葉 榮

（湖北省十堰市鄖西縣疾控中心，湖北 十堰 442000）

引言

多年來(lái)國(guó)內(nèi)外學(xué)者致力于探討如何早期診斷、如何有效預(yù)防及尋找更有效的藥物治療方式，但其成效仍未盡理想。本研究將針對(duì)卵巢癌的發(fā)生機(jī)轉(zhuǎn)進(jìn)行分子生物學(xué)的研究，期能找出一個(gè)可用來(lái)早期診斷或判斷預(yù)后卵巢癌的腫瘤標(biāo)記并且提供未來(lái)治療卵巢癌的一個(gè)新的方向。

1 卵巢癌致病機(jī)轉(zhuǎn)

卵巢癌真正的致病機(jī)轉(zhuǎn)目前尚不清楚，但有些研究學(xué)者相信卵巢癌的形成可能是下列原因。卵巢的功能在于育齡婦女分泌女性荷爾蒙，以維持其生理機(jī)能，并于每個(gè)生理周期產(chǎn)生卵子以供孕育后代之用。而每個(gè)周期卵巢要排出卵子，必須要有組織修補(bǔ)的功能，因?yàn)槁殉惨懦雎炎又畷r(shí)，卵泡必須破裂，卵子才能排出，而排出之后，原先破裂之處就必須進(jìn)行修補(bǔ)，每個(gè)周期皆需重復(fù)此步驟，而一個(gè)女子的育齡年齡長(zhǎng)達(dá)30～40年之間，若在此間有任何組織修補(bǔ)相關(guān)的基因產(chǎn)生突變，則會(huì)相當(dāng)容易造成卵巢癌的形成。此外在排卵的同時(shí)必須要有高濃度的荷爾蒙分泌來(lái)配合，而這高濃度的荷爾蒙刺激，有可能造成修補(bǔ)功能的基因產(chǎn)生突變，因而形成卵巢癌[1]。

流行病學(xué)的研究顯示下列因子是卵巢癌發(fā)生相關(guān)的危險(xiǎn)因子：

1）遺傳性基因突變：有兩個(gè)基因被報(bào)導(dǎo)與卵巢癌的形成有關(guān)。婦女如果合并有(BRCA1)的突變，則卵巢癌發(fā)生的機(jī)率會(huì)上升35%～70%。若合并有(BRCA2)的突變，則卵巢癌發(fā)生的機(jī)率會(huì)上升10%～30%[1]。

2）家族病史：若有家族成員有罹患卵巢癌，則其他成員罹患卵巢癌的機(jī)率會(huì)上升10%～15%。

3）乳癌病史：合并有乳癌的病史，則罹患卵巢癌的機(jī)率亦會(huì)上升。

4）年紀(jì)：大部分的卵巢癌都發(fā)生在停經(jīng)后的婦女，若年紀(jì)大于70歲，則卵巢癌罹患的機(jī)率會(huì)上升。

5）肥胖：卵巢癌有一部分的原因?qū)б蛴诤蔂柮傻拇碳?，肥胖的婦女其皮下脂肪會(huì)轉(zhuǎn)變成女性荷爾蒙，造成罹患卵巢癌的機(jī)率上升。

6）生育狀態(tài)：未經(jīng)生育狀態(tài)的婦女比有經(jīng)生育狀態(tài)的婦女其卵巢癌發(fā)生的機(jī)率比較高，其原因可能是卵巢于婦女懷孕期間不需每周期分泌卵子，卵巢于這段期間其組織修補(bǔ)過(guò)程不需進(jìn)行[2]。

7）不孕癥：不孕癥與卵巢癌的相關(guān)性尚未明顯被研究出來(lái)，可能與不孕癥的治療需要使用到高濃度的荷爾蒙所致。

8）荷爾蒙補(bǔ)充治療：停經(jīng)后荷爾蒙的補(bǔ)充與卵巢癌的研究其結(jié)果并不一致，但是如果僅是單一補(bǔ)充雌激素而沒(méi)配合補(bǔ)充黃體素的話，或是使用荷爾蒙補(bǔ)充治療時(shí)間超過(guò)5年以上，則卵巢癌的發(fā)生機(jī)率會(huì)上升[2]。

2 基因變化與卵巢癌相關(guān)性

造成基因病變可從兩方面來(lái)做討論，其一為過(guò)去數(shù)十年來(lái)廣為研究探討的遺傳性基因調(diào)控的異常，常常被發(fā)現(xiàn)有染色體序列(DNA)上的變化，而在卵巢癌的研究包含了致癌基因的不正常調(diào)控包括了啟動(dòng)子的插入，基因放大，基因轉(zhuǎn)位，及點(diǎn)突變而導(dǎo)致了目標(biāo)基因的不正?；罨蚴沁^(guò)度表現(xiàn)，因而造成了卵巢癌的產(chǎn)生。目前為止有超過(guò)60個(gè)致癌基因已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)，并且有多個(gè)被研究出與卵巢癌的形成是有相關(guān)的。舉例來(lái)說(shuō)，HER-2/neu致癌基因有34%在卵巢癌當(dāng)中有過(guò)度表現(xiàn)的現(xiàn)象[3]，而K-ras致癌基因有30%在卵巢癌當(dāng)中有過(guò)度表現(xiàn)的現(xiàn)象，尤其在黏液型卵巢癌更有其表現(xiàn)。BRCA1基因在家族性卵巢癌的病例當(dāng)中有30%的突變比例，而在非家族性卵巢癌的病例當(dāng)中有10%的突變比例，并且造成DNA修補(bǔ)的異常。p53基因在卵巢癌的病例當(dāng)中有30%的突變比例，而在卵巢癌的病例當(dāng)中有50%有過(guò)度表現(xiàn)的現(xiàn)象產(chǎn)生，所以p53基因在卵巢癌當(dāng)中同時(shí)扮演著調(diào)控細(xì)胞增生及細(xì)胞凋亡的重要角色[3]。

3 附基因變化與卵巢癌相關(guān)性

此外還有一種造成基因異常表現(xiàn)的情形，相對(duì)于遺傳性基因調(diào)控，此種情形是在不改變?cè)谢虻腄NA序列的情況下，對(duì)基因體進(jìn)行修飾，并進(jìn)而改變核體的結(jié)構(gòu)，因而改變了基因表現(xiàn)的作用機(jī)制，此種修飾我們稱為附基因體修飾。在DNA的堿基上為甲基化作用，而在組織蛋白上則有甲基化、乙酰化與磷酸化作用。甲基化通常發(fā)生在胞嘧啶與鳥(niǎo)糞嘌呤雙核苷酸的序列上，尤其是CpGisland上。在人類所有基因中大約有50～60%含有CpGisland，其中大約有70%的CpGisland具有甲基化的現(xiàn)象。研究指出，大約60%左右的人類管家基因和40%的特定組織表現(xiàn)基因在他們的起動(dòng)子的位置上都含有CpGisland的存在。

4 總 結(jié)

甲基化研究對(duì)于基因的調(diào)控和腫瘤的發(fā)生有非常密切的關(guān)系。在一般正常的細(xì)胞中，基因調(diào)控區(qū)CpGisland處于非甲基化的狀態(tài)。而當(dāng)細(xì)胞發(fā)生癌變后，這些CG區(qū)往往呈現(xiàn)甲基化狀態(tài)。于1986年研究團(tuán)體第一次報(bào)告附基因體的修飾造成基因的不表現(xiàn)在肺癌及淋巴癌有明顯的被發(fā)現(xiàn)之后，就有非常多的研究團(tuán)體陸續(xù)投入附基因體修飾這領(lǐng)域，分別在不同的癌癥研究不同基因被甲基化之后造成癌癥的情形，試圖從中來(lái)了解癌癥的致病機(jī)轉(zhuǎn)或是開(kāi)發(fā)新的治療途徑。

[1] 劉 君.聯(lián)合檢測(cè)腫瘤標(biāo)志物在卵巢癌中的應(yīng)用[J].醫(yī)學(xué)綜述,2012(06):871-873 .

[2] 王耀玲.表面等離子體共振生物傳感器在卵巢腫瘤標(biāo)志物CA125檢測(cè)中的應(yīng)用[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志,2012(02):212-214.

[3] 邱梅婷.腫瘤標(biāo)志物在卵巢癌中的價(jià)值[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2011(24):5-7.