面部基底細(xì)胞癌臨床病理分析及安全切緣的關(guān)系

張 婭，王明剛，周杭城

面部基底細(xì)胞癌臨床病理分析及安全切緣的關(guān)系

張 婭1，王明剛1，周杭城2

目的探討面部不同分型基底細(xì)胞癌（basal cell carcinoma，BCC）的臨床病理特征、切緣情況及影響因素。方法回顧性分析300例 BCC的臨床病理特征及不同手術(shù)切緣下的術(shù)中冷凍切緣情況及影響因素，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。利用 Logistic多元回歸模型分析 BCC病理分型、手術(shù)切緣、腫瘤直徑及發(fā)生位置等對(duì)首次術(shù)中冷凍切緣陽性率的影響。結(jié)果Logistic多元回歸分析顯示病理分型是首次術(shù)中冷凍切緣陽性率的主要危險(xiǎn)因素；浸潤(rùn)型（OR＝4.463，95%CI＝1.919～10.380，P＜0.05）和硬斑病樣型（OR＝5.018，95%CI＝2.025～16.623，P＜0.05）與結(jié)節(jié)型BCC相比，發(fā)生切緣陽性的風(fēng)險(xiǎn)較高；在不同切緣下，結(jié)節(jié)型、淺表型 BCC切緣陽性率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論病理分型是影響 BCC手術(shù)切緣安全的獨(dú)立因素；面部結(jié)節(jié)型、淺表型 BCC，采用3 mm手術(shù)切緣可達(dá)理想手術(shù)效果。

基底細(xì)胞腫瘤；病理分型；切緣；術(shù)中冷凍

基底細(xì)胞癌（basal cell carcinoma，BCC）是目前常見的皮膚惡性腫瘤，起源于毛囊外根鞘的上皮性低度惡性腫瘤［1］，好發(fā)于體表裸露區(qū)，以面部最常見［2－3］。外科手術(shù)是主要的治療方式，但其易發(fā)于顏面部使手術(shù)不再是單純擴(kuò)大切除，同期創(chuàng)面修復(fù)及外觀影響均需兼顧。國(guó)內(nèi)外對(duì)BCC手術(shù)切緣的選擇一直有較大爭(zhēng)議［4］，Kimyai-Asadi等［5］報(bào)道 134 例BCC，3 mm手術(shù)切緣陽性率13%（17／134）；Gulleth等［6］也提出2～3 mm可為手術(shù)理想切緣。王煒等［7］報(bào)道 4～10 mm一直是國(guó)內(nèi)較公認(rèn)的安全手術(shù)切緣。手術(shù)切緣的選擇多因術(shù)者臨床經(jīng)驗(yàn)、腫瘤大小、病理分型等因素影響［8］。國(guó)內(nèi)目前鮮有 BCC不同病理分型與手術(shù)安全切緣的相關(guān)報(bào)道。本文現(xiàn)從腫瘤直徑、發(fā)生部位、病理分型、切緣大小等方面，探討 BCC手術(shù)切緣安全的影響因素。

1 材料與方法

1.1 臨床資料收集 2009年1月 ～2013年12月安徽省立醫(yī)院燒傷整形外科手術(shù)、病理科確診的300例 BCC患者，由病理科兩名高年資醫(yī)師對(duì)BCC病理切片分組復(fù)閱，兩名研究員醫(yī)師通過病案系統(tǒng)搜集患者病史及?？茩z查、手術(shù)記錄、病理學(xué)診斷報(bào)告（術(shù)中快速冷凍及常規(guī)病理報(bào)告）、門診復(fù)查資料及電話隨訪資料等。300例面部BCC均來自我院住院患者，男性 175例，女性 125例，年齡 25～80歲，平均（63.79±10.48）歲，中位年齡 65歲；自發(fā)現(xiàn)皮損至燒傷科就診，術(shù)前病程中位時(shí)間15個(gè)月（4～48個(gè)月）；首次術(shù)中冷凍切緣陽性 46例，陰性254例；手術(shù)切緣3 mm組、4 mm組、5 mm組各100例。結(jié)節(jié)型127例，淺表型68例，浸潤(rùn)型77例，硬斑病樣型28例。顳部66例，眶周48例，鼻周96例，面頰56例，下頜腫瘤34例。腫瘤直徑0.2～20 mm，平均直徑（11.19±0.49）mm。所有納入對(duì)象均采取手術(shù)切除。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與觀察指標(biāo)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）常規(guī)病理報(bào)告明確診斷的BCC患者；（2）面部 BCC患者且病史、?？茩z查、手術(shù)過程明確記錄者；（3）復(fù)發(fā)型、病理分型不明者排除；（4）本次治療前未行其他治療；（5）術(shù)中冷凍切緣陰性，常規(guī)病理證實(shí)切緣陽性者排除。

1.2.2 觀察指標(biāo) 患者性別、年齡、病程（初次發(fā)現(xiàn)到就診時(shí)間）、腫瘤部位、腫瘤大小、病理分型，首次手術(shù)術(shù)中冷凍切緣結(jié)果。

1.3 方法

1.3.1 術(shù)中冷凍切片及染色 應(yīng)用縱向面包切片法取材，OCT包埋，速凍，切片，自然風(fēng)干后于固定液中固定，水洗后蘇木精染色，分化，堿水促藍(lán)液返藍(lán)，伊紅染色，脫水，透明，中性樹膠封固。

1.3.2 常規(guī)病理及 HE染色 所有標(biāo)本均經(jīng) 10%中性福爾馬林固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，4μm厚連續(xù)切片，HE染色，低、高倍鏡下觀察。

1.3.3 免疫組化 免疫組化染色采用 EnVision兩步法，一抗CK5、p63、CK（34βE12）、HMB-45、S-100、CD10、Ki-67等，均購自北京中杉金橋公司，石蠟切片經(jīng)二甲苯脫蠟，梯度乙醇水化，蒸餾水沖洗，按照一抗抗原修復(fù)要求修復(fù)相應(yīng)抗原。用 PBS代替一抗，設(shè)陽、陰性對(duì)照，以胞膜或胞質(zhì)出現(xiàn)棕黃色顆粒為陽性。

1.3.4 臨床操作 所有患者術(shù)前經(jīng)詳細(xì)專科檢查，以亞甲藍(lán)標(biāo)記肉眼直觀的瘤體邊界。術(shù)者預(yù)先設(shè)計(jì)手術(shù)切緣并標(biāo)記，沿標(biāo)記線完整切除病灶送快速冷凍，待冷凍結(jié)果明確切緣情況后，根據(jù)創(chuàng)面大小及對(duì)外觀影響通過直接縫合、皮瓣轉(zhuǎn)移修復(fù)、全厚皮片移植等方式修復(fù)創(chuàng)面。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用 SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料以率表示，觀察指標(biāo)首次術(shù)中冷凍陽性率與分類變量組間差異用 χ2檢驗(yàn)和Fisher確切概率，連續(xù)變量組間差異用方差分析。三組切緣、四種病理分型陽性率組間的差異用 χ2檢驗(yàn)，并用Logistic回歸模型計(jì)算各個(gè)納入分析的危險(xiǎn)因素的校正后OR值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 眼觀腫塊多為完整類圓形結(jié)節(jié)狀組織或斑塊狀組織，界清，與周圍組織無粘連。最大徑 0.2～20 mm，切面灰粉或灰白色，腫塊質(zhì)硬，實(shí)性，伴不同程度糜爛、出血、壞死，少數(shù)伴炎性改變。

2.2 鏡檢鏡下可見 BCC腫瘤細(xì)胞相互聚集，核大，胞質(zhì)稀疏，嗜堿性。無異形核，無病理核分裂象。胞間細(xì)胞橋結(jié)構(gòu)消失，染色均勻一致，周圍結(jié)締組織間質(zhì)增生包繞，部分可見色素顆粒散在分布，周圍細(xì)胞與癌細(xì)胞差異明顯，呈柵欄樣排列。（1）結(jié)節(jié)型：真皮內(nèi)可見癌細(xì)胞成團(tuán)聚集，大小不等；實(shí)性，中央囊狀，排列紊亂，周緣細(xì)胞柵欄狀排列，界清，可見收縮間隔（圖1）；（2）淺表型：癌細(xì)胞積簇成團(tuán)，突破表皮下緣侵犯真皮淺層，與表皮層延續(xù)（圖 2）；（3）浸潤(rùn)型：真皮深層基底細(xì)胞軸索樣排列，浸潤(rùn)型生長(zhǎng)，周緣細(xì)胞排列方向紊亂，無規(guī)律；癌細(xì)胞團(tuán)塊基本填充腫瘤間質(zhì)無裂隙，間質(zhì)鈣化、黏液樣變性（圖3）；（4）硬斑病樣型：真皮全層癌細(xì)胞呈巢狀生長(zhǎng)、斑樣浸潤(rùn)，周圍結(jié)締組織過度增生圍繞，腫瘤間質(zhì)和癌細(xì)胞團(tuán)間可見裂隙（圖4）。

2.3 免疫表型300例BCC行免疫組化標(biāo)記染色，281例（281／300）免疫組化染色陽性，其中 BCC瘤細(xì)胞不同強(qiáng)度表達(dá)CK5（35／281）、p6（45／281）、CK （34βE12）（66／281）；281例BCC腫瘤細(xì)胞CD10蛋白陽性（圖5），但在各分型間表達(dá)方式不同：在瘤細(xì)胞及巢周表達(dá)191例（結(jié)節(jié)型120例、淺表型65例、浸潤(rùn)型3例、硬斑病樣型3例）；在周圍間質(zhì)細(xì)胞表達(dá)有90例（67例浸潤(rùn)型、23例硬斑病樣型）；基底細(xì)胞Ki-67增殖指數(shù)陽性（135／281）（圖6）；HMB-45、S-100均不表達(dá)。

2.4 不同病理分型的首次術(shù)中冷凍陽性率四種病理分型總切緣陽性率分別為 8.7%、8.8%、26.0%、32.0%，不同病理分型之間切緣陽性率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝19.384，P＜0.001）。按切緣大小進(jìn)行分層后，3 mm組切緣下各型的陽性率分別為9.5%、8.7%、34.6%、55.6%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝15.300，P＜0.05）；4 mm組切緣下各分型組陽性率分別為 8.3%、8.3%、28.6%、42.9%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝9.804，P＜0.05）；在5 mm組切緣下各分型組陽性率分別為 8.1%、9.5%、16.7%、8.3%（χ2＝1.434，P＞0.05，表1）。

2.5 不同切緣下的首次術(shù)中冷凍陽性率根據(jù)首次術(shù)中冷凍結(jié)果，46例患者切緣陽性，254例切緣陰性。3 mm組、4 mm組、5 mm組切緣下總陽性率分別為20%、15%、11%，各切緣組陽性率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝3.312，P＝0.209）。按病理分型分層后，結(jié)節(jié)型在三組切緣下陽性率分別為 9.5%、8.3%、8.1%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝0.06，P＞0.05）；淺表型分別為8.7%、8.3%、9.5%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝0.02，P＞0.05）。浸潤(rùn)型分別為34.6%、18.6%、16.7%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝2.435，P＞0.05）。硬斑病樣型分別為 55.56%、42.86%、8.3%（χ2＝5.749，P＜0.05，表1）。

表1 BCC在3 mm、4 mm、5 mm的首次術(shù)中冷凍陽性率［n（%）］

表2 首次術(shù)中冷凍陽性率與影響因素的 Logistic多元回歸分析

2.6 首次術(shù)中冷凍陽性率與 BCC臨床病理特征的關(guān)系將各影響因素納入Logistic回歸模型分析，通過校正后發(fā)現(xiàn)病理分型是首次術(shù)中冷凍切緣陽性的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。結(jié)節(jié)型、淺表型的切緣冷凍陽性率明顯低于浸潤(rùn)型和硬斑病樣型 BCC，浸潤(rùn)型（OR＝4.463，95%CI＝1.919～10.380，P＜0.05）和硬斑病樣型（OR＝5.018，95%CI＝2.025～16.623，P＜0.05）與結(jié)節(jié)型 BCC相比，發(fā)生切緣陽性的風(fēng)險(xiǎn)高（表2）；而切緣大小、患者性別、年齡、病程、腫瘤直徑及發(fā)生位置，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05，表3）。三組切緣間患者年齡、病程、腫瘤大小等基線資料詳見表4（P＞0.05）。

2.7 隨訪300例 BCC術(shù)后隨訪中 2例因遷徙失訪，1例患者及家屬均拒絕隨訪，1例于術(shù)后17個(gè)月因心腦血管意外死亡；296例 BCC中結(jié)節(jié)型與淺表型無復(fù)發(fā)記錄，浸潤(rùn)型4例復(fù)發(fā)，硬斑病樣型7例復(fù)發(fā)。

表3 BCC臨床病理資料（n＝300）

圖1 瘤細(xì)胞囊樣聚集，周圍細(xì)胞“柵欄樣”排列，可見收縮間隔 圖2 瘤細(xì)胞積簇成團(tuán)，與表皮延續(xù) 圖3 真皮深層基底樣細(xì)胞軸索樣排列，浸潤(rùn)生長(zhǎng)，間質(zhì)伴鈣化 圖4 基底樣細(xì)胞斑樣浸潤(rùn)，周圍結(jié)締組織過度增生伸入瘤細(xì)胞間 圖5 腫瘤細(xì)胞 CD10蛋白陽性，En-Vision兩步法 圖6 腫瘤細(xì)胞 Ki-67增殖指數(shù)陽性，EnVision兩步法

3 討論

BCC是由間質(zhì)依賴性的多能基底樣細(xì)胞構(gòu)成，好發(fā)于顏面部較常見的低度惡性皮膚腫瘤［7］。BCC治療手段多樣，包括刮除法、外用藥物治療、液氮冷凍法、傳統(tǒng)手術(shù)切除和Mohs顯微外科手術(shù)，輔助皮膚鏡應(yīng)用、光動(dòng)力療法等。

表4 BCC三組手術(shù)切緣的基線資料比較

外科手術(shù)雖強(qiáng)調(diào)完整切除，但更應(yīng)視具體情況綜合考慮選擇合適切緣。既保證腫瘤完整，又盡可能保留周圍正常組織以減少對(duì)外觀影響，提高生存質(zhì)量一直是臨床工作者努力的方向。Gulleth等［6［9］2005年報(bào)道眼周 81例首發(fā)面部BCC，3 mm組手術(shù)切緣陽性率為5.8%，其中結(jié)節(jié)型占88%，僅有1例在 4.5后年復(fù)發(fā)。Chow等［10］在2011年報(bào)道中國(guó)地區(qū)77例頭頸部 BCC以3 mm為切緣，陽性率 16.9%，Ito等［11］2015年報(bào)道日本地區(qū)259例結(jié)節(jié)型 BCC，3 mm手術(shù)切緣下清除率達(dá)100%。隨訪71個(gè)月后無復(fù)發(fā)。

手術(shù)切緣的合理選擇可有效降低首次冷凍切緣陽性率，避免不必要的組織浪費(fèi)，是單次手術(shù)成功的關(guān)鍵。本組單因素分析示不同病理分型間切緣陽性率存在差異，以切緣大小進(jìn)行分層后，發(fā)現(xiàn)差異主要源于3 mm、4 mm切緣組中，在5 mm切緣組中差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。χ2檢驗(yàn)示不同切緣組陽性率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但以病理分型分層后，發(fā)現(xiàn)在前三型中差異無顯著性，而硬斑病樣型差異有顯著性。Logistic多元回歸分析亦證實(shí)病理分型是影響切緣的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，以浸潤(rùn)型及硬斑病樣型風(fēng)險(xiǎn)較高；而切緣大小、腫瘤直徑及位置等對(duì)首次冷凍切緣陽性并無顯著影響。本組中結(jié)節(jié)型、淺表型切緣陽性率雖有隨切緣增大而減小的趨勢(shì)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，出于患者外形美觀考慮，可選擇3 mm作為安全手術(shù)切緣；而浸潤(rùn)型、硬斑病樣型隨切緣增大陽性率顯著降低，則應(yīng)擴(kuò)大切緣并結(jié)合術(shù)中冷凍力求完整切除腫瘤。

BCC的分型及鑒別依賴于病理活檢，并結(jié)合患者病史及臨床表現(xiàn)確診。不同分型的 BCC各具特征表現(xiàn)。（1）結(jié)節(jié)型：近膚色的類圓形小結(jié)，界清，中央少量破潰伴糜爛，部分結(jié)痂，病灶周圍串珠狀隆起；（2）淺表型：淡粉色片狀皮損，斑片樣改變伴脫屑；（3）浸潤(rùn)型：深褐色斑塊樣改變，凹陷，境界不清，邊緣硬；（4）硬斑病樣型：扁平狀似瘢痕組織不規(guī)則，突出皮表，質(zhì)硬，境界不清。病灶周緣可有紅暈樣改變，稍隆起。因臨床實(shí)際工作中外科醫(yī)師對(duì)病理分型易忽視，不必?cái)U(kuò)大切緣，增加手術(shù)復(fù)雜程度及組織損傷，故加強(qiáng)對(duì)不同病理分型的診斷鑒別，合理化手術(shù)方案對(duì)面部 BCC治療尤為重要。根據(jù)BCC組織學(xué)特點(diǎn)及侵襲能力，結(jié)節(jié)型、淺表型為惰性非侵襲型，病變范圍相對(duì)局限固定，手術(shù)效果及預(yù)后也相對(duì)較好［12］，浸潤(rùn)型、硬斑病樣型組織侵襲能力強(qiáng)，具有向周圍正常組織亞臨床擴(kuò)散生長(zhǎng)的趨勢(shì)［13］，實(shí)際組織學(xué)范圍遠(yuǎn)超過臨床表現(xiàn)。免疫組化染色示：瘤細(xì)胞表達(dá)CK5、p63、CK（34βE12）等細(xì)胞角蛋白，不表達(dá)HMB-45及 S-100。CD10在各病理分型間均有一定程度表達(dá)，但其表達(dá)方式不同：結(jié)節(jié)型與淺表型多表達(dá)于基底樣瘤細(xì)胞及周邊，而浸潤(rùn)型、硬斑病樣型更多在間質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)，可能與這兩型侵襲能力強(qiáng)有關(guān)。臨床工作中應(yīng)注意BCC與惡性黑色素瘤（HMB-45、S-100均陽性）及毛母細(xì)胞瘤（毛乳頭樣結(jié)構(gòu) CD10陽性）鑒別。亦有文獻(xiàn)報(bào)道腫瘤的Ki-67增殖指數(shù)明顯增高以及瘤細(xì)胞CK （34βE12）的顯著表達(dá)也有助于 BCC的診斷［14］。硬斑病樣型多向周圍組織侵襲較深、較廣，國(guó)內(nèi)權(quán)威學(xué)者建議應(yīng)擴(kuò)大10～15 mm切除，術(shù)后應(yīng)密切隨訪［7］。本組復(fù)發(fā)人數(shù)較少，部分人群隨訪未達(dá)5年，且手術(shù)過程中冷凍切片證實(shí)切緣陽性后，均擴(kuò)大切緣予以矯正，因患者術(shù)后接受物理治療（照光）情況不同，故未進(jìn)行不同分型、切緣與術(shù)后復(fù)發(fā)的關(guān)系的相關(guān)分析。

除傳統(tǒng)手術(shù)切除外，Moths法一直被認(rèn)為是切緣最安全、損傷最小、復(fù)發(fā)率最低的手術(shù)方式，在預(yù)防復(fù)發(fā)和外觀美容方面相比普通外科手術(shù)切除更具優(yōu)勢(shì)，但該法也存在局限：操作技術(shù)難度大，對(duì)病理技術(shù)要求高，費(fèi)用昂貴等［15］。但對(duì)于硬斑病樣型BCC的治療，Moths法可能更為精確有效。

在臨床實(shí)際工作中，外科醫(yī)師對(duì) BCC病理分型的鑒別及研究關(guān)注度缺乏，本組發(fā)現(xiàn)根據(jù)BCC臨床表現(xiàn)及病理分型，選擇合適手術(shù)切緣結(jié)合術(shù)中冷凍診斷及常規(guī)病理診斷，對(duì)手術(shù)獲得理想效果起重要作用。

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Facial basal cell carcinoma：the relationship between clinicopathologic analysis and safety surgicalmargin

ZHANG Ya1，WANG Ming-gang1，ZHOU Hang-cheng2
（1Department of Plastic Surgery，2Department of Pathology，the Affiliated Provincial Hospital of Anhui Medical University，Hefei 230001，China）

PurposeTo study clinical pathological characteristics，margin status and its influencing factors in different type of facial basal cell carcinoma（BCC）.MethodsThe histopathological features，margin status of the first frozen section and influencing factors was retrospectively analyzed，with review of the relevant literature.The primary outcome variable was the rate of initially positive frozen sectionmargins.Multivariable Logistic regression was used to study histologic subtype，surgical margins，tumor size，location and other factors influence on the rate of initially positive frozen section margins.ResultsThe pathological subtype is themajor risk factor，the infiltrative（OR＝4.463，95%CI＝1.919－10.380，P＜0.05）and morpheaform（OR＝5.018，95%CI＝2.025－16.623，P＜0.05）had higher risk on positive surgicalmargin compared with the nodular.The rate of initially positive frozen section margins of nodular and superficial BCC at differentmargins were observed but the difference were not significant（P＞0.05）.ConclusionThe pathological subtype is themajor risk factor.Surgical excision with a 3 mm margin can achieve ideal results for nodular and superficial BCC in facial area.

basal cell neoplasm；histopathological type；surgicalmargin；intraoperative frozen section

R 739.5；R 73-3

：A

1001－7399（2017）01－0068－05

10.13315／j.cnki.cjcep.2017.01.017

接受日期：2016－11－20

安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院1整形外科、2病理科，合肥230001

張 婭，女，碩士研究生。E-mail：zhangya90915＠126.com

王明剛，男，碩士生導(dǎo)師，主任醫(yī)師，通訊作者。

E-mail：mgwang1105＠sina.com