2型糖尿病與非酒精性脂肪性肝病*

劉東慧，顏　　勇，劉美曉，孫一嬋，宋成軍，陳志宏

（承德醫(yī)學(xué)院，河北承德　067000）

2型糖尿病與非酒精性脂肪性肝病*

劉東慧，顏勇，劉美曉，孫一嬋，宋成軍△，陳志宏△

（承德醫(yī)學(xué)院，河北承德067000）

2型糖尿病；非酒精性脂肪性肝??；胰島素抵抗

2型糖尿病是一種以胰島素分泌功能缺陷和胰島素抵抗(IR)為特征的代謝性疾病。非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是與IR和遺傳易感性密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝損傷，無過量飲酒史和其他明確的肝臟損傷因素，病理改變以肝細(xì)胞脂肪變性和脂質(zhì)沉積為主，疾病譜包括單純性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)以及肝硬化和肝細(xì)胞癌[1]。目前，2型糖尿病、NAFLD的患病率以及二者合并的發(fā)生率均有明顯上升趨勢，合并二者的患者存在肥胖、高血脂、高血壓等代謝綜合征的特征，使得該類患者罹患心血管疾病的危險(xiǎn)度明顯增加。因此，進(jìn)一步對2型糖尿病和NAFLD相互關(guān)系的研究具有十分重要的臨床意義。本文就2型糖尿病和NAFLD的流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制和治療等進(jìn)行了綜述。

1　2型糖尿病和NAFLD的流行病學(xué)

2013年國際糖尿病聯(lián)盟的最新統(tǒng)計(jì)顯示，在全球20-79歲的成年人中，糖尿病患者達(dá)3.82億；糖耐量異常(IGT)者達(dá)3.16億，在我國糖尿病患病人數(shù)已達(dá)9840萬，居全球首位，其中2型糖尿病占90%-95%[2]。

NAFLD是發(fā)達(dá)國家慢性肝病的最主要病因，在普通人群中的患病率為20%-30%[3]。我國成年人NAFLD的患病率為9.4%-33.5%[4]，且NAFLD發(fā)病率正逐年升高，引起了越來越多國內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注。

國內(nèi)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在2型糖尿病患者中約40%-60%合并有NAFLD，而在一般人群中該比例僅為20%-30%[5]。國外研究顯示，對2型糖尿病患者進(jìn)行肝穿刺活檢發(fā)現(xiàn)，NASH的患病率為63%-87%，且中重度纖維化占22%-60%[6]，NAFLD已被認(rèn)為是2型糖尿病不容忽視的并發(fā)癥。張林杉等[7]發(fā)現(xiàn)，新診斷2型糖尿病患者NAFLD的患病率比已診斷者顯著升高。同時(shí)，糖尿病病程短的住院患者體內(nèi)肝臟脂肪含量水平更高，推測可能與已診斷的糖尿病患者接受治療或NAFLD向進(jìn)展性纖維化發(fā)展有關(guān)。

2　2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制

關(guān)于2型糖尿病發(fā)病機(jī)制的研究較早，主要集中在胰島素分泌功能缺陷和IR兩個(gè)方面，其中IR貫穿2型糖尿病病程的始終。NAFLD的發(fā)病機(jī)制較多且復(fù)雜，如IR、脂代謝紊亂、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)等。近年來研究發(fā)現(xiàn)，IR是2型糖尿病和NAFLD的共同發(fā)病機(jī)制，二者之間通過IR互相聯(lián)系、互相影響[8]。

2.12型糖尿病合并NAFLD2型糖尿病發(fā)生IR導(dǎo)致肝臟脂質(zhì)沉積，從而促進(jìn)NAFLD的發(fā)生發(fā)展，機(jī)制可能與下列因素有關(guān)：⑴高血糖：肝臟是糖代謝紊亂時(shí)最容易累及的器官，高血糖可降低磷脂酰肌醇3-激酶對蛋白激酶B的活化，使胰島素信號通路近端無生理效應(yīng)，導(dǎo)致IR的發(fā)生或加重已有的IR狀態(tài)。IR可使胰島素與受體結(jié)合能力減弱、受體后的生物效應(yīng)降低，使胰島素介導(dǎo)下的外周組織攝取葡萄糖的能力下降，導(dǎo)致肝臟攝取的葡萄糖增加[9]。肝臟中脂質(zhì)的合成與糖代謝關(guān)系密切，當(dāng)糖原儲存和能量需求滿足后，葡萄糖可向脂質(zhì)生成方向轉(zhuǎn)化。⑵高胰島素血癥：2型糖尿病時(shí)的IR可引發(fā)高胰島素血癥，進(jìn)而通過激活類固醇調(diào)節(jié)因子結(jié)合蛋白-1c(SREBP-1c)促進(jìn)肝臟中脂質(zhì)的合成。SREBP-1c是一種轉(zhuǎn)錄因子，它通過活化脂肪合成基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)甘油三酯和膽固醇的合成。IR程度越大，胰島素刺激SREBP-1c轉(zhuǎn)錄的作用越強(qiáng)，導(dǎo)致脂肪酸合成加速，引起肝臟脂質(zhì)含量增加。SREBP-1c表達(dá)上調(diào)還會抑制脂肪酸穿梭進(jìn)入線粒體的活性，使脂肪酸的氧化水平降低[10]。⑶游離脂肪酸(FFA)增加：2型糖尿病特別是伴有肥胖時(shí)，IR導(dǎo)致糖代謝障礙，脂肪動(dòng)員增加，使血液中FFA含量增加，經(jīng)門靜脈進(jìn)入肝臟的FFA增加，但2型糖尿病伴有肥胖患者體內(nèi)合成轉(zhuǎn)運(yùn)脂質(zhì)的載體限速酶活性下降，引起不飽和脂肪酸含量增加，不飽和脂肪酸通過破壞胰島素信號使FFA的結(jié)合、酯化和向細(xì)胞外釋放的能力降低，結(jié)果引起肝臟內(nèi)脂質(zhì)的堆積[11]。

2.2NAFLD合并2型糖尿病NAFLD患者主要通過IR機(jī)制引起糖代謝異常而促進(jìn)2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展。可能的機(jī)制包括：⑴脂代謝異常：NAFLD發(fā)生時(shí)肝臟內(nèi)脂質(zhì)儲存增多，出現(xiàn)了脂肪變性、脂肪肝甚至NASH。由于肝臟對脂質(zhì)儲存已趨向飽和，過多的脂質(zhì)隨血液循環(huán)進(jìn)入胰腺。在胰腺內(nèi)，F(xiàn)FA主要通過激活核因子-κB(NF-κB)導(dǎo)致胰島產(chǎn)生炎癥反應(yīng)、抑制胰島β細(xì)胞中胰島素信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)、激活Toll樣受體4產(chǎn)生大量活性氧自由基等，共同激發(fā)氧化應(yīng)激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激導(dǎo)致胰島β細(xì)胞功能障礙，從而引發(fā)2型糖尿病[12]。當(dāng)出現(xiàn)重度脂肪肝或肝硬化時(shí)，肝功能損害更加嚴(yán)重，會進(jìn)一步影響糖類代謝，使肝糖原合成障礙，血糖持續(xù)處于高水平狀態(tài)，從而引發(fā)或加重已有的2型糖尿病[13]。⑵慢性炎癥：NAFLD被認(rèn)為是一種慢性炎癥性疾病。在NAFLD初期就已經(jīng)存在腸源性內(nèi)毒素血癥，內(nèi)毒素通過激活侵襲脂肪組織的巨噬細(xì)胞釋放大量炎癥介質(zhì)，如超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、NF-κB等，引發(fā)肝臟內(nèi)的慢性炎癥反應(yīng)[14]。NASH發(fā)生時(shí)，TNF-α水平顯著升高[15]，提示TNF-α與NASH的發(fā)病密切相關(guān)，可能與下列因素有關(guān)：通過脂解作用升高FFA水平；改變脂肪因子的生成，導(dǎo)致致炎因子增多，抗炎因子減少；導(dǎo)致線粒體功能障礙，誘發(fā)氧化應(yīng)激[16]。上述作用機(jī)制在2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展中也具有關(guān)鍵作用。Hsieh[17]認(rèn)為，hs-CRP是胰島β細(xì)胞功能障礙和胰島炎癥的誘發(fā)因素。有研究證明，長期高脂飲食的大鼠胰島功能改變與胰島炎癥反應(yīng)有關(guān)，可能機(jī)制是通過NF-κB及其介導(dǎo)的凋亡信號通路引起早期胰島細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能損害[18]。NAFLD通過影響胰島素、胰高血糖素、生長激素、糖皮質(zhì)激素、腎上腺激素等的作用引發(fā)2型糖尿病[19]。同時(shí)，NAFLD還可通過影響內(nèi)皮功能、血液高凝狀態(tài)以及低纖維蛋白溶解狀態(tài)等途徑促進(jìn)2型糖尿病的發(fā)生。

3　2型糖尿病與NAFLD同時(shí)存在的結(jié)局

2型糖尿病能夠增加NAFLD的患病率、患者肝病相關(guān)死亡率和全因死亡率的危險(xiǎn)性[20]。同時(shí)，NAFLD又可增加2型糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生率。國外研究表明，NAFLD可增加2型糖尿病增殖性視網(wǎng)膜疾病和慢性腎病的患病率[21]。與單純2型糖尿病患者相比，合并NAFLD的2型糖尿病患者胰島功能受損、糖脂代謝紊亂、高胰島素血癥、肝酶異常等程度更嚴(yán)重，并且發(fā)生腦血管和周圍血管疾病的比例明顯升高[22]。因此，無論2型糖尿病與NAFLD單獨(dú)發(fā)生還是合并發(fā)生都與進(jìn)展為肝硬化、肝細(xì)胞癌、心血管疾病、視網(wǎng)膜以及腎臟疾病的危險(xiǎn)性升高有關(guān)。

4　2型糖尿病的治療

目前，2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，缺乏病因治療，主要堅(jiān)持早期和長期、積極而理性以及治療措施個(gè)體化的原則。NAFLD確切病因亦不明確，目前主要采用調(diào)脂保肝、改善胰島素抗等治療措施。由于IR是2型糖尿病和NAFLD的共同發(fā)病機(jī)制，因此，目前對二者的治療措施主要集中在改善IR方面。

4.1生活方式干預(yù)無論2型糖尿病和NAFLD單獨(dú)發(fā)病還是二者合并發(fā)病，通過改變不良的生活方式(戒煙、限酒等)、制定合理的膳食結(jié)構(gòu)、適當(dāng)?shù)捏w育鍛煉均可降低患者血清轉(zhuǎn)氨酶水平，減輕脂肪肝的程度以及改善胰島素敏感狀態(tài)[23]。同時(shí)，要定期檢測血糖、血脂以及進(jìn)行超聲檢查等。

4.2雙胍類目前廣泛應(yīng)用的是二甲雙胍，主要作用機(jī)制是抑制肝臟的糖異生、降低肝臟葡萄糖的輸出，同時(shí)還能改善脂肪和骨骼肌對胰島素的敏感性，增加對葡萄糖的攝取和利用，從而改善機(jī)體對胰島素的敏感性。臨床用藥表明，二甲雙胍還具有改善血脂譜、增加纖溶系統(tǒng)活性、降低血小板聚集性等功能[24]。有研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍雖可改善肝臟酶學(xué)指標(biāo)和肝細(xì)胞的氣球樣變性，但對肝臟脂肪變性以及纖維化程度等組織學(xué)病變并無明顯影響[25]。因此，二甲雙胍對NAFLD的治療效果亟需大量長期、大樣本量的研究來進(jìn)一步探討。

4.3噻唑烷二酮類噻唑烷二酮類藥物主要通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)起作用。PPARγ是一種調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄的因子，被激活后能誘導(dǎo)調(diào)節(jié)糖、脂代謝相關(guān)蛋白的表達(dá)，通過刺激外周組織的葡萄糖代謝，降低血糖；PPARγ還可改善血脂譜、提高纖溶系統(tǒng)活性、降低C反應(yīng)蛋白等減輕IR[24]。有研究顯示，給予NASH患者噻唑烷二酮類藥物治療1年后，盡管體重增加，但轉(zhuǎn)氨酶水平下降、脂肪肝程度減輕、胰島素敏感性增強(qiáng)、肝臟纖維化程度明顯下降[26]。由于肥胖可帶來一系列問題，因此，對本類藥物治療NAFLD的效果還需進(jìn)一步研究。

5　小結(jié)

目前，臨床醫(yī)師更多的是關(guān)注2型糖尿病患者的血糖、血脂控制情況以及對并發(fā)癥的預(yù)防，常常忽略對2型糖尿病患者肝臟病變的常規(guī)篩查，有時(shí)即使篩查出NAFLD，也疏于干預(yù)和管理。但眾多研究表明，2型糖尿病患者伴發(fā)NAFLD的情況明顯增加，并且更容易向進(jìn)展期肝病發(fā)展，導(dǎo)致肝病不良結(jié)局和病死風(fēng)險(xiǎn)增加。因此，要高度重視2型糖尿病患者NAFLD的早期篩查，像關(guān)注2型糖尿病血糖管理一樣關(guān)注NAFLD的管理，積極改善IR狀態(tài)，防止不良肝病和心腦血管終點(diǎn)事件的發(fā)生。

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R587.1

A

1004-6879（2017）01-0057-03

* 國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（81441133），河北省自然科學(xué)基金項(xiàng)目（H2012406018），河北省高校重點(diǎn)發(fā)展學(xué)科“人體解剖與組織胚胎學(xué)”建設(shè)項(xiàng)目資助

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（2016-07-17）