宋松松 于復(fù)超 張光昊 童嘉毅

1-磷酸鞘氨醇在心血管疾病中的研究進(jìn)展

宋松松 于復(fù)超 張光昊 童嘉毅

1-磷酸鞘氨醇(sphingosine-1-phosphate,S1P)是一種多效性的脂質(zhì),具有廣泛的生理和病理生理作用[1-2]。人們對(duì)S1P的研究已有近三十年。已有研究表明S1P參與多種生理、病理生理過(guò)程,包括血管生成、細(xì)胞的增殖和遷移,炎癥細(xì)胞的運(yùn)輸,細(xì)胞因子的產(chǎn)生、細(xì)胞骨架重組、內(nèi)皮屏障調(diào)節(jié)血管張力控制等。現(xiàn)就S1P在心血管系統(tǒng)中作用的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 S1P的來(lái)源、合成及降解

目前已有大量研究認(rèn)為S1P可作為第二信使通過(guò)細(xì)胞表面受體發(fā)揮許多生物功能,但具體作用靶點(diǎn)及機(jī)制尚未完全清楚。血漿中S1P的來(lái)源包括血小板(缺乏S1P裂解酶)、紅細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞。紅細(xì)胞是S1P的主要來(lái)源。最新研究認(rèn)為這些細(xì)胞釋放S1P的方式是不同的。例如,血小板需要激活和利用不同的鈣依賴(lài)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和腺苷三磷酸(ATP)依賴(lài)的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白來(lái)釋放S1P,而紅細(xì)胞則是持續(xù)釋放S1P,紅細(xì)胞釋放S1P具有ATP依賴(lài)性,其過(guò)程可能涉及ABC型轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。S1P是由2個(gè)不同的異構(gòu)體鞘氨醇激酶(SphK)合成的,鞘氨醇被1型和2型鞘氨醇激酶(SphK1和SphK2)磷酸化形成S1P。大多數(shù)細(xì)胞具有酶促機(jī)制來(lái)合成S1P。在血清和血漿中,S1P濃度范圍約為200～900 nmol/L,但在不同的病理?xiàng)l件下S1P可能會(huì)改變[3-5]。S1P可以通過(guò)以下2種途徑進(jìn)行降解:通過(guò)由多種磷酸水解酶介導(dǎo)的可逆脫磷酸化轉(zhuǎn)化成鞘氨醇; 或者在經(jīng)歷由S1P裂解酶介導(dǎo)的不可逆切割后可形成乙醇胺磷酸鹽和十六醇。S1P裂解酶不僅調(diào)控細(xì)胞內(nèi)S1P水平,還對(duì)細(xì)胞外S1P水平有重要影響。

2 S1P的受體

目前已經(jīng)在多種細(xì)胞中鑒定了五種S1P受體亞型(S1P1,S1P2,S1P3,S1P4和S1P5)。一般來(lái)說(shuō),S1P1和(或)S1P3受體可能主要在血管內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá),而S1P2受體可能主要在血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)中表達(dá)。S1P1受體與Gi/o蛋白偶聯(lián),而S1P2和S1P3受體與Gq,Gi/o,G12/13蛋白偶聯(lián)。S1P特異性G蛋白偶聯(lián)受體有特殊的生理作用,如調(diào)節(jié)心血管、免疫和神經(jīng)系統(tǒng)血管屏障的完整性[6]。在心臟中,S1P結(jié)合S1P1、S1P2、S1P3受體激動(dòng)下游信號(hào)通路而促進(jìn)細(xì)胞發(fā)生。此外,S1P受體也參與自身免疫性疾病的病理生理、炎癥疾病與癌癥[7-8]。通過(guò)信號(hào)級(jí)聯(lián)作用,S1P具有多種作用,例如增殖、抑制或刺激遷移,血管收縮或釋放血管活性介質(zhì)等。Igarashi和Michel最近研究了S1P對(duì)血管緊張的調(diào)節(jié)。在生理?xiàng)l件下,血管平滑肌細(xì)胞的功能由許多因素調(diào)節(jié),如血管活性介質(zhì),機(jī)械力和神經(jīng)遞質(zhì)。研究認(rèn)為,在血管損傷的局部部位,由VSMC產(chǎn)生的一些血管活性介質(zhì)主要是缺乏內(nèi)皮功能的,這些血管活動(dòng)介質(zhì)為防止進(jìn)一步的病理反應(yīng)而起防御和代償作用。在這種情況下,大量的S1P從活化血小板釋放到血漿中, S1P直接地影響VSMC的功能[9]。使用基因敲除小鼠的研究表明S1P2和S1P3受體在介導(dǎo)缺血/再灌注損傷的心臟保護(hù)中起主要作用。S1P受體也參與心臟成纖維細(xì)胞(其中S1P3受體占優(yōu)勢(shì)的細(xì)胞類(lèi)型)的重塑、增殖和分化。S1P的受體也存在于內(nèi)皮和平滑肌細(xì)胞中,它們能介導(dǎo)外周血管張力和內(nèi)皮反應(yīng),但是該調(diào)節(jié)系統(tǒng)在心血管系統(tǒng)中的作用是未知的。

3 S1P的作用途徑

S1P通過(guò)不同的方式與白蛋白、高密度脂蛋白(HDL)等結(jié)合。Wilkerson等[10]發(fā)現(xiàn):與白蛋白結(jié)合的S1P相比,內(nèi)皮細(xì)胞中的S1P1信號(hào)傳導(dǎo)更持久地響應(yīng)于與HDL結(jié)合的S1P。這似乎與HDL結(jié)合的S1P-S1P1受體在具有選擇性和不同信號(hào)的質(zhì)膜處的捕獲相關(guān),導(dǎo)致腫瘤壞死因子-α(TNF-α)誘導(dǎo)的核轉(zhuǎn)錄因子kappa B(NF-κB)和細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)表達(dá)的活化的減弱。相反,白蛋白結(jié)合的S1P-S1P1受體被內(nèi)化并通過(guò)內(nèi)吞的Gi介導(dǎo)的信號(hào)來(lái)傳導(dǎo)[11]。由于S1P是HDLs中最活躍的脂質(zhì)組分,因此對(duì)于HDL的許多心血管效應(yīng)S1P均參與其中,包括調(diào)節(jié)血管張力,促進(jìn)血管生成,抑制/逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化以及保護(hù)機(jī)體免受缺血/再灌注損傷等。

4 S1P在心血管疾病中的作用

總的來(lái)說(shuō),S1P的作用(增殖、遷移等)主要是與神經(jīng)酰胺的作用(細(xì)胞凋亡、衰老等)相反。所以“神經(jīng)鞘脂變阻器”的概念被提出了:細(xì)胞內(nèi)S1P與神經(jīng)酰胺的轉(zhuǎn)換決定細(xì)胞的命運(yùn)。然而,最新的研究顯示情況要復(fù)雜得多。例如,Newton等[12]認(rèn)為S1P可以通過(guò)影響細(xì)胞自分泌和旁分泌的作用來(lái)激活自身形成的信號(hào)傳導(dǎo)以及增強(qiáng)靶蛋白所介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)的作用。此外,最新研究發(fā)現(xiàn)不同?；満皖?lèi)鞘氨醇?jí)A組成的神經(jīng)酰胺可能會(huì)有不同的作用[13]。

4.1 S1P在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展中的重要地位 Kerage等[4]已經(jīng)報(bào)道生理上低濃度的S1P(約0.1 mmol/L)能維持內(nèi)皮屏障,而S1P的病理生理濃度(約10 mmol/L)破壞內(nèi)皮屏障并增加血管通透性。這表明高濃度的S1P本身通過(guò)內(nèi)皮滲漏達(dá)到VSMC。高濃度的S1P可以引起[Ca2t] i的增加并且通過(guò)S1P3受體誘導(dǎo)VSMC中的前列環(huán)素(PGI2)生成。已知S1P在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。盡管已報(bào)道S1P3受體具有一些動(dòng)脈粥樣硬化保護(hù)作用,但是S1P2受體在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展中起到關(guān)鍵作用。Wang等[14]報(bào)道,S1P2受體在主動(dòng)脈粥樣硬化的巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞(SMC)中表達(dá)。單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞中的S1P2受體通過(guò)調(diào)節(jié)修飾低密度脂蛋白(LDL)、細(xì)胞因子產(chǎn)生和細(xì)胞遷移的機(jī)制來(lái)促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化。內(nèi)皮細(xì)胞中S1P2受體的活化均能抑制內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)活化并促進(jìn)促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生。在VSMC中,S1P2受體的激活能通過(guò)減少α-平滑肌肌動(dòng)蛋白陽(yáng)性的SMC而使斑塊不穩(wěn)定,這可能是通過(guò)抑制增殖和SMC遷移到內(nèi)膜中來(lái)介導(dǎo)。如上所述,S1P被認(rèn)為是HDL中最具活性的脂質(zhì)組分。HDL的一些動(dòng)脈粥樣硬化保護(hù)作用,例如eNOS活化顯示通過(guò)S1P3受體介導(dǎo)[15]。因此,在具有內(nèi)皮功能障礙的局部病理生理部位,通過(guò)VSMC中的S1P2受體活化的iNOS抑制可進(jìn)一步放大動(dòng)脈粥樣硬化。我們可以設(shè)想,以這種方式,通過(guò)選擇性S1P2受體拮抗劑,拮抗S1P對(duì)iNOS的抑制從而有助于治療心血管疾病。

4.2 S1P參與心肌纖維化過(guò)程 近年來(lái)的新證據(jù)表明，S1P作用于幾種類(lèi)型的靶細(xì)胞,并且通過(guò)多種機(jī)制參與促纖維化炎癥過(guò)程和纖維形成過(guò)程,所述機(jī)制包括血管通透性改變,白細(xì)胞浸潤(rùn)和遷移,增殖和成纖維細(xì)胞的成肌纖維細(xì)胞分化。S1P通過(guò)反式激活TGF-β信號(hào)通路誘導(dǎo)肌成纖維細(xì)胞表型。Pchejetski等[16]認(rèn)為在心臟成纖維細(xì)胞中TGF-β刺激的膠原產(chǎn)生涉及“內(nèi)向外”信號(hào)傳導(dǎo),由此釋放由SK1胞內(nèi)產(chǎn)生的S1P,并以自分泌/旁分泌方式起作用以激活S1P2受體,導(dǎo)致膠原產(chǎn)生的增加。相反,當(dāng)SK1被脂肪衍生因子apelin抑制時(shí),心臟成纖維細(xì)胞激活和膠原產(chǎn)生在體外被阻斷。小鼠主動(dòng)脈結(jié)扎模型顯示，apelin通過(guò)預(yù)防心肌細(xì)胞肥大、心臟纖維化和左心室功能障礙來(lái)抑制心臟重塑[17]。

4.3 S1P、SK1、SK2在心臟重塑及心力衰竭中發(fā)揮重要作用 心肌功能障礙性肥大和心肌細(xì)胞的廣泛凋亡將導(dǎo)致心力衰竭和死亡。事實(shí)上,防止心肌細(xì)胞凋亡是治療心力衰竭的主要目標(biāo)。有研究表明,SK1抑制劑PF-543可降低心肌梗死(MI)心肌重塑和功能障礙[18]。此外,S1P裂解酶的抑制增強(qiáng)了心臟重塑和功能障礙。FTY720,Fingolimod HCI(其下調(diào)S1P1和抑制SK1)減少心肌SK1/S1P/S1P1信號(hào)傳導(dǎo),并改善心肌梗死后體內(nèi)慢性心臟炎癥、心臟重塑和功能障礙。Sk2基因缺失也與缺血再灌注誘導(dǎo)的損傷的顯著增加和缺血預(yù)處理的心臟保護(hù)作用的減少相關(guān)[19]。這些發(fā)現(xiàn)表明SK2對(duì)心力衰竭發(fā)揮有益的功能。此外,心力衰竭與由腦血管收縮引起的神經(jīng)學(xué)缺陷相關(guān)。在這方面,TNF-α通過(guò)SK1/S1P/S1P2受體介導(dǎo)的機(jī)制增強(qiáng)肌源性張力[20]。有證據(jù)表明:肌源性反應(yīng)的增強(qiáng)是心力衰竭中總外周阻力長(zhǎng)期升高的中心。在分子水平上,這種增強(qiáng)的內(nèi)在響應(yīng)受微血管平滑肌細(xì)胞中TNFα/S1P信號(hào)傳導(dǎo)軸的激活控制[21]。

4.4 S1P在其他心血管疾病中起的作用 S1P在心血管系統(tǒng)中的其他重要功能包括調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架動(dòng)力學(xué)、早期心臟發(fā)育、心臟缺血/再灌注損傷等,在肺動(dòng)脈高壓及心律失常等方面也發(fā)揮一定的作用。已經(jīng)報(bào)道S1P1受體在心臟發(fā)育期間發(fā)揮其作用[22]。S1P的另一個(gè)功能是干細(xì)胞發(fā)育的調(diào)節(jié)。最近發(fā)現(xiàn)S1P促進(jìn)人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞分化為心肌細(xì)胞[23]。值得注意的是,單選擇性S1P1激動(dòng)劑還在大鼠心臟移植模型中阻止同種異體移植物排斥,并促進(jìn)小鼠缺血后肢的體內(nèi)血管生成。缺氧能誘導(dǎo)肺動(dòng)脈高壓,與人類(lèi)肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中SK1的表達(dá)增加相關(guān),因此這可能是肺動(dòng)脈高壓(Pulmonary arterial hypertension，PAH)中血管重塑的機(jī)制的基礎(chǔ)。目前認(rèn)為,冠狀動(dòng)脈血管收縮通過(guò)S1P2受體作用,而心動(dòng)過(guò)緩?fù)ㄟ^(guò)S1P3受體。S1P3受體雖然以較低水平表達(dá),但能介導(dǎo)S1P激動(dòng)劑的心動(dòng)過(guò)緩效應(yīng)。有報(bào)告顯示合成的S1P1激動(dòng)劑SEW 2871可能與心臟保護(hù)的作用相關(guān),包括在孤立的成年心室肌細(xì)胞中的負(fù)性肌力反應(yīng)和分離的大鼠心臟制備中再灌注心律失常的加重。

5 展望

過(guò)去幾十年中,大量研究證實(shí)S1P介導(dǎo)許多重要的細(xì)胞過(guò)程,包括增殖,遷移,分化,細(xì)胞骨架重排,運(yùn)動(dòng),血管生成,鈣動(dòng)員,淋巴細(xì)胞運(yùn)輸和免疫功能。其在心血管系統(tǒng)中的重要性逐漸受到大家的重視,對(duì)S1P及其受體的研究已經(jīng)成為熱點(diǎn)。S1P受體及其信號(hào)傳導(dǎo)通路的激動(dòng)劑和抑制劑將為一些疾病的認(rèn)識(shí)和治療提供新的、更有效的手段,具有非常美好的應(yīng)用前景。

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210009江蘇省南京市，東南大學(xué)(宋松松，于復(fù)超，張光昊，童嘉毅)；210009江蘇省南京市，東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院心內(nèi)科(宋松松，童嘉毅)

童嘉毅， E-mail：jytong88@163.com

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10.3969/j.issn.1003-9198.2017.07.028

2017-02-12)