雷立芳，熊洧，劉鼎，陳玉，朱海霞，陳寒

抗Hu副腫瘤綜合征病例2例分析并文獻復(fù)習(xí)

雷立芳a，熊洧a，劉鼎a，陳玉b，朱海霞a，陳寒a(chǎn)

目的：探討抗Hu神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征的臨床特點及預(yù)后。方法：報道我院2例抗Hu副腫瘤綜合征并結(jié)合文獻進行回顧性分析。結(jié)果：其中1例表現(xiàn)為嚴重的中樞性低通氣，同時伴有周圍神經(jīng)病變，但全身PET-CT并未發(fā)現(xiàn)腫瘤；另1例表現(xiàn)為非特異性癥狀，腫瘤篩查中發(fā)現(xiàn)頭頸部腫塊，主要分布在鼻竇和腮腺，病理活檢為小細胞癌。鼻竇腫塊切除后短期內(nèi)患者癥狀緩解明顯。搜索既往報道的抗Hu相關(guān)副腫瘤綜合征患者477例，最常見的表現(xiàn)是亞急性感覺性周圍神經(jīng)病，顱腦的MRI表現(xiàn)無特異性，最常見合并小細胞肺癌；在所有的病例中，有2.5%的患者表現(xiàn)為中樞性低通氣。結(jié)論：抗Hu副腫瘤綜合征應(yīng)作為中樞性低通氣的鑒別診斷之一。副腫瘤綜合征相關(guān)抗體的檢測，有利于更早發(fā)現(xiàn)腫瘤。

抗Hu抗體；副腫瘤綜合征；中樞性低通氣；小細胞癌

神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征，是指由惡性腫瘤非直接侵犯、非轉(zhuǎn)移引起的神經(jīng)和（或）肌肉損害的一組臨床癥候群，在惡性腫瘤患者中發(fā)生率＜0.01%[1]。近年來，商品化檢測的副腫瘤綜合征相關(guān)抗體給其診斷帶來了很大幫助。常見的神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征抗體包括：抗Hu、Yo、CV2/CRMP-5、Ri、Ma2、Amphiphysin、ANNA-3、Tr、PCA-2、GAD等，均屬于抗細胞內(nèi)抗原抗體。抗Hu抗體，又名抗神經(jīng)抗體，是最常見的副腫瘤綜合征相關(guān)抗體，特異性高達90%，與副腫瘤性腦脊髓炎及亞急性感覺神經(jīng)元病等相關(guān)。筆者報道2例較有特色的抗Hu副腫瘤綜合征并對相關(guān)的進展進行文獻回顧。

1 資料與方法

1.1 病例資料

病例1：女，47歲，因“四肢麻木、乏力1月余”入院?；颊呒覍俅V患者1月前無明顯誘因出現(xiàn)四肢麻木，以四肢末梢為主，后逐漸出現(xiàn)四肢乏力，癥狀逐漸加重。伴有口角、雙上肢不自主運動，無頭暈、頭痛，無發(fā)熱、無咳嗽、咳痰，門診以“四肢麻木查因”收入我科。既往史、個人史、婚育史、家族史無特殊。入院查體：生命體征平穩(wěn)，心肺腹部無明顯異常，神清，言語不能，左側(cè)瞳孔直徑約4 mm，右側(cè)瞳孔直徑約2 mm，對光反射減弱，雙眼活動可，右側(cè)額紋變淺，右側(cè)鼻唇溝稍淺，口角左偏，伸舌居中，頸軟，咽反射正常。左上肢肌力Ш級，右上肢肌力IV級，雙下肢肌力Ш級，四肢肌張力正常，四肢深感覺正常，左側(cè)淺感覺減退，雙側(cè)腱反射消失，共濟運動無法查，腦膜刺激征（-），右側(cè)Babinski征陽性，左側(cè)未引出。入院后完善相關(guān)檢查，腰椎穿刺腦脊液壓力為80 mmH2O，腦脊液總蛋白1014 mg/L（↑）、腦脊液氯化物117 mmol/l（↓）。腦脊液細胞總數(shù)和白細胞數(shù)均正常。肺部CT無異常。頭顱MRI檢查提示左側(cè)丘腦異常信號，考慮腦梗死可能。肌電圖顯示周圍神經(jīng)病變。腦電圖結(jié)果顯示右側(cè)頂枕區(qū)、后顳區(qū)偶現(xiàn)不典型尖、棘波及尖-慢、棘-慢綜合波。血清副腫瘤綜合征抗體檢測（抗Hu，Yo，Ri，CV2，Ma，Amphiphysin）中抗Hu（+++）。全身PET-CT未發(fā)現(xiàn)腫瘤病灶?；颊呷朐汉笏闹α?、麻木加重，逐漸出現(xiàn)呼吸困難和神志障礙，行氣管插管和氣管切開，呼吸機輔助呼吸。患者使用呼吸機后神志較前改善，但反復(fù)多次嘗試脫機均失敗?；颊咴谏窠?jīng)科ICU治療1月后，家屬自行購買家用呼吸機回家治療。出院10 d后因呼吸衰竭死亡。

病例2：男，51歲，因“乏力納差2年，頭痛20余天”入院。體格檢查示四肢肌力Ⅳ級，肌張力不高。其他無明顯異常。入院后完善相關(guān)檢查，血清副腫瘤綜合征抗體示抗Hu（+++），抗浦肯野細胞抗體Yo（+），腦脊液副腫瘤綜合征抗體示抗Hu（+）。頭部MRI平掃增強未見明顯異常。右側(cè)前組篩竇占位性病變，性質(zhì)不明。頸部和副鼻竇CT增強提示右側(cè)腮腺多發(fā)腫塊結(jié)節(jié)，右側(cè)前組篩竇內(nèi)占位，考慮腫瘤性病變可能。肌電圖提示肌源性損傷。因右側(cè)鼻竇新生物及腮腺腫塊轉(zhuǎn)耳鼻喉科行手術(shù)治療，全麻下行鼻內(nèi)鏡下右側(cè)鼻竇開放和鼻腔鼻竇腫瘤切除術(shù)。術(shù)后病檢結(jié)果顯示右側(cè)鼻腔新生物為小圓形細胞惡性腫瘤，結(jié)合免疫組化符合小細胞癌。手術(shù)后患者四肢乏力癥狀改善較明顯，出院時患者無鼻塞，右側(cè)腮腺區(qū)疼痛緩解，未訴其他不適，一般情況可，出院2月后隨訪患者未訴特殊不適，還有待長期的隨訪來評價該患者的療效。

1.2 方法

收集資料并分析。通過Pubmed數(shù)據(jù)庫，輸入關(guān)鍵詞“paraneoplastic neurological syndrome”、“anti-hu antibody”、“central hypoventilation”，收集所有相關(guān)文獻（檢索時間截止2017年3月1日），得到所有關(guān)于抗Hu抗體相關(guān)副腫瘤綜合征的相關(guān)病例報道。采用描述性統(tǒng)計對符合條件的所有病例從臨床表現(xiàn)、影像學(xué)表現(xiàn)、腫瘤類型以及尸檢結(jié)果進行分析。

2 結(jié)果

通 過 關(guān) 鍵 詞“paraneoplastic neurological syndrome”和“anti-hu antibody”，共檢索文獻88篇（不含綜述）。共搜索到抗Hu副腫瘤綜合征患者477例。①臨床表現(xiàn)：亞急性感覺性周圍神經(jīng)?。?9%），共濟失調(diào)（17%），邊緣葉腦炎（16%），腦干腦炎（10%），Lambert-Eaton綜合征（8%），自主神經(jīng)功能受損（6%），癲癇性發(fā)作（3%），還有一些少見的臨床表現(xiàn)，如三叉神經(jīng)痛、肌陣攣發(fā)作、神經(jīng)性肌強直、強直瞳孔、徐動癥等。②影像學(xué)表現(xiàn)：90%的患者顱腦MRI是正常表現(xiàn)；8%的患者表現(xiàn)為非特異性表現(xiàn)；有5例患者表現(xiàn)為顳葉，包括海馬的異常T2/Flair信號。③腫瘤類型：61%為小細胞肺癌，20%為消化系統(tǒng)腫瘤（包括盲腸腺癌，肛門癌，胃癌，橫結(jié)腸腺癌等），10%為胸腺瘤，3%為前列腺癌，1%為其他類型肺癌，還有大約3%的患者并未發(fā)現(xiàn)腫瘤。④中樞性低通氣：12例患者表現(xiàn)為嚴重的中樞性低通氣。⑤尸檢結(jié)果：有4例患者提供了尸檢結(jié)果，其中1例顯示為背根神經(jīng)節(jié)的感覺神經(jīng)元細胞的炎性脫髓鞘，1例顯示背根神經(jīng)節(jié)、腦干和小腦神經(jīng)元丟失和淋巴細胞浸潤，2例顯示小腦浦肯野細胞丟失。

3 討論

1985 年，首次在2個表現(xiàn)為亞急性感覺神經(jīng)元病的小細胞肺癌患者體內(nèi)確定了1種多克隆抗體，這種抗體主要是針對中樞神經(jīng)系統(tǒng)腸神經(jīng)元和背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元核抗原，此類抗原在成人其他正常組織中并無表達，抗Hu抗體因此以這2個患者的姓氏的首字母命名[2]。此后，在表現(xiàn)為不同的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者體內(nèi)都發(fā)現(xiàn)了該抗體，包括感覺神經(jīng)元病、小腦性共濟失調(diào)、腦干腦炎、脊髓炎、假性腸梗阻。在沒有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的小細胞肺癌患者體內(nèi)缺乏高滴度的抗Hu抗體，因此一般認為抗Hu抗體與各種神經(jīng)系統(tǒng)綜合征相關(guān)?？笻u抗體的致病機制目前仍不清楚?？笻u抗體針對的抗原位置是神經(jīng)元胞核，針對這些抗原的自身抗體通常對于抗原的接觸是有限的。因此，這些抗體通常被認為不直接致病，T細胞介導(dǎo)的針對神經(jīng)元抗原的免疫反應(yīng)可能才是其致病機制。是否T細胞介導(dǎo)的病理發(fā)病機制相對抗體介導(dǎo)的機制更重要，依舊是目前的一個研究熱點[2]。

中樞性低通氣是第1個病例的主要特點。有報道1.5%的抗Hu副腫瘤綜合征患者存在中樞性低通氣，并且是其主要的臨床表現(xiàn)[3]。筆者的系統(tǒng)分析中，大約2.5%的抗Hu患者存在中樞性低通氣，較既往的報道稍高。中樞性低通氣一般與腦干腫瘤、缺血性病灶及Chiari畸形有關(guān)。中樞性低通氣的機制被認為是腦干呼吸核團的破壞，與呼吸相關(guān)的背側(cè)呼吸核團包括孤束核，呼吸調(diào)節(jié)中樞，腦橋呼吸核團以及腹側(cè)呼吸核團。1例表現(xiàn)為中樞性低通氣抗Hu相關(guān)副腫瘤腦脊髓炎患者的尸檢結(jié)果顯示，腦干區(qū)域，涉及延髓第12對神經(jīng)元核團、下橄欖、疑核和網(wǎng)狀激活系統(tǒng)、靜脈周圍和實質(zhì)存在炎性浸潤和嚴重的神經(jīng)元丟失[3]。表現(xiàn)為小腦性共濟失調(diào)的抗Hu患者也有中樞性低通氣的表現(xiàn)[3,4]。1例胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的抗Hu副腫瘤腦干腦炎的患者也出現(xiàn)了中樞性低通氣綜合征，延髓特異性損傷，但患者意識狀態(tài)并未受損[5]。在已報道的抗Hu相關(guān)的中樞性低通氣病例中，在影像學(xué)上延髓均未發(fā)現(xiàn)異常[3-6]。本組第1例患者的頭部MRI顯示丘腦有病變，但延髓并無特異性發(fā)現(xiàn)，可能是因為影像學(xué)變化滯后于病理學(xué)改變。對于中樞性低通氣患者，如果其原因不明確，影像學(xué)也沒有延髓受損的異常信號，需考慮副腫瘤綜合征行鑒別診斷。

第2例并沒有表現(xiàn)典型或非典型的神經(jīng)綜合征[7]，但抗Hu抗體強陽性最終提示醫(yī)師篩查到了頭頸部腫塊的存在。85%的抗Hu副腫瘤綜合征與肺癌相關(guān)，主要是小細胞肺癌。也與胸腔外腫瘤，包括神經(jīng)母細胞瘤，或腸道、前列腺、乳腺、膀胱和卵巢腫瘤等相關(guān)。胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤[5]、人類表皮生長因子2陽性的胃癌[8]、鼻腔和鼻竇的梭形細胞肉瘤[9]、低分化肝細胞癌[10]及縱隔精原細胞瘤等少見腫瘤也有個別的病例報道[11]。本例患者是首次報道的鼻竇的小細胞癌，患者同時存在腮腺腫塊，由于其位置較深，腮腺腫塊切除困難遂轉(zhuǎn)入腫瘤科繼續(xù)治療，對于該患者進一步的隨訪是非常必要和重要的。

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（本文編輯：唐穎馨）

Analysis of Clinical Characteristics of anti-Hu Antibody Associated Paraneoplastic Neurologi-cal Syndrome:2 Cases Report and Literature Review

LEI Li-fanga,XIONG WEIa,LIU Dinga,CHEN Yub,ZHU Hai-xiaa,CHEN Hana.
a.Department of Neurology,b.Department of otolaryngology,the Third Xiangya Hospital of Central South University,Changsha 430013,China

Objective:To analyze the clinical characteristic and prognosis of anti-Hu antibody associated paraneoplastic neurological syndrome.Methods:Two cases of anti-hu associated paraneoplastic neurological syndrome were reported and the relevant literature was reviewed.Results:One of the patients showed severe central hypoventilation,accompanied by peripheral neuropathy.But systemic PET-CT did not detect tumors.Another patient showed nonspecific presentation,but the tumor was found in the head and neck,which were mainly distributed in the sinus and parotid gland.Nasal sinus mass was confirmed as small cell carcinoma by pathological biopsy.The symptoms of the patient were relieved after resection of the sinus lumps.We have reviewed data of 477 cases of anti-Hu associated paraneoplastic neurological syndrome from the MEDLINE.Most of patients presented with subacute sensory neuropathy.Most of cerebral MRI manifestation did not show abnormalities.Small cell lung cancer was the most common combined type of tumors.In all the cases,2.5%of the patients presented with central hypoventilation.Conclusion:Paraneoplastic neurological syndrome constitutes a reason for central hypoventilation without underlying causes.Anti-hu and other paraneoplastic syndrome-related antibodies detection is helpful to detect the tumors,and may provide a more favorable time for the treatment of cancers.

anti-hu antibody;paraneoplastic syndrome;central hypoventilation;small cell carcinoma

R741；R741.02；R747.9

ADOI10.16780/j.cnki.sjssgncj.2017.04.016

中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院a.神經(jīng)科，b.耳鼻喉科長沙 430013

中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院新湘雅人才計劃（No.20170306）

2017-05-18

陳寒hchen_xy3yy@sina. com