng)充分注意氯吡格雷抵抗，但評(píng)估氯吡格雷抵抗仍無統(tǒng)一的方法[16]，氯吡格雷抵抗的遺傳因素有待進(jìn)一步研究。對(duì)于臨床醫(yī)學(xué)而言，新近研究表明試圖用增加氯吡格雷維持量提高療效的方法對(duì)于攜帶CYP2C19基因多態(tài)性的患者無明顯獲益，Ho CHoi等[30]研究表明攜帶CYP2C19*2、或*3基因型的患者應(yīng)用雙倍劑量的氯吡格雷維持量(double maintenance dose of clopidogrel, DMC)，CYP2C19功能位缺失基因型攜帶組與對(duì)DMC的反應(yīng)無顯著相關(guān)。國內(nèi)近期也有研究發(fā)現(xiàn)以氯吡格雷弱代謝型即CYP2C19*2、*3患者作為研究對(duì)象，觀察PCI術(shù)后給予氯吡格雷雙倍維持量，即150 mg/d治療與常規(guī)75 mg/d治療維持劑量的血小板抑制效果，150 mg/d組與對(duì)照組血小板抑制率比較，差異無顯著性意義[31]，與既往增加氯吡格雷劑量可以增加氯吡格雷療效的研究結(jié)果相悖[32]，考慮二者結(jié)果的差異源于后者未經(jīng)基因型篩選，故對(duì)于CYP2C19功能基因缺陷者是否可以通過提高氯吡格雷維持劑量以提高療效尚值得更多的數(shù)據(jù)進(jìn)一步探討，目前國內(nèi)外這一方面的文獻(xiàn)資料較少。而對(duì)于CYP2C19功能缺失基因攜帶患者，可考慮更換新一代抗血小板藥物如替卡格雷，該藥不需要經(jīng)過肝臟P450酶系統(tǒng)代謝，從而避免了由之導(dǎo)致的療效減低，使患者受益[15]。盡管美國FDA當(dāng)前已就攜帶CYP2C19功能缺失基因的氯吡格雷的有效性減低提出了黑框警告，但尚未將氯吡格雷應(yīng)用前進(jìn)行基因型檢測(cè)列為常規(guī)推薦[31]。

4 討 論

氯吡格雷作為一線抗血小板藥物的重要地位已為醫(yī)界所共識(shí)，但由于CYP2C19基因多態(tài)性與氯吡格雷抵抗以及變異反應(yīng)的關(guān)系復(fù)雜，對(duì)臨床事件的影響常復(fù)合多種臨床因素諸如BIM，吸煙、合并糖尿病、高血壓的基礎(chǔ)疾病以及聯(lián)合服用降脂藥物、阿司匹林、PPI等。對(duì)于氯吡格雷的藥學(xué)基因組的探討尚需更加深入地與臨床緊密結(jié)合，如近期Adam等[33]通過問卷及網(wǎng)上答題等形式調(diào)研了內(nèi)科醫(yī)師關(guān)于氯吡格雷藥學(xué)基因與CYP2C19相互關(guān)系的看法，結(jié)果表明藥學(xué)基因組學(xué)所給的提示是受內(nèi)科醫(yī)師歡迎的，但在臨床工作中還是幾乎不考慮這些提示的，由于內(nèi)科醫(yī)師不熟悉藥物基因組學(xué)，時(shí)間有限，所以基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的工作中要用簡潔的方式甄選出內(nèi)科醫(yī)師能理解和接受的藥物基因組給的提示中的信息意義，以促進(jìn)開展基因識(shí)別，合理使用氯吡格雷。氯吡格雷藥學(xué)基因的完善有助于克服氯吡格雷抵抗，提高藥物療效，同時(shí)有助于減少或避免出血事件，有利于制定抗血小板藥物的個(gè)體化治療方案，使患者受益。

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Study status of the clopidogrel resistance and CYP2C19 genetic polymorphisms

GUO Jianhua, YAN Hongjuan, ZHANG Ying, LUO Qiuhua

(TheSecondDepartmentofGeriatrics,No.1HospitalofHandan,Handan056002,China)

Clopidogrel is a new type of thienopyridine antiplatelet drug. It is a prodrug, the intestinal absorption and metabolism in the liver resulting into active metabolites which block platelet membrane P2Y2 receptor and ADP binding and play antiplatelet effect. But not all patients are equally beneficial, and recent years studies have indicated that some patients have clopidogrel resistance. Most scholars believe that the polymorphisms of CYP2C19 and other genes involved in clopidogrel metabolism are closely related to clopidogrel resistance, this paper reviews the clopidogrel drug metabolism, absorption, transformation characteristics and recent research in adverse cardiovascular and cerebrovascular events of the CYP2C19*2,CYP2C19*3 and CYP2C19*17 gene polymorphism and clopidogrel treatment effect.

clopidogrel; clopidogrel resistance; CYP2C19; genetic polymorphism; platelet aggregation

10.11724/jdmu.2017.02.16

邯鄲市科研基金項(xiàng)目(1523108078-3)

郭建華(1976-)，女，副主任醫(yī)師。E-mail：gjhjean@sohu.com

R973.2

A

1671-7295(2017)02-0176-05

郭建華，閆洪娟，張穎，等.氯吡格雷抵抗CYP2C19基因多態(tài)性研究現(xiàn)狀[J].大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2017,39(2)：176-180.

2016-05-05；

2017-01-24)