胃混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌1例

焦玉蓉 劉珺 魏紅權(quán) 王冰 王園園

●病例報告

胃混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌1例

焦玉蓉 劉珺 魏紅權(quán) 王冰 王園園

患者男，76歲，因“進(jìn)食梗阻感半年，加重2周，伴黑便”入院。外院胃鏡報告示“賁門腺癌”。入院后腹部CT示：賁門、胃小彎側(cè)占位，考慮惡性腫瘤，漿膜面模糊，考慮周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。腫瘤標(biāo)志物檢測示：糖類抗原125 255.40U/ml，癌胚抗原＞1 500.00ng/ml。體檢未見明顯異常。行“根治性全胃切除 +食道空腸非離斷式Roux-en-Y吻合術(shù)”，手術(shù)順利。病理檢查示：胃癌根治標(biāo)本，于賁門及胃體小彎側(cè)見一潰瘍型腫塊，腫塊大小10 cm×7.5 cm，潰瘍深0.5cm，腫塊切面灰白，質(zhì)地偏硬，侵及漿膜層。大網(wǎng)膜組織未觸及明顯結(jié)節(jié)。鏡下觀察示：腫瘤由兩種細(xì)胞及組織結(jié)構(gòu)構(gòu)成，大部分為腺癌成分，呈不規(guī)則腺管狀排列，局灶見黏液湖形成，癌細(xì)胞呈柱狀，胞漿豐富，細(xì)胞核位于基底，染色質(zhì)較空，核仁明顯，這種結(jié)構(gòu)約占60%；第2種成分為神經(jīng)內(nèi)分泌癌（NEC），呈巢團(tuán)狀、島狀及菊形團(tuán)樣排列，癌細(xì)胞呈梭形或卵圓形，胞漿豐富嗜酸，細(xì)胞核呈圓形或卵圓形，核染色深，核仁不明顯，核分裂象＞20個/10 HP，這種結(jié)構(gòu)約占40%（圖1～4）。兩種結(jié)構(gòu)緊密相鄰，有纖維分隔，局部有少量混雜。腫瘤浸潤至漿膜層。免疫組化標(biāo)記示：NEC區(qū)域Syn（+），CD56（+），CgA（-）；腺癌區(qū)域內(nèi)Syn（-），CD56（-），CgA（-）；CEA、CK18、P53在2種區(qū)域均為（+）（圖5～6），Ki-67陽性指數(shù)35%，C-erbB-2（-）。病理診斷：胃混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌，淋巴結(jié)未見癌轉(zhuǎn)移。隨訪9個月，患者情況良好，未復(fù)發(fā)。

圖1 NEC（實(shí)心箭頭示），腺癌（空心箭頭示）（HE染色，×40）

圖2 腺癌區(qū)域呈不規(guī)則腺管狀排列（HE染色，×100）

圖3 NEC區(qū)域呈小梁狀及菊形團(tuán)樣排列（HE染色，×100）

圖4 NEC區(qū)域可見菊形團(tuán)樣結(jié)構(gòu)，細(xì)胞異型性明顯，可見一核分裂象（HE染色，×400）

圖5 NEC（實(shí)心箭頭示），腺癌（空心箭頭示），CK18（+）（IHC染色，×40）

圖6 NEC（實(shí)心箭頭示），Syn（+）（IHC染色，×40）

討論2010年WHO消化系統(tǒng)腫瘤對神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤進(jìn)行了新的分類，其中將同時含有腺癌和NEC兩種成分，并且每種成分的比例均超過30%的腫瘤定義為混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌（mixed adenoneuroendocrine carcinoma，MANEC）[1]。MANEC由外分泌和內(nèi)分泌兩部分組成，其中外分泌部分為不同分化程度的腺癌，內(nèi)分泌部分為NEC。本例患者以高分化腺癌成分為主，NEC為低分化。組織學(xué)形態(tài)是診斷MANEC的基礎(chǔ)，但是當(dāng)腫瘤分化較差時，需要聯(lián)合免疫組化檢測來輔助診斷。常用的神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記包括Syn、CgA、CD56、 NSE等，尤其是前兩種，特異度和靈敏度較強(qiáng)。在胃腺癌中免疫組化標(biāo)記出散在的有神經(jīng)內(nèi)分泌分化的細(xì)胞，不能診斷為MANEC，也不建議使用“腺癌伴神經(jīng)內(nèi)分泌分化”的診斷名稱，依然應(yīng)將其診斷為腺癌，以免給臨床醫(yī)師帶來概念上的混淆和治療上的疑惑[2]。只有當(dāng)腺癌和NEC兩種成分都超過 30%時才符合MANEC的診斷標(biāo)準(zhǔn)。MANEC的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方式不同，可以是單一成分轉(zhuǎn)移，也可以是混合轉(zhuǎn)移，又可以表現(xiàn)為混合成分轉(zhuǎn)移至同一枚淋巴結(jié)或分別轉(zhuǎn)移至不同的淋巴結(jié)[3]。胃MANEC好發(fā)于中老年，男性多見。臨床癥狀主要是腹脹、腹痛、進(jìn)食梗阻感、黑便、食欲減退等，少數(shù)患者可出現(xiàn)不典型類癌綜合征表現(xiàn)。腫瘤好發(fā)于胃賁門部，其次為胃體及胃竇部[3-5]。

MANEC的發(fā)病率較低，相關(guān)報道多為個案或小樣本研究，目前對其生物學(xué)行為及預(yù)后分析也存在很大的爭議性。臨床分期和腫瘤分級是影響患者預(yù)后的主要因素。MANEC的生物學(xué)行為很大程度上取決于腫瘤組織中異型明顯的細(xì)胞類型[6]。有報道稱，與NEC相比，MANEC更容易發(fā)生肝臟及遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移，預(yù)后更差[7]；也有學(xué)者認(rèn)為MANEC患者的平均生存期比NEC要長[8]；而Ishida等[9]的研究提示NEC與MANEC的組織學(xué)差異對生存時間并無影響。申健等[10]發(fā)現(xiàn)MANEC預(yù)后較普通腺癌差。目前，MANEC被認(rèn)為是一種侵襲性較強(qiáng)，預(yù)后較差的腫瘤。但是，也有個別患者預(yù)后較好[11]。

關(guān)于MANEC的組織起源目前有兩種理論：一種認(rèn)為，腺癌和NEC分別起源于不同的細(xì)胞系，腺癌細(xì)胞起源于多潛能干細(xì)胞，NEC細(xì)胞起源于胚胎神經(jīng)嵴細(xì)胞或所謂的“親銀”細(xì)胞；另一種認(rèn)為兩種成分均來源于內(nèi)胚層多潛能原始干細(xì)胞的增殖，在腫瘤發(fā)生及進(jìn)展過程中，產(chǎn)生雙向或多向分化[5]。Scardoni等[12]通過新一代測序技術(shù)對54種癌癥相關(guān)基因進(jìn)行靶向測序，發(fā)現(xiàn)胃腸道MANEC的兩種成分有相似的突變譜，提示為單克隆起源。在他們的研究中，大多數(shù)MANEC有至少一種體細(xì)胞突變，其中TP53基因突變是最常見的，并通過P53免疫標(biāo)記強(qiáng)陽性證實(shí)，腫瘤細(xì)胞同時顯示外分泌和神經(jīng)內(nèi)分泌雙向分化，表達(dá)雙重的免疫表型。另外有學(xué)者發(fā)現(xiàn)MANEC中有包括鱗癌在內(nèi)的3種成分[13]。本例中兩種成分P53均陽性，NEC區(qū)域既表達(dá)腺上皮標(biāo)記也表達(dá)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記，可能也提示MANEC起源于多潛能原始干細(xì)胞。

MANEC比較少見，其分子機(jī)制尚未研究清楚，這也影響到對其治療的創(chuàng)新性和靶向性。目前對其尚無特異性的治療，仍首選以手術(shù)為主的綜合治療，手術(shù)方式與一般胃腺癌相同，術(shù)后可輔助放、化療。

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2016-09-14）

（本文編輯：馬雯娜）

10.12056/j.issn.1006-2785.2017. 39.5.2016-1423

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焦玉蓉，E-mail：jiaoyurong 84@163.com