健脾溫腎法治療脾腎陽虛型腹瀉型腸易激綜合征的系統(tǒng)評價*

吳溪瑋，張 晶，汪龍德，劉俊宏，毛蘭芳，杜曉娟

(1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000； 2.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000)

·文獻研究·

健脾溫腎法治療脾腎陽虛型腹瀉型腸易激綜合征的系統(tǒng)評價*

吳溪瑋1，張 晶2，汪龍德2，劉俊宏2，毛蘭芳1，杜曉娟1

(1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000； 2.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000)

目的：以國內(nèi)生物醫(yī)學(xué)期刊在2015年9月前發(fā)表的有關(guān)中醫(yī)藥健脾溫腎法治療腸易激綜合征的文獻為基礎(chǔ)，系統(tǒng)評價健脾溫腎法治療脾腎陽虛型腹瀉型腸易激綜合征的療效和安全性，對比健脾溫腎法與西藥或其他中成藥在治療腹瀉型腸易激綜合征脾腎陽虛型方面的優(yōu)勢，為臨床提供用藥依據(jù)。方法：計算機輔以手工檢索1997年至今在EMbase、Cochrane 圖書館、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)、美國醫(yī)學(xué)文摘數(shù)據(jù)庫(PubMed)、萬方數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)發(fā)表的以健脾溫腎法治療IBS-D的隨機對照試驗，按循證醫(yī)學(xué)系統(tǒng)評價方法，評價納入研究的方法學(xué)質(zhì)量，提取有效數(shù)據(jù)，采用Review Manager(RevMan 5.2)進行Meta分析。結(jié)果：最終納入12個文獻共1 078例；Meta 分析結(jié)果提示P<0.00001，I2=8%，OR=5.32，95% CI(3.69。7.68)。結(jié)論：中醫(yī)藥健脾溫腎法治療脾腎陽虛型腹瀉型腸易激綜合征的有效率優(yōu)于西醫(yī)藥治療或其他方式，具有明顯的治療優(yōu)勢，且副作用少；但還需質(zhì)量更高的RCT進行證實。

健脾溫腎法；腹瀉型-腸易激綜合征；脾腎陽虛型；Meta 分析

腸易激綜合征(irritable bowel syndrome，IBS)在全球的總體患病率高達11.2%(95%CI，9.8%～12.8%)，每年治療IBS的相關(guān)費用約達300億美元。在我國，近幾年IBS門診患病率為31%[1]，其中腹瀉型-腸易激綜合征(IBS-D)占絕大多數(shù)。腸易激綜合征是一種以腹痛或腹部不適、伴排便習(xí)慣改變?yōu)樘卣鞯墓δ苄晕改c病，主要臨床表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、腹脹，部分患者可伴失眠、焦慮、抑郁、頭昏、頭痛等精神癥狀，嚴(yán)重影響患者的學(xué)習(xí)、工作及生活質(zhì)量。該病病因多，病機復(fù)雜，反復(fù)性大，治療棘手，其發(fā)病在工作壓力大及高度緊張的人群中尤為普遍。大量臨床研究均表明中醫(yī)藥對腸易激綜合征的治療有較理想的效果;但中醫(yī)辨證缺乏統(tǒng)一且規(guī)范的客觀指標(biāo)，治療方式又各成一家，因此，在一定程度上制約了中醫(yī)藥的繼續(xù)發(fā)展。筆者針對該問題整理了具有較高質(zhì)量的相關(guān)文獻，并對其進行較為系統(tǒng)地分析?，F(xiàn)總結(jié)報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象來源

選擇國內(nèi)生物醫(yī)學(xué)期刊于2015年9月前發(fā)表的有關(guān)中醫(yī)藥健脾溫腎法治療腸易激綜合征的臨床隨機對照文獻，檢索數(shù)據(jù)庫為萬方數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(Chongqing VIP Chinese science and technology periodical database， VIP)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(China national knowledge infrastructure database， CNKI)等；同時補充使用互聯(lián)網(wǎng)搜索引擎如百度、Google Scholar等，查找有關(guān)健脾溫腎法治療腸易激綜合征的文獻，并且對已被納入文獻中的相關(guān)參考文獻進行進一步追查，以獲取之前經(jīng)檢索但并未被發(fā)現(xiàn)的相關(guān)信息。

1.2 檢索方法

所有檢索的策略通過重復(fù)、多次檢索后確定。①關(guān)鍵詞：腸易激綜合征(IBS-D)。限定：1978—2015年；人類。②關(guān)鍵詞：健脾溫腎。③關(guān)鍵詞：中藥。④關(guān)鍵詞：中醫(yī)。⑤關(guān)鍵詞：中醫(yī)藥。⑥關(guān)鍵詞：脾腎陽虛。檢索策略：③or④or⑤；①and②and⑥。

在PUBMED和Cochrane library數(shù)據(jù)庫，選擇英文檢索詞：①Irritable Bowel Syndrome(IBS)；②Traditional Chinese Medicine (TCM)；③The type of the spleen kidney Yang deficiency；④The law of warm kidney and invigorate the spleen。檢索策略：①and②and③and④。

1.3 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

以2006年羅馬Ⅲ診斷標(biāo)準(zhǔn)[2-3]為主要參照依據(jù)，制訂腸易激綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)。⑴于近3個月期間，每個月有3 d或3 d以上發(fā)生反復(fù)發(fā)作性的腹部不適或疼痛癥狀，且具有以下3個癥狀中的2項或者2項以上者：①排便之后不適癥狀有所改善；②伴有排便頻率次數(shù)的變化；③伴有排出糞便性狀(外觀)的變化。⑵下述癥狀可支持IBS-D的診斷：①每日排便在3次以上；②松散便或稀水便；③排便急迫感或感覺排便不盡；④排出黏液；⑤腹脹。

1.3.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

按照《腸易激綜合征中醫(yī)診療共識意見》[4]中腹瀉型-腸易激綜合征脾腎陽虛型的診斷標(biāo)準(zhǔn)。主癥：①晨起腹痛即瀉；②腹部冷痛，得溫痛減；③形寒肢冷。次癥：①腰膝酸軟；②不思飲食；③舌淡胖，苔白滑；④脈沉細(xì)。主癥必備，再加2項以上次癥，即可診斷。

1.4 試驗病例標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 納入病例標(biāo)準(zhǔn)

①納入病例皆為診斷明確的單純腹瀉型腸易激綜合征 ，以2006年羅馬Ⅲ標(biāo)準(zhǔn)為主要西醫(yī)診斷依據(jù)，選擇臨床隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)。②對照組采用西醫(yī)藥或其他方式治療，治療組采用中醫(yī)藥和健脾溫腎法治療。健脾溫腎治療法的界定為：在文章中明確指出以健脾溫腎法為治療方法，處方中的主要以健脾溫腎藥物為主。③組間有可比性，且均衡性好。④療效的判斷標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范。

1.4.2 排除病例標(biāo)準(zhǔn)

①診斷為腸易激綜合征，但包含便秘型或便秘與腹瀉交替型。②采用了不規(guī)范的療效判斷標(biāo)準(zhǔn)。③沒有明確提出采用健脾溫腎療法為其治療的主要治療方法，或者沒有公布具體治療結(jié)果。④對照組未進行設(shè)立。⑤非臨床試驗研究，如藥理學(xué)、動物實驗類、綜述類、專門的不良反應(yīng)報道及藥代動力學(xué)等。

1.5 文獻質(zhì)量評價

對已納入文獻研究的方法學(xué)質(zhì)量采用改良后的Jadad量表進行評分[5]，具體評分標(biāo)準(zhǔn)見表1。RCT總分為l～7分，低質(zhì)量介于1～3分，高質(zhì)量介于4～7分。

表1 改良后的Jadad量表評分標(biāo)準(zhǔn)

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用統(tǒng)計學(xué)軟件Review Manager(RevMan 5.2)，以優(yōu)勢比(odds ratio，OR)及95%可信區(qū)間(Confidence Interval，CI)作為效應(yīng)尺度指標(biāo)。采用統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性檢驗(Test for heterogeneity)，即P≥0.10、I2<50%時，以固定效應(yīng)模型(fixed effects model)進行Meta分析；P≤0.10、I2>50%時，以隨機效應(yīng)模型(random effects model)進行Meta分析。P<0.05表示差別有統(tǒng)計學(xué)意義。

敏感性分析：對該研究的合并效應(yīng)量的影響程度進行分析。

發(fā)表性偏倚的分析：通過繪制漏斗圖，對所收集的臨床研究試驗資料的分布形態(tài)進行分析，進一步判斷其是否存在發(fā)表性偏倚。

2 研究結(jié)果

2.1 文獻質(zhì)量

按照以上檢索策略，共檢出文獻1 730篇，相關(guān)英文文獻未檢出。通過排除，最終納入12篇[6-17]臨床隨機對照試驗(RCT)，均在中國開展。12項相關(guān)研究均有國際公認(rèn)的明確診斷標(biāo)準(zhǔn)和療效判定標(biāo)準(zhǔn)，共記錄1 078例患者。每一篇文獻的質(zhì)量均運用改良后的Jadad量表評分標(biāo)準(zhǔn)進行評分，其中 8篇文獻為4分，2篇文獻為5分，2篇文獻為6分。改良Jadad評分和文獻情況見下表2。

表2 文獻情況及Jadad評分

2.2 臨床療效

治療組和對照組的總例數(shù)、有效例數(shù)在12篇文獻中均有所提及，根據(jù)相關(guān)結(jié)果顯示的森林圖，合并治療組與對照組治療IBS-D的有效率分別為533/575(92.70%)、352/503(69.98%)。異質(zhì)性檢驗結(jié)果示：χ2=11.91，P=0.37，I2= 8%。因被納入文獻異質(zhì)性不明顯，故在分析時可選擇運用固定效應(yīng)模型(Fixed effect model)。合并效應(yīng)量OR為5.32，z=8.93，95%可信區(qū)間為[3.69，7.68]，P<0.000 01，差別具有統(tǒng)計學(xué)意義。此說明：兩組治療后均較治療前差別有統(tǒng)計學(xué)意義，且治療組采用健脾溫腎法的療效優(yōu)于對照組。具體見圖1。

圖1 治療組與對照組療效Meta分析森林圖

2.3 不良反應(yīng)

納入12篇研究文獻中，均未報道不良反應(yīng)。

2.4 發(fā)表性偏倚分析

根據(jù)被納入文獻中的相關(guān)數(shù)據(jù)制成漏斗圖，橫坐標(biāo)為優(yōu)勢比OR值，縱坐標(biāo)為各研究中的OR對數(shù)值的標(biāo)準(zhǔn)誤SE(log[OR])，見圖2。結(jié)果提示：圖形散點分布并非呈左右對稱，考慮有發(fā)表性偏倚等因素。

圖2 漏斗圖

3 討 論

中醫(yī)學(xué)中并無腸易激綜合征之病名，根據(jù)該病腹脹、腹痛、腹瀉等臨床表現(xiàn)，可將其歸為“下利”“腹痛”“泄瀉”“飧泄”“郁證”等范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為：該病病位在脾、胃、大腸，多由飲食失節(jié)、外邪侵襲、臟腑虛弱、七情不和所致，主要由食滯脾胃產(chǎn)生內(nèi)濕之邪，加之外來諸多邪氣兼夾，導(dǎo)致水谷不化、氣機不利。病機主要為脾胃運化失常，轉(zhuǎn)運無力或不能運化水谷精微，濕邪阻遏中焦，大腸傳導(dǎo)失司，日久損及肝、腎，肝氣不疏則橫逆犯脾，使脾虛更甚，形成肝、脾、胃、腎諸臟功能失調(diào)；又因腎為先天之本，脾乃后天之本，兩者相互為用，命門之火溫煦脾土之陽，脾土之精氣滋養(yǎng)先天之腎，脾虛久瀉容易導(dǎo)致命門火衰，腎陽虧虛，反過來不能溫煦脾土，使脾陽虧虛，水濕難以運化，進一步加重脾虛泄瀉。因此，該病病久則多表現(xiàn)為脾腎陽虛證型。治療宜采用健脾溫腎法，可溫補脾腎之陽氣，以先天生后天，后天養(yǎng)先天，暖脾助陽以腐熟運化水谷，同時能夠資助先天腎中陽氣，補命門之火，固澀止瀉，振奮脾陽。

本研究通過對比12篇臨床隨機對照試驗(RCT)關(guān)于健脾溫腎法治療IBS-D的治療效果，結(jié)果顯示：健脾溫腎法治療IBS-D的有效率在癥狀、體征方面明顯優(yōu)于對照組，且具有明顯的臨床治療優(yōu)勢。在12篇研究文獻[6-17]中均無對不良反應(yīng)的報道，有10篇文獻[6-10，12-14，16，17]未提及隨訪，2篇文獻[11，15]提及有失訪情況。因此，本研究雖然研究了健脾溫腎法治療腹瀉型-腸易激綜合征的臨床癥狀、體征，證實了治療組療效明顯優(yōu)于對照組，且具有豐富的現(xiàn)代藥理學(xué)研究支持；但是，由于被納入的文獻質(zhì)量不是很高，存在著較大的偏倚風(fēng)險，加之該病為慢性、易復(fù)發(fā)的疾病，如果缺少長期隨訪，則不可全面評價健脾溫腎法的安全性和遠(yuǎn)期療效，指標(biāo)的效力不能確定，使其對健脾溫腎法治療腹瀉型腸易激綜合征的臨床指導(dǎo)意義受到限制。

此外，目前有關(guān)于健脾溫腎法治療IBS-D的臨床隨機對照研究，被納入研究的文獻因其樣本量較小，檢驗效能較低。在12篇研究文獻中，均沒有提及盲法的運用情況。納入文獻在臨床隨機方法上，有9篇文獻[7-12，14，15，17]提及了隨機字樣，使用隨機數(shù)字表法的有2篇文獻[13，16]，未提及隨機方法的有1篇文獻[6]。在隨訪率的報道等方面，均存在一定的缺陷。納入的研究文獻大多數(shù)使用臨床癥狀和體征等綜合性指標(biāo)，以治愈、顯效、有效、無效的4級判斷標(biāo)準(zhǔn)來進行判定，并不是完全統(tǒng)一的。癥狀改善屬于主觀性結(jié)局指標(biāo)，沒有通過癥狀量表進行測定。

本研究選用Meta分析方法，納入12個RCT，研究質(zhì)量參差不齊，相關(guān)文獻總體樣本較小，健脾溫腎法治療IBS-D的臨床RCT研究文章稍欠缺，對健脾溫腎法治療腹瀉型-腸易激綜合征有效率的評價有很大影響。被納入文獻的納入標(biāo)準(zhǔn)雖然都很明確，而且組間基線特征及基礎(chǔ)干預(yù)措施具有可比性，但在控制偏倚的方法學(xué)質(zhì)量上仍然不是很高。12篇文獻隨機分配方案的隱藏沒有實施，且其隨機分組方案并不十分明確，因此，存在一定可能的選擇性偏倚；被納入的研究文獻都沒有對盲法進行使用，存在較大的實施性偏倚。除此之外，本研究中評估療效的方式大多為患者的主觀自覺不適癥狀，所以總有效率這一結(jié)局指標(biāo)是一個受主觀因素影響較大的結(jié)果，但是使用盲法則能夠在一定程度上降低主觀指標(biāo)的測量偏倚。筆者認(rèn)為，今后的臨床試驗應(yīng)特別強調(diào)以下4個方面：①清楚描述試驗中病例退出和失訪的情況；②詳細(xì)報道隨機分配序列的產(chǎn)生與隱藏采用隨機方案；③采用盲法與安慰劑和模擬劑對照；④報道長期隨訪的重要。

近年來，在臨床運用健脾溫腎法治療腹瀉型腸易激綜合征的相關(guān)文獻數(shù)量逐漸增多。經(jīng)過本研究系統(tǒng)評價，能夠在一定程度上證明中醫(yī)健脾溫腎法治療腹瀉型腸易激綜合征具有有效性。但是，在總體上來看納入的文獻仍存在一定的問題，如在臨床研究設(shè)計、實施等方面，影響著其研究結(jié)果的可靠性、真實性。因此，今后在中醫(yī)臨床研究的發(fā)展過程中，應(yīng)嚴(yán)格謹(jǐn)慎地遵循循證醫(yī)學(xué)的相關(guān)要求，積極采用合理化、科學(xué)化、具有可行性的研究方案，尤其對于臨床研究進行大樣本、多中心的設(shè)計，從而提高在臨床上預(yù)防、診治疾病的水平。

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(編輯 顏 冬)

1001-6910(2017)02-0062-05

R574

B

10.3969/j.issn.1001-6910.2017.02.28

張晶，副主任醫(yī)師，碩士，17181871@qq.com

國家自然基金項目(81660773)

2016-11-10；

2016-12-27