王亞萍　陳鍇　劉曉斌

[摘要] 胃癌是我國消化道常見的惡性腫瘤，在我國惡性腫瘤的發(fā)病中占第3位，嚴重影響了人們的生體健康。氧化苦參堿是從中草藥苦豆子及苦參根中提取的，是一類苦參次堿-15-酮化合物，其對腫瘤細胞具有顯著的抑制作用。維生素C是一種具有多種生物學功能的水溶性己糖衍生物，是天然的抗氧化劑，對腫瘤的發(fā)生有預防作用。本文對氧化苦參堿聯(lián)合維生素C抑制胃癌細胞增殖進行綜述。

[關鍵詞] 氧化苦參堿；維生素C；胃癌細胞

[中圖分類號] R735 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）01（c）-0052-04

[Abstract] Gastric cancer is a common malignant tumor of digestive tract in China， which is accounted for the third occurrence of malignant tumor in China， and it has greatly threatened people's health. Oxymatrine is extracted from Chinese herbal medicine Sophora alopecuroides L. and Sophorae Flavescentis Radix， which is a kind of matridine-15-ketone compound， and it has significant inhibitory effect for tumor cells. Vitamin C is a kind of water-soluble hexose derivative with various biological function， and it is a natural antioxidant， which has preventive effect for the occurrence of tumor. This paper makes a review of oxymatrine and vitamin C in inhibiting the proliferation of gastric carcinoma cells.

[Key words] Oxymatrine； Vitamin C； Gastric carcinoma cells

胃癌是全球范圍內共同關心的世界性醫(yī)療衛(wèi)生問題，也是最常見的惡性腫瘤之一，在世界范圍內達到第2位[1-2]。據統(tǒng)計，2012年全球新增胃癌患者達到952 000例，其中42%在中國[3-4]，在全部惡性腫瘤中胃癌占到了第3位，而在消化道系統(tǒng)中達到了首位。當前認為，引發(fā)腫瘤發(fā)生發(fā)展的原因不僅是異常的細胞分化、細胞增殖失控，而且和腫瘤細胞凋亡失衡密切相關。對于腫瘤細胞凋亡失衡，可干預調節(jié)使腫瘤細胞凋亡，成為治療腫瘤的策略。

臨床實踐證明，在胃癌的預防、治療中，中醫(yī)藥發(fā)揮著較為顯著的功效，單獨應用中藥或者與中藥復方聯(lián)合治療胃癌，療效得到肯定，同時降低了放化療所致的毒副作用。當代醫(yī)學研究闡述了大多數中藥可通過干擾腫瘤細胞增殖、代謝、生長等，最終導致腫瘤細胞凋亡。而中藥氧化苦參堿具有抗腫瘤作用，且副作用小，價格低廉，從而備受關注。維生素C不僅有營養(yǎng)作用，且具有協(xié)同化療藥物抗腫瘤的作用。氧化苦參堿聯(lián)合維生素C作用于腫瘤細胞既提高了抗腫瘤的療效，且副作用得到顯著的降低，是目前研究的熱點，本文對此進行闡述。

1 氧化苦參堿

氧化苦參堿（oxymatrine）是從中草藥苦豆子及苦參根中提取的，同苦參堿（matrin）、槐啶堿（sophoridine）、槐胺堿（sophoramine）、槐果堿（sophocarpine）等屬于苦參性生物堿，是一類苦參堿-15-酮化合物的一種基本結構。依據《本草綱目》中記錄：苦參性寒、味苦，無毒，主治黃疸、溺有余瀝等，有補中明目、清熱、祛風燥濕、解毒等功效。目前通過基礎實驗、臨床研究表明[5-6]，氧化苦參堿具有抗腫瘤、抗哮喘、抗炎鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜、抗?jié)兗懊庖哒{節(jié)等作用。氧化苦參堿的抗腫瘤作用主要表現(xiàn)在誘導癌細胞的凋亡與分化、抑制癌細胞的增殖與轉移、抑制癌細胞形成新生血管、抑制端粒酶活性、抑制癌細胞耐藥性的產生、促進宿主抗癌免疫反應等。

1.1 氧化苦參堿抑制胃癌細胞增殖的機制

1.1.1 抵抗癌細胞的增殖、轉移 細胞的增殖、轉移與蛋白的翻譯及表達密切相關，而4E（eIF4E）為真核起始因子，其在翻譯起始的過程中占據了重要的作用，癌的發(fā)生起因于致癌因素對細胞的數次攻擊，使細胞DNA損傷而突變。細胞的生長增殖同蛋白的翻譯及表達密不可分，而在蛋白翻譯中具有關鍵的起始因子是4E（eIF4E），且磷酸化的eIF4E可使多聚體eIF4F與mRNA解離，使核糖體結合在mRNA上[7]，促進了蛋白的表達，給細胞增殖提供準備。彭燕等[8]報道氧化苦參堿抑制腫瘤增殖可能是減弱LoVo細胞c-myc途徑，或者通過阻滯蛋白酶體而抑制泛素-蛋白酶體通路的途徑；同時阻滯細胞周期G/S期。

1.1.2 抗癌細胞新生血管的生成 血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是擁有高度特異性的細胞因子，能促使血管內皮細胞分裂，增進血管通透性，促進血管形成[9]。癌細胞的生長與發(fā)展和癌細胞新生血管的形成非常密切。對腫瘤血管生成的研究表明：VEGF基因全長為14×103 bp，位于染色體6p21.3上，編碼VEGFA121等5種轉錄產物[10]。劉益均等[11]科研組探討氧化苦參堿能阻滯SGC-7901細胞對腫瘤VEGF的轉錄和表達，研究說明氧化苦參堿能抑制腫瘤新生血管的生成。氧化苦參堿可下調乳腺癌4T1細胞模型小鼠VEGFR-2和VEGF表達[12]，也可降低MDA-MB-231細胞、A549細胞基因VEGF分泌[13-14]，提示氧化苦參堿有抗新生血管生成的作用，達到阻滯腫瘤血管生成、抗腫瘤的目的。

1.1.3 調控癌細胞周期 細胞周期的調控觸及許多蛋白和基因的參與，從而形成復雜的分子信號網絡系統(tǒng)，而惡性腫瘤和細胞周期紊亂的基本生物學特性是腫瘤細胞失控的增殖[15]。腫瘤的發(fā)生與細胞周期失調之間有著非常密切的關系。研究發(fā)現(xiàn)氧化苦參堿能殺傷人胃癌細胞，與細胞周期的調控有關，氧化苦參堿可阻止細胞在G0/G1期，減少S期細胞的數量[16]。究其原因可能是通過影響hTERT及上游基因調控的表達（如mad1及p53增強的表達）來抵制癌細胞端粒酶的活性，發(fā)揮殺傷腫瘤的作用。李順等[17]研究在體外將氧化苦參堿作用于膀胱癌株，結果發(fā)現(xiàn)，氧化苦參堿能明顯抑制T24細胞的增殖，其細胞周期抑制出現(xiàn)在G0/G1期，S期同陰性對照組相比，呈下降，而G1期出現(xiàn)特征性的凋亡峰。綜上所述，氧化苦參堿對細胞周期的影響是通過多因素、多基因的調控來實現(xiàn)的。

1.1.4 誘導癌細胞凋亡 腫瘤的形成是多階段、多基因、多步驟非常復雜的過程，與細胞的增殖、分化及凋亡三者之間的關系受到破壞緊密相關[18]。細胞凋亡即細胞程序性死亡，受到基因控制，且與信號轉導有關，是維持機體正常發(fā)育和自穩(wěn)狀態(tài)平衡的重要機制，多種因素兼可誘導細胞凋亡。Bcl-2家族蛋白為參與線粒體凋亡通路，依據其功能分為促調亡蛋白和抗調亡蛋白，促凋亡蛋白和抗調亡蛋白互相形成一個網絡，共同競爭性地調理Cyt-c和誘導凋亡因子AIF的釋放，結果誘導細胞凋亡[19]。劉粉霞等[20]研究報道氧化苦參堿誘導胃癌細胞凋亡可能與凋亡分子Bcl-2和Bax的表達有關，通過研究發(fā)現(xiàn)，胃癌細胞的凋亡與Bcl-2表達下調和Bax表達上調密切相關。研究報道抗癌細胞凋亡因子Bcl-2的表達，促細胞凋亡分子Bad、Bim的上調，通過調節(jié)IAP蛋白的表達，引發(fā)氧化反應，致使線粒體跨膜電位得以改變，釋放細胞色素C，可通過caspase-9/-3表達誘導Eca109細胞、SMMC-7721細胞、人黑素瘤A375、人胰腺癌PANC-1細胞[21-23]等凋亡。

2 維生素C

2.1 維生素理化特性

維生素C是6個碳原子的多羥基化合物，丟失時可致壞血病，故又叫抗壞血酸。維生素C可參與氨基酸的代謝及組織細胞間質、神經遞質、膠原蛋白等的合成，能加強對感染的抵抗力，參與解毒等。對于維生素C的抗腫瘤，自20世紀70年代至今，得到了廣泛的關注。通過靜脈注射大劑量維生素C可抵制進展期腎細胞癌、膀胱癌及B細胞淋巴瘤的生長[24-25]。陳雄等[26]證實當維生素C濃度>1 mmol/L時可有效抵制胰腺癌PANC-1細胞的增殖。維生素C具有較強的抗氧化性，具有巰基酶及谷胱甘肽的還原狀態(tài)，發(fā)揮解毒作用，維生素C可促進膽固醇代謝，增加機體的免疫功能，增強非特異性免疫功能，預防感染，清除機體內自由基，殺滅致癌物質。

2.2 維生素C抗腫瘤的作用

近年來研究發(fā)現(xiàn)，維生素C對多數腫瘤細胞具有抑制及殺傷等功效。李能等[27]研究發(fā)現(xiàn)，通過體外實驗將維生素C作用宮頸癌Hela細胞，可明顯抑制細胞周期生長。維生素C應用于25株人腫瘤細胞、18株小鼠腫瘤細胞和5株正常細胞的抗腫瘤活性的研究表明，維生素C對25株人腫瘤細胞敏感性最差，對18株小鼠腫瘤細胞有程度不等的細胞毒作用，但對正常細胞沒有殺傷作用[28]。王新保等[29]報道維生素C可抑制各種類型胃癌細胞的生長。對于維生素C抗腫瘤在體內的研究，Padayatty等[30]報道將大劑量維生素C注射給B細胞淋巴瘤、晚期膀胱癌及腎癌患者，結果發(fā)現(xiàn)患者腫瘤減退。王曉紅等[31]報道，通過給晚期非小細胞肺癌患者口服大劑量維生素C和電磁波聯(lián)合化療發(fā)現(xiàn)，維生素C可提高療效且無并發(fā)癥發(fā)生。

3 氧化苦參堿聯(lián)合維生素C作用于胃癌細胞

近年來，在抗腫瘤藥物的選擇中，中藥的研究越來越受到人們的青睞，現(xiàn)在已明確一些中藥及中草藥的提取物擁有顯著的抗腫瘤作用[32-33]，尤其是對氧化苦參堿的研究亦一直受到了普遍的關注。關于維生素C的抗腫瘤作用是近幾年來被研究的熱點之一，其不僅僅具有誘導腫瘤細胞凋亡的作用，而且可以激活P53基因增加對細胞的毒性作用，體內外實驗研究表明，維生素C可提高機體或細胞的抗氧化能力，能消除生物反應中產生的氧自由基，另外也可增加抗腫瘤藥物療效[34-35]。因此現(xiàn)已有多篇報道并證實維生素C能與中藥比如三氧化二砷[36]聯(lián)用，及其維生素C聯(lián)合一些化療藥物如順鉑[37]等能獲得較強的抗腫瘤作用，氧化苦參堿聯(lián)用維生素C抗腫瘤細胞的作用是我們所關注的問題，希望二者聯(lián)合用藥能施展出更有效的抗腫瘤作用。有研究探討氧化苦參堿聯(lián)合維生素C在胃癌細胞中的抑制作用，實驗結果表明：氧化苦參堿聯(lián)合維生素C可以明顯地抑制胃癌細胞的增殖，且隨著藥物濃度的增加和作用時間的延長，對細胞的抑制率越高，藥物的敏感性增加，且聯(lián)合用藥組對胃癌細胞的抑制增殖作用相比單藥治療更加顯著[16]。

4 小結

氧化苦參堿對多種胃癌細胞均有抑制及誘導凋亡作用，具有副作用輕、易獲取、來源廣、價廉等優(yōu)點，應用前景非常廣闊。氧化苦參堿同奧沙利鉑、順鉑等其他抗腫瘤藥物聯(lián)合作用，效果也非常明確。目前關于維生素C與抗癌藥物聯(lián)合應用于腫瘤的研究開展工作亦非常廣泛，聯(lián)合維生素C可減少抗癌藥物的劑量，但對抗癌藥物的療效不影響，如若聯(lián)用大劑量維生素C抗腫瘤治療，不但能減少抗癌藥物的劑量，還能減輕藥物對胃腸道等的副作用。人們也越來越多地關注維生素C新作用的研究，它同抗癌藥物聯(lián)合的作用的機制有待進一步探討，為臨床上腫瘤治療提供新的方法。

[參考文獻]

[1] Kato T，Suzuki K，Muto Y，et al. Multiple primary malignancies involving primary sporadic colorectal cancer in Japan：incidence of gastric cancer with colorectalcancer patients may be higher than previously recognized [J]. World J Surg Oncol，2015，13（1）：432-439.

[2] Kim YB，Ham IH，Hur H，et al. Various ARID1A expression patterns and their clinical significance in gastric cancers [J]. Hum Pathol，2016，49（3）：61-70.

[3] 季加孚.我國胃癌防治研究三十年回顧[J].中國腫瘤臨床，2013，40（22）：1345-1351.

[4] Burtness B. Complexity in the Gastric Cancer Genome and a Biomarker-Driven Trial of Poly（ADP-Ribose）Polymerase Inhibition in Gastric Cancer [J]. J Clin Oncol，2015，33（33）：3845-3846.

[5] Wu C，Huang W，Guo Y，et al. Oxymatrine inhibits the proliferation of prostate cancer cells in vitro and in vivo [J]. Mol Med Rep，2015，11（6）：4129-4134.

[6] 曹文智，侯文利，郭小君，等.氧化苦參堿聯(lián)合拉米夫定治療慢性乙型肝炎的臨床療效[J].河北醫(yī)藥，2016，38（1）：46-48.

[7] 張思，黃楠，潘霞，等.真核翻譯起始因子4G與腫瘤[J].生理學報，2016，5（2）：164-268.

[8] 彭燕，韓凌，孫靜，等.氧化苦參堿對結腸癌LoVo細胞c-myc，PSMD9，CDK4mRNA表達的影響[J].中國實驗方劑學雜志，2012，18（6）：220-224.

[9] 呂倩，王昌明，蔣明，等.HIF-1α和VEGF在大鼠COPD中的表達及與肺血管重構的關系研究[J].中國藥理學通報，2012，28（6）：772-777.

[10] 王亞萍，陳鍇，劉永仙，等.氧化苦參堿誘導人胃癌細胞凋亡及其機制[J].山西醫(yī)藥雜志，2016，45（14）：1622-1624.

[11] 劉益均，鄭軍，肖文波，等.氧化苦參堿對人胃癌sgc-7901細胞增殖及血管內皮生長因子表達的影響[J].中國癌癥雜志，2010，20（11）：22-26.

[12] Li H，Tan G，Jiang X，et al. Therapeutic effects of matrine on primary and metastatic breast cancer [J]. Am J Chin Med，2010，38（6）：1115-1130.

[13] Zhang Y，Zhang H，Yu P，et al. Effects of matrine against thegrowth of human lung cancer and hepatoma cells as well as lung cancer cell migration [J]. Cytotechnology，2009，59（3）：191-200.

[14] Yu P，Liu Q，Liu K，et al. Matrine suppresses breast cancer cellproliferation and invasion via VEGF -Akt -NF -kappa B signaling [J]. Cytotechnology，2009，59（3）：219-229.

[15] Guo X，Dixon JE. The 26S proteasome：a cell cycle regulator regulated by cell cycle [J]. Cell Cycle，2016，15（7）：875-876.

[16] 王亞萍，陳鍇，劉曉斌，等.氧化苦參堿聯(lián)合維生素C誘導人胃癌SGC-790細胞增殖[J].細胞與分子免疫學雜志，2016，32（6）：805-807.

[17] 李順，劉泉，魏學斌，等.氧化苦參堿對體外培養(yǎng)人膀胱癌T24細胞[J].山東醫(yī)藥，2013，53（5）：57-59.

[18] Evan G. Littlewood T [J]. Science，1998，281（5381）：1317-1322.

[19] Sakr SA，Mahran HA，F(xiàn)ahmy AM，et al. Expression of c-erb-B2 gene in bladder cancer of Egyptian patients and its correlation with p53 and bcl-2 [J]. Biomed Pharmacother，2015，76（10）：73-81.

[20] 劉粉霞，徐玉芳，孫寧.氧化苦參堿誘導人胃癌細胞凋亡的實驗研究[J].中國醫(yī)藥導報，2011，8（31）：27-29.

[21] Feng T，Li L，Ling S. Metformin enhances radiation response of ECa109 cells through activation of ATM and AMPK [J]. Biomed Pharmacother，2015，69（3）：260-266.

[22] Yuan H，Wang J，Wang F，et al. Mucin 1 gene silencing inhibits the growth of SMMC-7721 human hepatoma cells through Bax-mediated mitochondrial and caspase-8-mediated death receptor apoptotic pathways [J]. Mol Med Rep，2015，12（5）：6782-6788.

[23] Migocka-Patrzalek M，Makowiecka A，Nowak D，et al. β-and γ-Actins in the nucleus of human melanoma A375 cells [J]. Histochem Cell Biol，2015，144（5）：417-428.

[24] Ling Q，Xu X，Wei X，et al. Oxymatrine induces human pancreatic cancer PANC-1 cells. apoptosis via regulating expression of Bcl-2and IAP families，and releasing of cytochromec [J]. J Exp Clin Cancer Res，2011，30（6）：66-70.

[25] Hoffer LJ，Robitaille L，Zakarian R，et al. High-dose intravenous vitamin C combined with cytotoxic chemotherapy in patients with advanced cancer：a phase Ⅰ-Ⅱ clinical trial [J]. PLoS One，2015，10（4）：120228-120233.

[26] 陳雄，孫維佳，廖潔，等.大劑量維生素C對胰腺癌PANC-細胞侵襲能力及MMP2表達的影響[J].中國醫(yī)師雜志，2010，12（6）：736-739.

[27] 李能，周波，陳忠東.維生素C對Hela細胞系增殖及細胞周期的影響[J].南華大學學報：醫(yī)學版，2004，32（2）：161-163.

[28] Jeurnink SM，Ros MM，Leenders M，et al. Plasma carotenoids，vitamin C，retinol and tocopherols levels and pancreatic cancer risk within the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition：a nested case-control study：plasma micronutrients and pancreatic cancer risk [J]. Int J Cancer，2015，136（6）：665-676.

[29] 王新保，秦雙，張迎黎.維生素C對體外胃癌細胞的影響[J].新鄉(xiāng)醫(yī)學院學報，1998，15（4）：333-335.

[30] Padayatty SJ，Riordan HD，Hewitt SM，et al. Intravenously administered vitamin as cancer therapy three cases [J]. Can Med Assoc，2006，174（7）：937-942.

[31] 王曉紅，毋永娟，錢森，等.大劑量天然維生素C加電磁波聯(lián)合化療治療中晚期肺癌[J].內蒙古醫(yī)學雜志，2003， 35（3）：207-209.

[32] Zhou Y，Ye X，Shi Y，et al. Grape seed proanthocyanidins inhibits the invasion and migration of A549 lungcancer cells [J]. Xi Bao Yu Fen Zi Mian Yi Xue Za Zhi，2016，32（2）173-176.

[33] Wei P，Zhiyu C，Xu T，et al. Antitumor effect and apoptosis induction of Alocasia cucullata（Lour.）G. Don in human gastric cancer cells in vitro and in vivo [J]. BMC Complement Altern Med，2015，15（1）：554-565.

[34] Johansson M，Chen X，Milanova S，et al. PUFA-induced cell death is mediated by Yca1p-dependent and -independent pathways，and is reduced by vitamin C in yeast [J]. FEMS Yeast Res，2016，16（2）：145-150.

[35] Reczek CR，Chandel NS. CANCER. Revisiting vitamin C and cancer [J]. Science，2015，350（6266）：1317-1328.

[36] 蔣碧佳，曾錦榮，王績英，等.三氧化二砷聯(lián)合維生素C抑制耐藥性肺腺癌裸鼠移植瘤生長機制的研究[J].中國實驗方劑學雜志，2011，17（14）：196-200.

[37] 劉嫻，楊梅松竹，陳春梅，等.維生素C聯(lián)合順鉑對肺癌A549細胞增殖、侵襲與凋亡的影響[J].腫瘤藥學，2016， 6（4）：261-265.

（收稿日期：2016-10-21 本文編輯：張瑜杰）