妊娠合并ALK陽性間變性大細(xì)胞淋巴瘤1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

陳 燕，袁凱鋒，李曉明，邢宏運(yùn)，吳鵬強(qiáng)，馬 濤

(西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院血液內(nèi)科，四川瀘州 646000)

妊娠合并ALK陽性間變性大細(xì)胞淋巴瘤1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

陳 燕，袁凱鋒△，李曉明，邢宏運(yùn)，吳鵬強(qiáng)，馬 濤

(西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院血液內(nèi)科，四川瀘州 646000)

間變性大細(xì)胞淋巴瘤(anaplastic large cell lymphoma，ALCL)是臨床上比較少見的非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin′s lymphoma,NHL)，其發(fā)病率為NHL的2%～7%[1]。2008年 世界衛(wèi)生組織(WHO)分類確立間變性淋巴瘤激酶(anaplasticlymphoma kinase,ALK)陽性的ALCL為獨(dú)立類型，是一種具有較強(qiáng)侵襲性的T細(xì)胞淋巴瘤。而妊娠合并ALK陽性ALCL臨床上更是罕見，其臨床特點(diǎn)、治療及預(yù)后，更是臨床醫(yī)師關(guān)注的一個(gè)難題，本文報(bào)道1例妊娠合并ALK陽性ALCL，對(duì)其臨床表現(xiàn)、治療及預(yù)后進(jìn)行分析，結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，探討妊娠合并ALK陽性ALCL的臨床特點(diǎn)、治療及預(yù)后。

1 臨床資料

患者，女，28歲，孕2產(chǎn)0?；颊咴?0周自覺食欲缺乏、乏力、低熱、多汗，孕21周時(shí)雙側(cè)腹股溝區(qū)及左頸部捫及多個(gè)腫大包塊，且觸痛明顯，進(jìn)行性增大，于本院門診行腹股溝區(qū)及左頸部包塊針吸涂片查見惡性腫瘤細(xì)胞，考慮為淋巴瘤收治入院。查體：體溫37.3 ℃，呼吸20次/分，脈搏96次/分，血壓110/64 mm Hg，左頸部及雙側(cè)腹股溝區(qū)可捫及多個(gè)腫大淋巴結(jié)，直徑2～5 cm，輕壓痛，質(zhì)硬，活動(dòng)可，左側(cè)扁桃體Ⅰ度腫大，表面光滑，妊娠腹型，其余查體未見明顯異常體征。輔助檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)10.46×109/L，中性粒細(xì)胞數(shù)8.58×109/L，淋巴細(xì)胞數(shù)0.82×109/L，紅細(xì)胞及血小板計(jì)數(shù)正常，乳酸脫氫酶(LDH)287.00 U/L，血清β2-微球蛋白(β2-MG)3.88 mg/L，紅細(xì)胞沉降率(ESR)120 mm/h，C反應(yīng)蛋白(CRP)63 μg/L，EB病毒抗體(-)，乙型病毒性肝炎(乙肝)標(biāo)志物提示乙肝表面抗原(HBsAg)、乙肝e抗原(HBeAg)及乙肝核心抗體(抗HBC)陽性，乙肝DNA定性(+)，定量為2.14 E+07 IU，左頸部淋巴結(jié)活檢，病理診斷為ALCL。免疫組化：腫瘤細(xì)胞表達(dá)CD30(+)，MUM1(+)，ALK(+)，EMA(+)，CD99(+/-)，MPO(-/+)，CD10(-)，CD20(-)，CD34(-)，TdT(-)，CD21(-)，Bcl-2(-)，Bcl-6(+/-)，CD3(-)，Cycling D1(+/-)，AE1/AE3(PCK)(-)，ki-67(+，80%)。2013年6月4日引產(chǎn)術(shù)后正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(PET-CT)提示：(1)鼻咽部、口咽在PET上可見顯像劑攝取增高，最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值(standard uptake value,SUV)6.4；雙側(cè)頸動(dòng)脈鞘、頸根部、鎖骨上窩、雙側(cè)腋窩、縱隔內(nèi)、雙側(cè)肺門、右側(cè)心膈角、肝胃間隙、肝門、腹主動(dòng)脈旁、腹膜后、腸系膜、盆腔、雙側(cè)腹股溝可見多發(fā)增大淋巴結(jié)，PET示顯像劑攝取增高，最大SUV 9.8。(2)肝脾大小、形態(tài)、密度及顯像劑分布未見明顯異常。骨髓檢查提示增生骨髓象，未見外來細(xì)胞。臨床診斷：(1)ALK陽性ALCL Ⅲ期B組中高危；(2)慢性乙型病毒性肝炎攜帶者；(3)G2P0 21周孕。

對(duì)其臨床表現(xiàn)、治療經(jīng)過、預(yù)后進(jìn)行總結(jié)，并查閱相關(guān)文獻(xiàn)。確診依據(jù)淋巴結(jié)病理活檢及免疫組化，分期采用Arbor分期標(biāo)準(zhǔn)，并根據(jù)國(guó)際預(yù)后指數(shù)(international prognostic index， IPI)評(píng)分進(jìn)行危險(xiǎn)度分層，根據(jù)疾病本身、產(chǎn)科情況、患者及其家屬等多方面的因素綜合考慮后，選擇治療方案，同時(shí)監(jiān)測(cè)患者各項(xiàng)生化指標(biāo)、乙型病毒性肝炎病毒抗體，通過患者臨床表現(xiàn)及PET-CT評(píng)估緩解情況。(1)臨床特點(diǎn)：該病例起病時(shí)以食欲缺乏、乏力、低熱、多汗為主要癥狀，誤以為是妊娠相關(guān)表現(xiàn)而未予以重視，導(dǎo)致疾病延誤診斷。1周內(nèi)，全身淺表淋巴結(jié)進(jìn)行性增大，病情進(jìn)展迅速，因此患者確診時(shí)即為Ⅲ期，且伴有B組癥狀，危險(xiǎn)度分層為中高危組(IPI評(píng)分為3分)。(2)治療及預(yù)后：根據(jù)疾病本身、產(chǎn)科情況，并結(jié)合患者及其家屬意愿，患者于妊娠21周行治療性引產(chǎn)術(shù)，術(shù)后第10天開始給予ECHOP(依托泊苷，環(huán)磷酰胺，長(zhǎng)春瑞賓，吡柔比星，波尼松)方案化療，同時(shí)給予替比夫定抗乙型肝炎病毒治療，化療期間患者無明顯不良反應(yīng)，化療后患者自覺癥狀緩解，頸部及腹股溝區(qū)包塊明顯縮小。后患者于本科規(guī)律給予ECHOP方案化療，化療期間及化療間歇期服用替米夫定抗病毒治療，同時(shí)監(jiān)測(cè)患者肝功，乙肝標(biāo)志物及乙肝DNA定量，第4個(gè)療程結(jié)束后1個(gè)月復(fù)查PET-CT(2013年9月15日)提示：與2013年6月4日顯像比較，腹腔內(nèi)(L4椎體下緣水平)右側(cè)腸系膜淋巴結(jié)增大伴糖代謝增高，最大SUV值約6.3，余上次顯像所見淋巴結(jié)病變，此次顯像未見明顯異常；右肺上葉尖段、左肺下葉外基底段斑片、結(jié)節(jié)狀密度增高影伴糖代謝增高，左肺上葉尖后段、右肺上葉尖、前段小結(jié)節(jié)影，糖代謝未見異常，多考慮炎變；掃描范圍內(nèi)所見骨髓糖代謝彌漫性增高，多系治療后改變。第8個(gè)療程(2013年11月)時(shí)患者肝功丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT) 116.7 U/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)63.2 U/L，乙肝DNA定性(+)，定量6.02 E+04 IU，遂將替米夫定改為拉米夫定繼續(xù)抗病毒治療，并加強(qiáng)保肝治療。第8個(gè)療程結(jié)束后1個(gè)月(2013年12月17日)復(fù)查PET-CT提示：與2013年9月15日比較，腹腔內(nèi)(L4椎體下緣水平)右側(cè)腸系膜淋巴結(jié)增大，與上次檢查比較，病灶變小，糖代謝降低；右肺上葉尖段、左肺上葉前段少許感染灶；左側(cè)上頜竇、右側(cè)篩竇炎；雙側(cè)下鼻甲肥大。后給予干擾素α2b每周2～3次維持治療，同時(shí)繼續(xù)服用拉米夫定抗乙肝病毒治療。2014年5月29日復(fù)查肝功正常，乙肝DNA定性(+)，定量2.23 E+03 IU，再次復(fù)查PET-CT(2014年5月30日)提示：L4椎體下緣水平右側(cè)腸系膜淋巴結(jié)顯示，較上次檢查，體積減小，葡萄糖代謝降低；右肺上葉尖段、左肺上葉前段少許炎變，葡萄糖代謝較上次檢查降低，右肺上葉尖段小結(jié)節(jié)，葡萄糖代謝未見增高，建議隨訪；鼻咽頂后壁稍增厚，葡萄糖代謝增高；掃描范圍內(nèi)諸椎體、盆骨諸骨及四肢骨近段葡萄糖代謝增高，雙側(cè)腮腺、頜下腺、甲狀腺雙葉葡萄糖代謝增高，考慮治療后反應(yīng)可能；左側(cè)上頜竇黏膜稍增厚，雙側(cè)下鼻甲肥厚。繼續(xù)給予干擾素及拉米夫定治療，隨訪至今，患者健在，一般情況良好。

2 討 論

ALK陽性ALCL好發(fā)于兒童及年輕人，約占成人NHL的5%，占兒童NHL的10%～30%，臨床上大多表現(xiàn)為外周或腹部淋巴結(jié)腫大[2]。有研究報(bào)道，腫瘤細(xì)胞可在脊柱的硬膜內(nèi)積聚，臨床診斷是多為疾病晚期，并常伴有B組癥狀(特別是高熱)[3]。多項(xiàng)研究結(jié)果表明，ALK陽性的ALCL患者預(yù)后好于ALK陰性的患者，此外，IPI評(píng)分是判斷ALCL預(yù)后的一項(xiàng)重要獨(dú)立因素，評(píng)分越高，預(yù)后越差。該病例，確診時(shí)即為Ⅲ期B組，IPI評(píng)分為3分，危險(xiǎn)度分層為中高危組?？紤]到患者疾病分期較晚，IPI評(píng)分較高，且患者疾病進(jìn)展迅速，但患者病理結(jié)果提示ALK為陽性，如早期進(jìn)行積極治療，可能會(huì)獲得良好預(yù)后。最終，結(jié)合患者及其家屬意愿后選擇終止妊娠，并于引產(chǎn)后第10天開始進(jìn)行ECHOP方案化療，化療8個(gè)療程后進(jìn)行干擾素維持治療，現(xiàn)患者進(jìn)入隨訪階段，一般情況良好。

妊娠合并NHL較少見，近年來，發(fā)展中國(guó)家，妊娠合并NHL的病例報(bào)道累計(jì)僅有100例，其中主要為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤[4]。目前，大多數(shù)淋巴瘤的病因尚不明確，但已經(jīng)證實(shí)某些病毒或細(xì)菌感染與淋巴瘤的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)，有一項(xiàng)研究證明，334例新診斷的淋巴瘤患者和1 041例對(duì)照人群血清學(xué)評(píng)價(jià)以前是否存在乙型或丙型肝炎病毒感染，結(jié)果提示在淋巴瘤中乙型或丙型肝炎病毒血清陽性明顯增高[5]。本例患者乙肝標(biāo)志物提示HBsAg、HBeAg及抗HBC陽性，乙肝DNA定性(+)，定量為2.14E+07 IU，屬于高危人群。

由于妊娠合并淋巴瘤發(fā)病早期臨床表現(xiàn)與非孕女性相似，常常會(huì)延誤疾病的診斷，此外，為了避免胎兒受到輻射影響而拒絕影像學(xué)檢查，也是導(dǎo)致疾病延誤診斷的主要原因，該患者起病時(shí)以食欲缺乏、乏力、低熱、多汗為主要癥狀，誤以為是妊娠相關(guān)表現(xiàn)而未予以重視，導(dǎo)致疾病延誤診斷。淋巴瘤的確診有賴于病理活檢，而孕婦在現(xiàn)代局部麻醉或全身麻醉水平下行活檢手術(shù)，相對(duì)安全，不會(huì)導(dǎo)致流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增高。本例患者在孕期即行活檢明確診斷為ALK陽性ALCL，有利于盡早進(jìn)行積極有效的治療。

妊娠合并NHL預(yù)后較差，根據(jù)淋巴瘤病理學(xué)亞型(惰性、侵襲性、強(qiáng)侵襲性)及孕期(早、中晚期)的不同，選擇不同的治療策略。惰性NHL合并妊娠，可以在嚴(yán)密監(jiān)護(hù)下待孕中晚期再行處理，而侵襲性和強(qiáng)侵襲性NHL，雖然CHOP或R-CHOP等其他方案化療是相對(duì)安全有效的選擇[6]，但疾病本身的侵襲性及治療潛在的不良反應(yīng)隨時(shí)會(huì)危及母兒雙方：(1)化療藥物可能導(dǎo)致自發(fā)性流產(chǎn)、新生兒畸形及腫瘤；(2)疾病本身及放化療所導(dǎo)致的嚴(yán)重骨髓受抑，隨時(shí)可能危及母體及胎兒。妊娠合并淋巴瘤，確診后是否需立即終止妊娠，目前尚無統(tǒng)一定論；且引產(chǎn)不僅涉及醫(yī)療本身，還涉及社會(huì)、法律、倫理等一系列的問題[7]。因此，需要綜合考慮疾病本身、產(chǎn)科情況、患者及其家屬等多方面的因素，權(quán)衡利弊，選擇最佳的治療方案。結(jié)合本例患者，雖然其疾病本身進(jìn)展迅速，且為T細(xì)胞來源，但其免疫組化提示ALK為陽性，如積極治療，其預(yù)后較其他類型NHL相對(duì)較好[8]。此外，有文獻(xiàn)報(bào)道，如果盡早進(jìn)行積極有效的治療，血液系統(tǒng)的腫瘤較之實(shí)體瘤有更大的治愈的可能[9]。本利患者結(jié)合產(chǎn)科情況，客觀、詳細(xì)地與患者及其家屬解釋相關(guān)治療選擇的利弊，并充分尊重患者自主權(quán)，最終采取治療性引產(chǎn)，術(shù)后積極完善相關(guān)影像學(xué)檢查，完善疾病分期并積極給予規(guī)律化療，現(xiàn)患者已獲得緩解，門診隨訪一般情況良好。

綜上所述，妊娠合并ALK陽性ALCL臨床發(fā)病率低，診斷時(shí)分期即較晚，多數(shù)伴有B組癥狀，且病情進(jìn)展迅速，需綜合考慮疾病本身、產(chǎn)科情況、患者及其家屬等多方面的因素，權(quán)衡利弊，選擇最佳的治療方案。此外，ALK陽性ALCL預(yù)后較好，合并妊娠患者，如終止妊娠，早期進(jìn)行規(guī)律化療，可能有利于患者預(yù)后。

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?篇及病例報(bào)道·

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.07.048

陳燕(1986-)，醫(yī)師，碩士研究生，主要從事白血病的診治研究?！?/p>

，E-mail：584352173@qq.com。

R551.2

C

1671-8348(2017)07-1005-02

2016-08-27

2016-11-25)