于凈 熊輝

·臨床研究·

惡性高血壓病引起的血栓性微血管病15例臨床分析

于凈 熊輝

目的 探討惡性高血壓病所致血栓性微血管病(TMA)的臨床特點(diǎn)和治療效果。方法 回顧性分析15例惡性高血壓病所致TMA患者的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、治療和預(yù)后。結(jié)果 15例患者中原發(fā)性高血壓病3例(3/15)，繼發(fā)性高血壓病6例(6/15)，余6例無法明確是原發(fā)性高血壓病還是腎實(shí)質(zhì)高血壓病。15例(15/15)患者均有不同程度的腎功能損傷、血小板減少、微血管性溶血性貧血。12例患者(12/15)行腎替代治療。15例(15/15)患者未發(fā)生死亡病例，未行血漿置換，全部好轉(zhuǎn)出院。惡性高血壓病相關(guān)TMA患者就診時(shí)血紅蛋白水平、血小板計(jì)數(shù)顯著高于經(jīng)典TMA患者，而血漿置換比例、糖皮質(zhì)激素比例顯著低于經(jīng)典TMA患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。結(jié)論 惡性高血壓病所致TMA與經(jīng)典TMA不同，提高認(rèn)識有助于及時(shí)診斷，并進(jìn)行針對性治療。

惡性高血壓??； 血栓性微血管病

惡性高血壓病是常見的高血壓急癥。原發(fā)性或繼發(fā)性高血壓病患者，由于某些誘因的作用，血壓突然升高，病情急驟進(jìn)展，并累及心、腦、腎等重要靶器官，導(dǎo)致功能不全表現(xiàn)[1]。血栓性微血管病(thrombotic microangiopathy，TMA)是惡性高血壓病的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，以微血管病性溶血性貧血、血小板減少及微循環(huán)中血栓形成導(dǎo)致組織器官功能受損為主要特點(diǎn)。TMA的病因和發(fā)病機(jī)制復(fù)雜多樣，且多數(shù)病情危重，若不及時(shí)治療，預(yù)后極差。本研究回顧了北京大學(xué)第一醫(yī)院近10年診斷為惡性高血壓病引起的TMA，以提高對TMA的認(rèn)識，改善患者臨床預(yù)后。

1 對象與方法

1.1 研究對象

納入2007年11月至2016年11月北京大學(xué)第一醫(yī)院診治的惡性高血壓病引起的TMA患者15例，排除其他明確繼發(fā)性TMA，如妊娠、自身免疫性疾病、腫瘤、移植等相關(guān)TMA。診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合惡性高血壓病診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。舒張壓≥130 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；眼底病變Keith-Wagener分級為Ⅲ或Ⅳ級，即眼底出血及棉絮狀滲出，伴或不伴視盤水腫。(2)微血管性溶血性貧血。病程中有血紅蛋白下降，網(wǎng)織紅細(xì)胞(reticulocyte，RET)升高，外周破碎紅細(xì)胞計(jì)數(shù)陽性，抗人球蛋白試驗(yàn)(Coombs試驗(yàn))陰性，乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)升高。(3)病程中血小板下降[2]。

1.2 實(shí)驗(yàn)室檢查

所有患者均行血常規(guī)、尿常規(guī)、RET和破碎紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、24 h尿蛋白定量、LDH、肝腎功能、電解質(zhì)、Coombs試驗(yàn)、抗核抗體(antinuclear antibodies，ANA)、抗雙鏈DNA抗體、可提取的核抗原(extractable nuclear antigens，ENA)抗體譜、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4、腎素及醛固酮水平等相關(guān)檢查。部分患者檢測血管性血友病因子裂解蛋白酶(ADAMTS13)活性及抗體、補(bǔ)體H因子活性及抗體。所有患者均完善X線胸片、心電圖、腎B超、腎動脈彩超、超聲心動圖、眼底檢查等，部分患者行腎穿刺活檢。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 患者臨床特點(diǎn)(表1)

15例患者中男13例，女2例，年齡14～47(29.33±8.80)歲。就診時(shí)患者平均收縮壓(230.3±27.4)mmHg，平均舒張壓(151.5±17.1)mmHg。9例患者既往有高血壓病史(9/15)，9例有高血壓病家族史(9/15)。經(jīng)病因篩查，原發(fā)性高血壓病3例(3/15)；繼發(fā)性高血壓病6例(6/15)，其中腎血管性高血壓病2例，原發(fā)性醛固酮增多癥1例，腎實(shí)質(zhì)性高血壓病3例；余6例無法明確是原發(fā)性高血壓病還是腎實(shí)質(zhì)高血壓病。15例患者中7例(7/15)有可疑誘因，其中2例發(fā)病前有胃腸道感染，3例存在呼吸道感染，1例發(fā)生在飲酒后，1例在中期引產(chǎn)4個(gè)月后。15例(15/15)患者均有不同程度的腎功能損傷，其中12例(12/15)行腎替代治療。15例患者均有微血管性溶血性貧血。與感染明確相關(guān)的發(fā)熱3例(3/15)；神經(jīng)精神癥狀5例(5/15)，其中3例為頭痛、頭暈，1例出現(xiàn)意識喪失，1例并發(fā)急性腦梗死。15例患者中8例(8/15)起病時(shí)有咯血、憋氣、不能平臥等心力衰竭表現(xiàn)。2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查情況

血常規(guī)示：15例患者平均血小板計(jì)數(shù)(PLT)為(65.33±23.95)×109/L，其中2例為中度PLT減少(20～50)×109/L，1例為重度PLT減少(<20×109/L)，余12例均為輕度PLT減少(50～110)×109/L；平均血紅蛋白(Hb)為(84.80±17.12)g/L；RET百分比為(4.37±2.29)%，均可見破碎紅細(xì)胞。生化指標(biāo)示：總膽紅素為(18.75±11.05)μmol/L，直接膽紅素為1.7(0.9，11.8)μmol/L，非結(jié)合膽紅素為(16.03±9.45)μmol/L，LDH為(936.07±585.73)U/L，血清肌酸酐為(872.40±448.26)μmol/L。Coombs試驗(yàn)均為陰性。血尿7例(7/15)，蛋白尿14例(14/15)，其中3例(3/14)24 h蛋白尿>2 g/24 h。免疫學(xué)檢查示：ANA、抗雙鏈DNA、抗ENA譜、ANCA均為陰性，補(bǔ)體除1例略低于正常外，余C3、C4均在正常范圍；4例(4/15)檢測了ADAMTS13的活性、H因子及抗H因子抗體，均正常。2例進(jìn)行腎穿刺活檢，病理符合TMA腎損傷。15例(15/15)患者超聲心動圖均表現(xiàn)左心室擴(kuò)大和(或)肥厚。

表1 15例患者臨床特點(diǎn)

2.3 治療及轉(zhuǎn)歸(表2、表3)

15例患者入院后均立即給予靜脈及口服降壓藥物治療(15/15)。靜脈藥物主要為烏拉地爾、尼卡地平、硝普鈉等?？诜幬镆匝芫o張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥(ACEI)和(或)血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥(ARB)為主，透析患者在透析保駕下應(yīng)用該類藥物，未透析的腎功能受損患者，從小劑量開始試用，并嚴(yán)密監(jiān)測腎功能變化，若血肌酸酐增長較快則及時(shí)停藥。除1例孤立腎患者診斷腎動脈狹窄后停用ARB，其余14例患者均給予ACEI和(或)ARB降壓治療，未因不耐受而停藥。其他口服降壓藥還包括鈣通道阻滯藥、β阻滯藥以及α阻滯藥等。2例(2/15)腎血管性高血壓病患者給予血管介入治療。4例(4/15)患者在外院或未排除其他原因所致的TMA之前曾間斷予新鮮冰凍血漿輸注。除2例(2/15)患者院外曾予糖皮質(zhì)激素治療，入院后漸減停外，余均未使用激素、免疫抑制藥及丙種球蛋白。所有患者均未行血漿置換。全部患者均在血壓開始控制后血小板和LDH迅速恢復(fù)，但貧血改善欠佳。15例患者出院時(shí)血壓均≤160/100 mmHg，血小板恢復(fù)正常，LDH較就診時(shí)明顯降低。15例(15/15)患者未發(fā)生死亡病例，全部好轉(zhuǎn)出院。12例腎替代患者僅有1例(1/12)脫離透析，其余繼續(xù)院外規(guī)律血液透析或腹膜透析。

2.4 與同期經(jīng)典TMA比較(表4)

惡性高血壓病相關(guān)TMA患者就診時(shí)Hb水平、PLT顯著高于經(jīng)典TMA患者，血漿置換比例、糖皮質(zhì)激素比例顯著低于經(jīng)典TMA患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；而兩組患者發(fā)熱、抽搐或意識障礙、腎損傷、腎替代治療、死亡、好轉(zhuǎn)出院、院外規(guī)律透析比例的比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。

3 討論

惡性高血壓病是各級醫(yī)院都可見的高血壓急癥，表現(xiàn)為血壓急劇升高，舒張壓≥130 mmHg，伴有眼底出血、滲出和(或)視乳頭水腫及多器官系統(tǒng)受累，尤以腎受累突出[1]。本研究15例惡性高血壓病引發(fā)TMA的患者年齡偏低，9例有高血壓病史，但均未較好地監(jiān)測和控制血壓，故臨床上應(yīng)重視年輕高血壓病患者的血壓監(jiān)控，并積極尋找繼發(fā)因素。

表2 15例患者治療前后部分實(shí)驗(yàn)室檢查及血壓

注：Hb，血紅蛋白；PLT，血小板計(jì)數(shù)；LDH，乳酸脫氫酶；1 mmHg=0.133 kPa

表3 15例患者治療和轉(zhuǎn)歸情況

表4 15例患者與同期12例經(jīng)典TMA情況比較

注：TMA，血栓性微血管?。籋b，血紅蛋白；PLT，血小板計(jì)數(shù)；a，2例院外給予糖皮質(zhì)激素，入院后減停

TMA是一組急性臨床病理綜合征，臨床上常表現(xiàn)為微血管性溶血貧血、血小板減少、發(fā)熱、急性腎衰竭及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。本研究3例患者出現(xiàn)發(fā)熱，且均與感染明確相關(guān)，控制感染后熱退。6例神經(jīng)精神癥狀患者表現(xiàn)多以頭痛、頭暈等嚴(yán)重高血壓病癥狀為主，但有1例短暫意識喪失和1例急性腦梗死，考慮與惡性高血壓病的腦部并發(fā)癥有關(guān)。全部患者腎功能受損，且大多需腎替代治療，可見與經(jīng)典TMA相比，惡性高血壓病引起的TMA更多累及腎[3]，而發(fā)熱和神經(jīng)系統(tǒng)受累較少[4]。本研究患者只有3例進(jìn)行了腎穿刺活檢，這可能與本研究多數(shù)患者腎病變重、結(jié)構(gòu)差及惡性高血壓病患者穿刺易出血、風(fēng)險(xiǎn)大有關(guān)[5]。本研究患者是以臨床診斷入選，故均有微血管性溶血性貧血和血小板減少，但溶血和貧血的表現(xiàn)均較輕，血小板減少也多為輕中度，且控制血壓后血小板很快恢復(fù)正常，亦與經(jīng)典的TMA不同。但本研究15例患者的貧血改善并不理想，考慮與腎功能受損所致的腎性貧血有關(guān)。TMA的發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，不同病因其臨床表現(xiàn)、治療和預(yù)后也有很大不同。經(jīng)典TMA的發(fā)病機(jī)制多與補(bǔ)體旁路途徑的調(diào)節(jié)異常、血漿中ADAMTS13缺乏或受抑制等因素有關(guān)[6]，故血漿置換是其最重要的治療手段。而惡性高血壓病引發(fā)TMA是血壓嚴(yán)重升高、腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAAS)激活等導(dǎo)致血管內(nèi)皮直接受損所致，故控制血壓為首要治療，尤其是ACEI和ARB類藥物的應(yīng)用，可以降低RAAS活性，減少血管內(nèi)皮損傷，有助于高血壓腎功能的保護(hù)[7]。本研究15例患者僅4例進(jìn)行了血漿輸注，無行血漿置換患者，入院后也未予激素和免疫抑制劑治療，而以控制血壓、去除繼發(fā)因素為主，患者全身癥狀很快得以控制。但本研究患者腎預(yù)后差，11例患者(11/15)進(jìn)入院外規(guī)律透析治療。推測部分患者高血壓病長期未得到有效控制，發(fā)生TMA之前已發(fā)生不同程度的腎功能受損是腎預(yù)后差的原因之一。此外，既往研究顯示，腎實(shí)質(zhì)性疾病繼發(fā)的惡性高血壓病常合并嚴(yán)重腎小球病變，腎預(yù)后差[8]。原發(fā)性惡性高血壓病引起的嚴(yán)重腎功能損傷可以脫離透析，但腎功能恢復(fù)相對較慢。本研究中6例患者無法區(qū)分高血壓病因，給預(yù)后分析帶來一定困難。總體腎預(yù)后需進(jìn)一步堅(jiān)持院外治療，控制血壓，尤其是ACEI、ARB類藥物的應(yīng)用，必要的患者輔以透析治療，且腎科隨訪后再評估。將本研究患者與本院同期12例經(jīng)典TMA患者相比較，兩組患者都存在腎損傷，而發(fā)熱和嚴(yán)重神經(jīng)精神癥狀在經(jīng)典TMA患者中更為常見。惡性高血壓病相關(guān)TMA治療以控制血壓為主，而血漿置換和糖皮質(zhì)激素是經(jīng)典TMA的重要治療手段。雖然經(jīng)典TMA預(yù)后更差(死亡2/12)，但惡性高血壓病相關(guān)TMA腎預(yù)后差。

近年來TMA在臨床上并不少見，但由于其表現(xiàn)多樣，病因復(fù)雜，常不能及時(shí)診斷而延誤治療。因此，提高對各型TMA的認(rèn)識，有助于及時(shí)診斷，并針對性治療。與經(jīng)典TMA相比，惡性高血壓病相關(guān)TMA以腎受累為主，微血管性溶血性貧血和血小板減少相對較輕，治療以控制血壓為主，無需血漿置換、激素及免疫抑制藥治療。經(jīng)有效控制血壓后，病情?？裳杆倬徑?，但腎預(yù)后取決于高血壓病類型及院外的堅(jiān)持治療，尤其是ACEI及ARB類藥物的治療，必要時(shí)予以透析。本研究樣本量尚小，且部分患者惡性高血壓病因不清，故進(jìn)一步的研究需擴(kuò)大樣本量，以便分類調(diào)查并深入隨訪，以期更好地了解病因、療效及預(yù)后的關(guān)系。

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Clinical analysis of 15 patients with thrombotic microangiopathy induced by malignant hypertension

YUJing，XIONGHui．

DepartmentofEmergency,PekingUniversityFirstHospital,Beijing100034,China

Objective To explore clinical characteristics and treatment of the thrombotic microangiopathy (TMA) induced by malignant hypertension, and provide a better understanding of the disease. Methods The clinical manifestations, laboratory examinations, therapeutic methods and prognosis of 15 TMA patients induced by malignant hypertension were analyzed retrospectively. Results The clinical manifestations were characterized by microangiopathic hemolytic anemia, thrombocytopenia and kidney injury. None of the patients required plasma exchange therapy. After antihypertensive treatment, all of 15 patients were discharged with improved clinical condition, remoglobin levels and platelet count. Conclusions The TMA induced by malignant hypertension is different from the classic TMA. Improving the understanding of TMA induced by malignant hypertension will contribute to early diagnosis and targeted treatment.

Malignant hypertension; Thrombotic microangiopathy

10.3969/j.issn.1004-8812.2017.02.009

100034 北京，北京大學(xué)第一醫(yī)院急診科

R544.11

2016-11-25)