吳 江，范建高

關(guān)注肝病患者肌少癥

吳 江，范建高

肝??；肌少癥；少肌性肥胖；肌肉丟失；營養(yǎng)不良

作者單位：200092上海市 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院消化科

肝病與營養(yǎng)一直是臨床熱點(diǎn)問題。近年來，人們對(duì)營養(yǎng)狀況的關(guān)注已不再局限于傳統(tǒng)的評(píng)判指標(biāo)，逐漸重視人體成分組成及其功能在疾病發(fā)生發(fā)展過程中的變化和不良影響。肌少癥（sarcopenia）與肝病的關(guān)系引人注目。肌少癥亦稱為肌肉衰減綜合征，是指以骨骼肌質(zhì)量減少、肌力下降和肌功能減退為特征的綜合征。該名詞由美國Irwin Rosenberg教授于1988年首先命名，其希臘語的詞根“sarx”意為肌肉，而“penia”意為丟失或減少[1]，原指與年齡增長和老齡化相關(guān)的去脂體質(zhì)量減輕，但也繼發(fā)于包括肝病在內(nèi)的疾病人群，并影響患者的生活質(zhì)量和臨床結(jié)局。

1 肝病與肌少癥

眾所周知，肝病患者是營養(yǎng)不良的高發(fā)人群，常表現(xiàn)為乏力和消瘦，提示存在骨骼肌減少和功能減退。依據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，約30%～70%肝硬化患者存在肌少癥[2，3]，合并肌少癥者的生存率顯著低于無肌少癥的肝硬化患者[4，5]。另一個(gè)值得關(guān)注的現(xiàn)象是肌肉量減少而脂肪組織增多，即少肌性肥胖（sarcopenic obesity），同樣也是肝硬化不良結(jié)局的預(yù)測(cè)因子[4]。還有研究發(fā)現(xiàn)，肌少癥是肝硬化患者顯性和輕微型肝性腦?。℉E）的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示肌少癥可能在肝硬化疾病進(jìn)展中發(fā)揮一定的作用[6]。此外，肝細(xì)胞癌（HCC）患者也有較高的肌少癥發(fā)生率（22%～70%），并且肌少癥顯著增加肝移植等待期及移植后患者的病死率[7]。

肝硬化和終末期肝病患者發(fā)生肌少癥的確切機(jī)制至今尚不明確，多種危險(xiǎn)因素可能共同參與其中，最終導(dǎo)致骨骼肌合成與分解的失衡。肌少癥可能的原因包括：（1）肌肉合成底物不足。慢性肝病患者往往存在食欲下降，腹水引起的腹內(nèi)壓升高或醫(yī)源性不合理處方低蛋白飲食等，都可以造成膳食能量和蛋白質(zhì)的攝入不足；胃腸動(dòng)力不足、小腸細(xì)菌過生長以及腸道菌群組成的改變等也會(huì)干擾膳食營養(yǎng)素的吸收和利用[8]。此外，肝硬化患者存在能量底物的代謝異常，肝糖原供能減少而糖異生增加，導(dǎo)致蛋白質(zhì)異常消耗[9]；（2）骨骼肌生長受抑制。肌肉生長抑素（myostatin）可抑制肌衛(wèi)星細(xì)胞分化增殖及骨骼肌生長。有研究發(fā)現(xiàn)肝硬化患者血清和骨骼肌肌肉生長抑素水平顯著高于對(duì)照組[10，11]，發(fā)生機(jī)制可能與血氨濃度升高和/或睪酮濃度降低有關(guān)。此外，慢性肝病患者常處于“促炎”狀態(tài)，而炎癥因子如TNF-α和IL-6等與肌少癥的發(fā)生密切相關(guān)[12]。

非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是慢性肝病的重要病因，肌少癥與NAFLD的高發(fā)密切相關(guān)[13]。一項(xiàng)橫斷面研究對(duì)韓國國家健康和營養(yǎng)調(diào)查（2008-2011）進(jìn)行的數(shù)據(jù)分析，1 5132例平均年齡為50.6歲的成年人被納入該項(xiàng)研究，其中肥胖人群（n=4653）肌少癥發(fā)生率高達(dá)52.7%；在對(duì)年齡、性別、胰島素抵抗（HOMA-IR）、肥胖等因素進(jìn)行校正后的多元回歸分析顯示，肌少癥與NAFLD發(fā)生獨(dú)立相關(guān)[14]。同一研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)NAFLD合并肌少癥者肝纖維化的發(fā)生率顯著增加[14，15]。已知肌少癥與NAFLD存在一些共同的病理生理基礎(chǔ)，如胰島素抵抗、系統(tǒng)性低度炎癥反應(yīng)以及維生素D缺乏等，但依據(jù)現(xiàn)有的研究結(jié)果，兩者孰因孰果尚不足以給出確切的結(jié)論。

2 肌少癥的評(píng)估

目前，關(guān)于肌少癥尚無國際統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。自2010年以來，歐洲老年肌少癥工作組（European Working Group on Sarcopenia in OlderPeople，EWGSOP）、國際肌少癥工作組和亞洲肌少癥工作組 （Asian Working Group for Sarcopenia，AWGS）先后發(fā)布了關(guān)于肌少癥的專家共識(shí)[16-18]，明確指出對(duì)肌少癥的診斷應(yīng)當(dāng)包括對(duì)肌量和肌肉功能的評(píng)估[16-18]。EWGSOP和AWGS均認(rèn)為診斷肌少癥應(yīng)在肌量減少的基礎(chǔ)上，伴有肌力下降和（或）日?；顒?dòng)功能減退。

2.1 肌量的評(píng)估 估計(jì)骨骼肌含量的常用方法包括電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、雙能X線吸收儀（dual energy X-ray absorptiometry，DXA）和生物電阻抗測(cè)量分析（bioelectrical impedance analysis，BIA）等[16，19]。CT 和 MRI可對(duì)肌量、肌肉密度及肌肉內(nèi)脂肪組織進(jìn)行較準(zhǔn)確的測(cè)量，但測(cè)試分析的結(jié)果相對(duì)復(fù)雜，僅適用于臨床研究。DXA和BIA的精確度不及前兩種方法，但其操作方便且費(fèi)用較低，被推薦用于日常臨床實(shí)踐[16，18]?；颊呷绱嬖诟顾蛩[時(shí)，往往會(huì)影響DXA和BIA測(cè)量值的準(zhǔn)確性。目前，CT和DXA是文獻(xiàn)中研究肝病肌少癥最常用的兩種方法。

肌量減少的判定標(biāo)準(zhǔn)一般為測(cè)定值低于正常參考人群2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，如AWGS采用四肢肌量身高指數(shù)（四肢肌量/身高2），對(duì)DXA檢測(cè)值的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)為7.0 kg/m2（男性）和5.4 kg/m2（女性）[18]。CT評(píng)估通常對(duì)第三腰椎（L3）水平的骨骼肌量進(jìn)行測(cè)量并換算成骨骼肌指數(shù)（骨骼肌量/身高2），肝病相關(guān)研究中常采用的標(biāo)準(zhǔn)為男性小于52.4 cm/m2，女性小于38.5 cm/m2[20]。

2.2 肌力的評(píng)估 肌力的評(píng)估方法主要包括握力測(cè)試、膝蓋彎曲/伸展檢測(cè)和最大呼氣流量測(cè)定等[19]，其中以握力測(cè)試最為常用。握力可以反映手部和前臂的力量。研究顯示手部握力與下肢肌肉力量相關(guān)，而且低握力比低肌量能更好地預(yù)測(cè)患者的臨床不良結(jié)局[21]。在測(cè)試時(shí)，受試者用優(yōu)勢(shì)手自然下垂握住握力器用最大力氣握兩次，取平均值。AWGS共識(shí)中定義的男性和女性的手部握力閾值分別為26 kg和 18 kg[18]。

2.3 日?；顒?dòng)功能的評(píng)估 日常活動(dòng)功能評(píng)估方法包括日常步速評(píng)估、6 min步行試驗(yàn)、站立步行試驗(yàn)和簡易機(jī)體功能評(píng)估法（short physical performance battery，SPPB）等[16，18，19]。6 米日常步速評(píng)估是科學(xué)研究和臨床實(shí)踐常用的檢測(cè)項(xiàng)目，要求受試者以平素正常步速行走6米的直線距離，連續(xù)3次取平均值。EWGSOP和AWGS均以步速低于0.8 m/s作為評(píng)價(jià)日?；顒?dòng)能力減退的閾值[16，18]。

3 肌少癥的干預(yù)策略

肌少癥與患者的不良結(jié)局相關(guān)，而增加肌肉含量則可能有助于降低肝病患者的死亡率[22]。肌少癥的有效干預(yù)依賴于綜合性治療措施，主要包括去除病因和誘因、營養(yǎng)支持、增加運(yùn)動(dòng)以及藥物治療等方法。

2015年發(fā)布的《肌肉衰減綜合征營養(yǎng)與運(yùn)動(dòng)干預(yù)中國專家共識(shí)》提議，對(duì)于肌少癥患者應(yīng)保證足量的膳食蛋白質(zhì)（1.2～1.5 g·kg-1，其中優(yōu)質(zhì)蛋白占50%）、增加富含支鏈氨基酸（BCAA）、n-3多不飽和脂肪酸、維生素D和抗氧化營養(yǎng)素的食物攝入[23]。歐洲營養(yǎng)與代謝學(xué)會(huì)（ESPEN）在其肝病指南中明確推薦，酒精性肝炎、肝硬化、肝移植和圍手術(shù)期肝病患者每日能量攝入應(yīng)達(dá)35～40 kcal·kg-1，蛋白質(zhì)為1.2～1.5 g·kg-1[24]。肝硬化患者往往存在能量和蛋白質(zhì)的攝入不足，可以通過改進(jìn)飲食方案、增加口服或腸內(nèi)營養(yǎng)以及腸外營養(yǎng)來進(jìn)行調(diào)整。有薈萃分析顯示口服營養(yǎng)補(bǔ)充可降低肝硬化患者的死亡率[25]。營養(yǎng)成分中的BCAA不僅是肌肉的能量來源，還可以通過激活mTOR通路刺激肌肉蛋白合成，因此最為引人關(guān)注。一項(xiàng)小樣本的臨床試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，肝硬化患者骨骼肌mTOR通路受損、自噬增加，口服富含亮氨酸的BCAA制劑后可逆轉(zhuǎn)上述改變，并減輕肌肉分解[11]。還有研究者考慮通過加餐來減輕饑餓導(dǎo)致的蛋白質(zhì)分解，結(jié)果顯示夜間加餐（late evening snack）可改善肝硬化患者的氮平衡[26]。另一項(xiàng)在接受射頻消融治療的肝細(xì)胞癌患者中開展的研究發(fā)現(xiàn)，同樣是補(bǔ)充含BCAA的制劑，夜間加餐比起晨間加餐可以更好地改善患者的肝功能指標(biāo)和Child-Pugh評(píng)分[27]。由此可見，肝病肌少癥患者的營養(yǎng)干預(yù)需要綜合考慮膳食的質(zhì)和量以及給予的時(shí)機(jī)。

抗阻運(yùn)動(dòng)和有氧運(yùn)動(dòng)都可增加患者骨骼肌的質(zhì)量和功能，結(jié)合營養(yǎng)支持治療則效果更佳?！都∪馑p綜合征營養(yǎng)與運(yùn)動(dòng)干預(yù)中國專家共識(shí)》推薦，每天進(jìn)行累計(jì)40～60 min的中-高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)，其中抗阻運(yùn)動(dòng)20～30 min，每周大于3天[23]。這一方案主要針對(duì)一般的肌少癥人群，在肝病患者中的適用性仍有待商榷。研究顯示，飲食聯(lián)合運(yùn)動(dòng)干預(yù)有助于改善超體質(zhì)量的NAFLD患者的糖脂代謝指標(biāo)[28]。Child-Pugh A級(jí)肝硬化患者在接受中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練聯(lián)合補(bǔ)充亮氨酸口服12周后，6 min步行距離、大腿圍及生活質(zhì)量評(píng)分均有顯著提高[29]。值得注意的是，對(duì)于肝硬化和終末期肝病患者而言，運(yùn)動(dòng)不足和能量-蛋白質(zhì)攝入不足往往同時(shí)存在[30-32]，而中高強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)可能引起這些患者門靜脈壓力升高，并增加能量消耗，從而進(jìn)一步加重蛋白質(zhì)的分解代謝。因此，在制定干預(yù)計(jì)劃之前，應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行營養(yǎng)指標(biāo)和運(yùn)動(dòng)能力的綜合評(píng)估。睪酮、生長激素或降氨藥物治療等的療效都不確切，另有一些分子靶向治療的藥物如mysotatin拮抗劑等還處于臨床前期。因此，藥物治療的安全性和有效性還有待更多設(shè)計(jì)良好的臨床研究來驗(yàn)證。

[1]Rosenberg IH.Sarcopenia:origins and clinical relevance.J Nutr，1997，127（Suppl 5）:990S-991S.

[2]Sinclair M，Gow PJ，Grossmann M，et al.Review article:sarcopenia in cirrhosis-aetiology，implications and potential therapeutic interventions.Aliment Pharmacol Ther，2016，43（7）:765-777.

[3]Dasarathy S，Merli M.Sarcopenia from mechanism to diagnosis and treatment in liver disease. J Hepatol，2016，65 （6）:1232-1244.

[4]Hara N，Iwasa M，Sugimoto R，et al.Sarcopenia and sarcopenic obesity are prognostic factors for overall survival in patients with cirrhosis.Intern Med，2016，55（8）:863-870.

[5]Durand F，Buyse S，F(xiàn)rancoz C，et al.Prognostic value of muscle atrophy in cirrhosis using psoas muscle thickness on computedtomography.J Hepatol，2014，60（6）:1151-1157.

[6]Merli M，Giusto M，Lucidi C，et al.Muscle depletion increases the risk of overt and minimal hepatic encephalopathy:results of a prospective study.Metab Brain Dis，2013，28（2）:281-284.

[7]van Vugt JL，Levolger S，de Bruin RW，et al.Systematic review and Meta-analysis of the impact of computed tomography-assessed skeletal muscle mass on outcome in patients awaiting or undergoing liver transplantation.Am J Transplant，2016，16（8）:2277-2292.

[8]Quigley EM，Stanton C，Murphy EF.The gut microbiota and the liver.Pathophysiological and clinical implications.J Hepatol，2013，58（5）:1020-1027.

[9]Dasarathy S.Consilience in sarcopenia of cirrhosis.J Cachexia Sarcopenia Muscle，2012，3（4）:225-237.

[10]Garcia PS，Cabbabe A，Kambadur R，et al.Brief-reports:elevated myostatin levels in patients with liver disease:a potential contributor to skeletal muscle wasting.Anesth Analg，2010，111（3）:707-709.

[11]Tsien C，Davuluri G，Singh D，et al.Metabolic and molecular responses to leucine-enriched branched chain amino acid supplementation in the skeletalmuscle ofalcoholic cirrhosis.Hepatology，2015，61（6）:2018-2029.

[12]Beyer I，Mets T，Bautmans I.Chronic low-grade inflammation and age-related sarcopenia.Curr Opin Clin Nutr Metab Care，2012，15（1）:12-22.

[13]Tovo CV，F(xiàn)ernandes SA，Buss C，et al.Sarcopenia and non-alcoholic fatty liver disease:Is there a relationship A systematic review.World J Hepatol，2017，9（6）:326-332.

[14]Lee YH，Jung KS，Kim SU，et al.Sarcopaenia is associated with NAFLD independently of obesity and insulin resistance:Nationwide surveys（KNHANES 2008-2011）.J Hepatol，2015，63（2）:486-493.

[15]Lee YH，Kim SU，Song K，et al.Sarcopenia is associated with significant liver fibrosis independently of obesity and insulin resistance in nonalcoholic fatty liver disease:Nationwide surveys（KNHANES 2008-2011）.Hepatology，2016，63（3）:776-786.

[16]Cruz-Jentoft AJ，Baeyens JP，Bauer JM，et al.Sarcopenia:European consensus on definition and diagnosis:Reportofthe European Working Group on Sarcopenia in Older People.Age Ageing，2010，39（4）:412-423.

[17]Fielding RA，Vellas B，Evans WJ，et al.Sarcopenia:an undiagnosed condition in older adults. Current consensus definition:prevalence，etiology，and consequences. International working group on sarcopenia.J Am Med Dir Assoc，2011，12（4）:249-256.

[18]Chen LK，Liu LK，Woo J，et al.Sarcopenia in Asia:consensus report of the Asian Working Group for Sarcopenia.J Am Med Dir Assoc，2014，15（2）:95-101.

[19]余衛(wèi)，程曉光，袁凌青.肌少癥的評(píng)估方法.中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志，2016，9（3）:240-246.

[20]Prado CM，Lieffers JR，McCargar LJ，et al.Prevalence and clinical implications of sarcopenic obesity in patients with solid tumours of the respiratory and gastrointestinal tracts:a population-based study.Lancet Oncol，2008，9（7）:629-635.

[21]Lauretani F，Russo CR，Bandinelli S，et al.Age-associated changes in skeletal muscles and their effect on mobility:an operational diagnosis of sarcopenia.J Appl Physiol（1985），2003，95（5）:1851-1860.

[22]Tsien C，Shah SN，McCullough AJ，et al.Reversal of sarcopenia predicts survival after a transjugular intrahepatic portosystemic stent.Eur J Gastroenterol Hepatol，2013，25（1）:85-93.

[23]中國營養(yǎng)學(xué)會(huì)老年?duì)I養(yǎng)分會(huì).中國營養(yǎng)學(xué)會(huì)臨床營養(yǎng)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)腸外腸內(nèi)營養(yǎng)學(xué)分會(huì)老年?duì)I養(yǎng)支持學(xué)組.肌肉衰減綜合征營養(yǎng)與運(yùn)動(dòng)干預(yù)中國專家共識(shí)（節(jié)錄）.營養(yǎng)學(xué)報(bào)，2015，37（4）:320-324.

[24]Plauth M，Cabre E，Riggio O，et al.ESPEN Guidelines on Enteral Nutrition:Liver disease.Clin Nutr，2006，25（2）:285-294.

[25]Ney M，Vandermeer B，van Zanten SJ，et al.Meta-analysis:oral or enteralnutritionalsupplementation in cirrhosis.Aliment Pharmacol Ther，2013，37（7）:672-679.

[26]Tsien CD，McCullough AJ，Dasarathy S.Late evening snack:exploiting a period ofanabolic opportunity in cirrhosis.J Gastroenterol Hepatol，2012，27（3）:430-441.

[27]Morihara D，Iwata K，Hanano T，et al.Late-evening snack with branched-chain amino acids improves liver function after radiofrequency ablation forhepatocellularcarcinoma.Hepatol Res，2012，42（7）:658-667.

[28]Hickman IJ，Jonsson JR，Prins JB，et al.Modest weight loss and physicalactivity in overweightpatients with chronic liver disease results in sustained improvements in alanine aminotransferase，fasting insulin，and quality of life. Gut，2004，53（3）:413-419.

[29]Roman E，Torrades MT，Nadal MJ，et al.Randomized pilot study:effects of an exercise programme and leucine supplementation in patients with cirrhosis.Dig Dis Sci，2014，59（8）:1966-1975.

[30]Hayashi F，Matsumoto Y，Momoki C，et al.Physical inactivity and insufficient dietary intake are associated with the frequency of sarcopenia in patients with compensated viral liver cirrhosis.Hepatol Res，2013，43（12）:1264-1275.

[31]曹海霞，范建高.肝硬化患者營養(yǎng)評(píng)估及營養(yǎng)支持治療.實(shí)用肝臟病雜志，2014，17（5）:459-462.

[32]段鐘平.肝病營養(yǎng)問題再關(guān)注.實(shí)用肝臟病雜志，2014，17（5）:449-451.

（收稿：2017-06-30）

（本文編輯：陳從新）

Sarcopenia:a new focus in liver disease

Wu Jiang，F(xiàn)an Jiangao. Department of Clinical Nutrition，Department ofGastroenterology，Xinhua HospitalAffiliated to ShanghaiJiaoTong University SchoolofMedicine，Shanghai 200092，China

Liver disease；Sarcopenia；Muscle loss；Sarcopenic obesity；Malnutrition

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.05.002

吳江，女，40歲，醫(yī)學(xué)博士，副主任醫(yī)師，碩士研究生導(dǎo)師。E-mail:wujiang@xinhuamed.com.cn

范建高,E-mail:fattyliver2004@126.com